本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，另外，還涉及一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方藥物組合物的制備方法。

背景技術(shù)：
阿莫西林鈉舒巴坦鈉由阿根廷Bagó公司開(kāi)發(fā)，目前，其制劑以商品名TrifamoxIBL在阿根廷、巴西、墨西哥、哥倫比亞等多數(shù)拉美國(guó)家以及韓國(guó)上市，并于1997年進(jìn)口我國(guó)。目前，我國(guó)已有國(guó)產(chǎn)的阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑上市，其中，阿莫西林鈉與舒巴坦鈉的比例是2∶1(以有效酸計(jì))。阿莫西林抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)膚酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中粘膚的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的完整性，使菌體膨脹破裂，同時(shí)促發(fā)細(xì)菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解，系殺菌性廣譜抗生素，但單獨(dú)使用時(shí)細(xì)菌對(duì)其易產(chǎn)生耐藥性。舒巴坦為不可逆性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可有效地抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，抗酶潛廣，對(duì)染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶也有很強(qiáng)的抑制作用，二者合用，抗菌譜擴(kuò)大，耐酶性能也增強(qiáng)。目前，市售的阿莫西林鈉舒巴坦鈉粉針劑，是由阿莫西林鈉和舒巴坦鈉無(wú)菌原料直接混合分裝得到，該方法所得產(chǎn)品的均一性、穩(wěn)定性、溶解性等均比較差。中國(guó)專利文件CN101632660A公開(kāi)了阿莫西林鈉舒巴坦鈉的混懸粉針劑，采用乳化混懸技術(shù)通過(guò)冷凍干燥法制備，解決了阿莫西林鈉舒巴坦鈉穩(wěn)定性差的問(wèn)題，但是其配方復(fù)雜、制備工藝也不適于工業(yè)化生產(chǎn)。中國(guó)專利文件CN101322701A公開(kāi)了一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉及其凍干粉針劑的制備方法，其采用高速逆流色譜法，以三氯甲烷、乙酸乙酯和水配置構(gòu)成固定相、流動(dòng)性的溶劑體系，對(duì)阿莫西林鈉和舒巴坦鈉進(jìn)行分離純化，得到注射用的阿莫西林鈉和舒巴坦鈉，再冷凍干燥、無(wú)菌分裝，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉。該方法所得產(chǎn)品的溶解速度及穩(wěn)定性較差，嚴(yán)重影響其臨床療效。中國(guó)專利文件CN102895228A公開(kāi)了阿莫西林鈉舒巴坦鈉的注射劑，其以磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)混合液的pH值至7.0，后過(guò)濾、干燥、無(wú)菌粉碎灌裝，得到阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射劑。盡管其所得產(chǎn)品具有溶解度高、穩(wěn)定性好等優(yōu)勢(shì)，但是以磷酸鹽調(diào)節(jié)pH值時(shí)，易導(dǎo)致阿莫西林的內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，后發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)，從而生成2,5-吡嗪二酮，成品中的有關(guān)物質(zhì)含量較高(大于1.03％-1.24％)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明人驚奇地開(kāi)發(fā)了一種有關(guān)物質(zhì)含量低、溶解性好、穩(wěn)定的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物，該組合物為注射劑，其制備工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是提供一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方藥物組合物的制備方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，該復(fù)方藥物組合物為凍干粉針，是由如下重量配比的原料組成：這里，所述阿莫西林鈉的用量是以阿莫西林游離酸計(jì)算；所述舒巴坦鈉的用量是以舒巴坦游離酸計(jì)算；所述的鹽酸-氫氧化鈉用量，是指將上述阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于注射用水中，待溶解完全后，調(diào)節(jié)pH值至7.0-8.2所需的鹽酸-氫氧化鈉量，優(yōu)選地調(diào)節(jié)pH值至7.8-8.0，所述注射用水的重量為阿莫西林游離酸重量的8-10倍，優(yōu)選地，為8倍。本發(fā)明提供了一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，該復(fù)方藥物組合物為凍干粉針，是由如下重量配比的原料組成：這里，所述阿莫西林鈉的用量是以阿莫西林游離酸計(jì)算；所述舒巴坦鈉的用量是以舒巴坦游離酸計(jì)算；所述的鹽酸-氫氧化鈉用量，是指將上述阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于注射用水中，待溶解完全后，調(diào)節(jié)pH值至7