含吉非替尼層的血管內(nèi)涂層球囊的制作方法
【專利摘要】本實(shí)用新型提供了一種含吉非替尼層的血管內(nèi)涂層球囊，包括球囊本體和涂層，涂層包覆于球囊本體表面上，涂層包括：包覆于球囊本體上的至少一層吉非替尼層和包覆于涂層最外層的高分子多聚物層。本實(shí)用新型提供的血管內(nèi)涂層球囊的涂層中設(shè)有至少一層吉非替尼層，使得該球囊能在選擇性抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖及促進(jìn)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞上皮化。
【專利說(shuō)明】含吉非替尼層的血管內(nèi)涂層球囊

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本實(shí)用新型涉及心血管醫(yī)療領(lǐng)域，特別地，涉及一種含吉非替尼層的血管內(nèi)涂層 球囊。

【背景技術(shù)】
[0002] 血管內(nèi)藥物球囊采用高分子材料制成的球囊本體作為藥物載體，在球囊本體表面 上負(fù)載上具有治療作用藥物后，將該藥物球囊體積縮小至導(dǎo)管表面，通過(guò)導(dǎo)管將藥物球囊 通入人體血管內(nèi)病患處，再采用一次充氣使球囊瞬間膨脹，從而將球囊本體表面的藥物傳 遞到狹窄并擴(kuò)張后的損傷血管內(nèi)膜上，達(dá)到局部定向給藥。當(dāng)由于運(yùn)輸過(guò)程中球囊需要在 血管內(nèi)經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的運(yùn)輸路徑，因而球囊外表面容易形成血栓，影響藥物的給藥效果和治療 效果。
[0003] 藥物涂層球囊是將藥物直接或者通過(guò)適當(dāng)?shù)妮d體涂布于球囊表面，使球囊成為一 個(gè)局部藥物釋放系統(tǒng)。目前，公知的藥物洗脫球囊主要是紫衫醇藥物洗脫球囊和雷帕霉素 藥物洗脫球囊，其涂層藥物都是非選擇性細(xì)胞毒性藥物，現(xiàn)有涂層藥物在抑制內(nèi)膜損傷后 平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖的同時(shí)，也會(huì)對(duì)參與內(nèi)皮修復(fù)的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞產(chǎn)生明顯細(xì)胞 毒性作用，抑制其遷移，增殖和修復(fù)，故可導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮化不全問(wèn)題。進(jìn)而引 起死亡率高達(dá)45%的再發(fā)血管內(nèi)血栓形成。因此開(kāi)發(fā)出一種選擇性抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞 及內(nèi)皮細(xì)胞增殖的涂層藥物已成為藥物球囊發(fā)展的關(guān)鍵。
[0004] 吉非替尼是一類非常重要的EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體）酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR2TKI)，與EGFR的酪氨酸激酶胞內(nèi)區(qū)競(jìng)爭(zhēng)ATP的結(jié)合位點(diǎn)，明顯抑制EGFR跨膜細(xì)胞表 面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而阻止細(xì)胞增殖。國(guó)內(nèi)外的研究表明吉非替尼作為 EGFR拮抗劑，主要用于腫瘤治療領(lǐng)域，用于抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。如CN200480015998. 7中 提到?，F(xiàn)有技術(shù)中未對(duì)吉非替尼選擇性抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞及減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷的情況 進(jìn)行過(guò)研究。 實(shí)用新型內(nèi)容
[0005] 本實(shí)用新型目的在于提供一種含吉非替尼層的血管內(nèi)藥物涂層球囊，以提供一種 抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖及促進(jìn)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞上皮化的藥物涂層球囊。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本實(shí)用新型提供了一種血管內(nèi)涂層球囊，包括球囊本體和 涂層，涂層包覆于球囊本體表面上，涂層包括：包覆于球囊本體上的至少一層吉非替尼層。
[0007] 進(jìn)一步地，包括高分子多聚物層，高分子多聚物層包覆于涂層最外層。
[0008] 進(jìn)一步地，高分子多聚物層為至少一層殼聚糖層、明膠層、PLGA層或肝素層。
[0009] 進(jìn)一步地，高分子多聚物層為肝素層。
[0010] 進(jìn)一步地，涂層厚度為10?20 μ m。
[0011] 進(jìn)一步地，涂層厚度為16 μ m。
[0012] 進(jìn)一步地，球囊本體為PVC球囊、PE球囊、PET和尼龍共聚物球囊或PET球囊。
[0013] 進(jìn)一步地，包括遠(yuǎn)端推送桿、近端推送桿、擴(kuò)展充氣口和導(dǎo)絲口，球囊本體為收縮 地包覆于近端推送桿的第一端上，近端推送桿的第一端封閉；擴(kuò)展充氣口為三通管，近端推 送桿的第二端與擴(kuò)展充氣口的一個(gè)口連通，擴(kuò)展充氣口的另一 口與遠(yuǎn)端推送桿的第一端相 連通，遠(yuǎn)端推送桿的第二端與導(dǎo)絲口 5相連通。
[0014] 進(jìn)一步地，擴(kuò)展充氣口包括彼此相連通的第一口、第二口和第三口，擴(kuò)展充氣口的 第一 口與近端推送桿的第二端相連通，擴(kuò)展充氣口的第三口與遠(yuǎn)端推送桿的第一端相連 通。
[0015] 進(jìn)一步地，收容于球囊本體內(nèi)的近端推送桿的表面上設(shè)置多個(gè)內(nèi)桿孔，內(nèi)桿孔連 通球囊本體內(nèi)部與近端推送桿的內(nèi)部。
[0016] 本實(shí)用新型具有以下有益效果：
[0017] 本實(shí)用新型提供的血管內(nèi)涂層球囊的涂層中設(shè)有至少一層吉非替尼層，使得該球 囊能選擇性抑制抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖及促進(jìn)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞上皮化。同時(shí)包覆于 吉非替尼層上的高分子多聚物層能對(duì)該藥物起到緩釋的作用，延長(zhǎng)球囊在人體內(nèi)的釋放藥 物的作用時(shí)間。
[0018] 除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本實(shí)用新型還有其它的目的、特征和優(yōu) 點(diǎn)。下面將參照?qǐng)D，對(duì)本實(shí)用新型作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0019] 構(gòu)成本申請(qǐng)的一部分的附圖用來(lái)提供對(duì)本實(shí)用新型的進(jìn)一步理解，本實(shí)用新型的 示意性實(shí)施例及其說(shuō)明用于解釋本實(shí)用新型，并不構(gòu)成對(duì)本實(shí)用新型的不當(dāng)限定。在附圖 中：
[0020] 圖1是本實(shí)用新型優(yōu)選實(shí)施例側(cè)視示意圖；以及
[0021] 圖2是本實(shí)用新型優(yōu)選實(shí)施例局部剖面示意圖。
[0022] 圖例說(shuō)明：
[0023] 1、球囊本體；2、吉非替尼層；3、肝素層；21、遠(yuǎn)端推送桿；6、擴(kuò)展充氣口；4、近端推 送桿；41 ;內(nèi)桿孔；5、導(dǎo)絲口。

【具體實(shí)施方式】
[0024] 以下結(jié)合附圖對(duì)本實(shí)用新型的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但是本實(shí)用新型可以由權(quán)利 要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。
[0025] 本實(shí)用新型提供一種血管內(nèi)涂層球囊，該涂層球囊包括至少一層吉非替尼層。吉 非替尼為4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7_甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基）喹唑啉。吉非替尼 可以但不限于按常規(guī)化學(xué)合成法制得。如CN103181897A中提供的方法即可制備得到。本 實(shí)用新型提供的涂層可以采用常規(guī)方法包覆于涂層球囊本體上，比如可以采用涂層自組 裝、浸入干燥法、多層組裝法等。球囊本體處于球囊前段。球囊結(jié)構(gòu)可以為常用球囊結(jié)構(gòu)如 W02013097717A1、CN202538130U中公開(kāi)的球囊結(jié)構(gòu)均可用于本實(shí)用新型中。
[0026] 本實(shí)用新型可采用如圖1所示球囊給藥。球囊為條狀物。球囊包括球囊本體1、遠(yuǎn) 端推送桿21、近端推送桿4、擴(kuò)展充氣口 31、導(dǎo)絲口 5。球囊本體1為可膨脹材料制成。未 充氣前處于收縮狀態(tài)。球囊本體1包覆于近端推送桿4的第一端上。球囊本體1的一端固 接于近端推送桿4的第一端上。近端推送桿4第一端封閉。球囊本體1的另一端固接于近 端推送桿4側(cè)壁上。收容于球囊本體1內(nèi)的近端推送桿4表面上設(shè)置多個(gè)內(nèi)桿孔41。內(nèi)桿 孔41為通孔。內(nèi)桿孔41連通球囊本體1內(nèi)部與近端推送桿4的內(nèi)部。近端推送桿4的第 二端與擴(kuò)展充氣口 31連通。氣體可通過(guò)擴(kuò)展充氣口 31通入近端推送桿4內(nèi)，并通過(guò)內(nèi)桿 孔4進(jìn)入球囊本體1內(nèi)，從而使球囊本體1膨脹瞬時(shí)給藥。擴(kuò)展充氣口 31為三通管。擴(kuò)展 充氣口 31包括第一口、第二口和第三口。近端推送桿4的第二端與擴(kuò)展充氣口 31的第一 口相連通。擴(kuò)展充氣口 31的第二口可通入氣體或關(guān)閉。擴(kuò)展充氣口 31的第三口與遠(yuǎn)端推 送桿21的第一端相連通。遠(yuǎn)端推送桿21的第二端與導(dǎo)絲口 5相連通。擴(kuò)展充氣口 31的 第一口和第三口水平連通。第三口在充氣時(shí)可關(guān)閉。導(dǎo)絲口5可通入導(dǎo)絲（圖中未示出） 通過(guò)導(dǎo)絲可將球囊引導(dǎo)至給藥點(diǎn)。導(dǎo)絲從導(dǎo)絲口 5進(jìn)入后貫通遠(yuǎn)端推送桿21和近端推送 桿4直至球囊本體1的頂端。球囊本體1收縮狀態(tài)下長(zhǎng)度為10?30mm。所用球囊本體1 收縮狀態(tài)下也可在表面設(shè)有20?40個(gè)微小圓錐形凹槽，各個(gè)凹槽體積和分布是均勻的，設(shè) 置圖層時(shí)，凹槽能提高球囊的帶藥量，提高一次膨脹的給藥量。當(dāng)球囊使用時(shí)，向球囊本體 1充氣，使其瞬間膨脹，此時(shí)圓錐形凹槽向外突出，凹槽內(nèi)聚集的藥物被噴射至患處，發(fā)揮作 用。具體結(jié)構(gòu)如W02013097717A1所列。
[0027] 當(dāng)然球囊的結(jié)構(gòu)也可以是在球囊近端推送桿4的側(cè)壁上開(kāi)設(shè)通孔具體結(jié)構(gòu)如 CN202538130U中所列。采用上述兩種結(jié)構(gòu)的球囊能在給藥的同時(shí)可提高藥效的發(fā)揮效率以 及減少藥物釋放時(shí)對(duì)血流灌注的影響。
[0028] 本實(shí)用新型提供的涂層球囊包括球囊本體1和包覆于該球囊本體1表面上的涂 層。涂層包括至少一層吉非替尼層2。血管內(nèi)涂層球囊本體1表面包覆吉非替尼層2后， 能選擇性抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖及促進(jìn)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞上皮化，避免術(shù)后再狹窄的 發(fā)生。優(yōu)選的涂層還包括包覆于涂層最外層的高分子多聚物層。高分子多聚物層可以為常 用的球囊表層高分子多聚物層，優(yōu)選為殼聚糖層、明膠層、PLGA (聚乳酸-羥基乙酸共聚物） 層或肝素層。更優(yōu)選為肝素層。肝素層可以為肝素鈉（或鈣）層或低分子肝素鈉（或鈣） 層。高分子多聚物層能保護(hù)吉非替尼層2上的藥物不在運(yùn)輸至患處的過(guò)程中出現(xiàn)損耗，同 時(shí)還能起到抗凝作用，防止球囊外壁形成血栓，影響給藥效果。
[0029] 高分子多聚物層優(yōu)選為肝素層，以肝素層作為高分子多聚物層時(shí)，所得涂層球囊 表面更光滑，可避免球囊外血栓形成，并減少藥物在釋放前的損耗，有利于球囊涂層中藥物 到達(dá)靶部位發(fā)揮藥效。
[0030] 具體可為，如圖2所示，該血管內(nèi)涂層球囊包括：球囊本體1、吉非替尼層2和肝素 層3。涂層球囊本體1表面包覆吉非替尼層2。吉非替尼層2外表面上包覆肝素層3。整體 涂層厚度為10?20 μ m，優(yōu)選此時(shí)涂層厚度為16 μ m。
[0031] 球囊本體可以為常用球囊材料制成。也可以為高壓球囊、低壓球囊、順應(yīng)性球囊、 非順應(yīng)性球囊、半順應(yīng)性球囊優(yōu)選為PVC(聚氯乙烯）球囊、PE(交聯(lián)聚乙烯）球囊、PET(聚 對(duì)苯二甲酸乙二醇酯）和尼龍共聚物球囊或PET球囊。球囊還可以為尼龍球囊，Pebax(尼 龍彈性體）球囊，嵌段聚醚酰胺樹(shù)脂球囊。
[0032] 以下舉例說(shuō)明吉非替尼和涂層球囊的制備方法，本實(shí)用新型提供的涂層球囊制備 方法不限于此。
[0033] 舉例說(shuō)明血管內(nèi)涂層球囊制備方法，包括以下步驟：
[0034] 1)稱取1份PLGA加入70份的丙酮中溶解，在室溫條件下，用振動(dòng)培養(yǎng)器振搖至溶 解并分散均勻后，同時(shí)加入1份吉非替尼，配制成藥物球囊涂層溶液；
[0035] 2)將上述涂層溶液涂覆在球囊囊體表面，球囊壓力保持在1. 2Psi，高純氮?dú)馔?固化，直到球囊本體上的載藥量達(dá)到200?400 μ g/cm2 ;
[0036] 3)帶有涂層的球囊囊體置于真空干燥箱中干燥10?15小時(shí)，干燥條件為：真空 度為-0· 2Mpa、溫度為15?18°C ;
[0037] (4)將上述經(jīng)表面處理后的球囊浸泡在0. 1%肝素鈉水溶液中，干燥箱中氮?dú)獯?干（載藥量約為1〇〇 μ g/枚）；
[0038] 5)將球囊本體表面設(shè)置藥物涂層的球囊組裝后得到含吉非替尼藥物球囊。所得球 囊的載吉非替尼量達(dá)到3()0^360 μ g/cm2。使用時(shí)球囊在彡2000百帕下瞬時(shí)擴(kuò)展。
[0039] 以上所述僅為本實(shí)用新型的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本實(shí)用新型，對(duì)于本 領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本實(shí)用新型可以有各種更改和變化。凡在本實(shí)用新型的精神和原則 之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本實(shí)用新型的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1. 一種含吉非替尼層的血管內(nèi)涂層球囊，包括球囊本體和涂層，所述涂層包覆于所述 球囊本體表面上，其特征在于，所述涂層包括：包覆于所述球囊本體上的至少一層吉非替尼 層。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的球囊，其特征在于，還包括高分子多聚物層，所述高分子多聚 物層包覆于所述涂層最外層。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的球囊，其特征在于，所述高分子多聚物層為至少一層殼聚糖 層、明I父層、PLGA層或肝素層。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的球囊，其特征在于，所述高分子多聚物層為肝素層。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的球囊，其特征在于，所述涂層厚度為10?20 μ m。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的球囊，其特征在于，所述涂層厚度為16 μ m。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?6中任一項(xiàng)所述的球囊，其特征在于，所述球囊本體為PVC球囊、 PE球囊、PET和尼龍共聚物球囊或PET球囊。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的球囊，其特征在于，包括遠(yuǎn)端推送桿、近端推送桿、擴(kuò)展充氣 口、和導(dǎo)絲口，所述球囊本體為收縮地包覆于所述近端推送桿的第一端上，所述近端推送桿 的第一端封閉； 所述擴(kuò)展充氣口為三通管，近端推送桿的第二端與擴(kuò)展充氣口的一個(gè)口連通，擴(kuò)展充 氣口的另一口與遠(yuǎn)端推送桿的第一端相連通，遠(yuǎn)端推送桿的第二端與導(dǎo)絲口 5相連通。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的球囊，其特征在于，所述擴(kuò)展充氣口包括彼此相連通的第一 口、第二口和第三口，所述擴(kuò)展充氣口的第一口與近端推送桿的第二端相連通，所述擴(kuò)展充 氣口的第三口與遠(yuǎn)端推送桿的第一端相連通。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的球囊，其特征在于，收容于所述球囊本體內(nèi)的所述近端推送 桿的表面上設(shè)置多個(gè)內(nèi)桿孔，所述內(nèi)桿孔連通球囊本體內(nèi)部與近端推送桿的內(nèi)部。
【文檔編號(hào)】A61M25/10GK203842156SQ201420223274
【公開(kāi)日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2014年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月4日
【發(fā)明者】楊軍, 楮春, 羅健, 肖婷, 李芳
申請(qǐng)人:楊軍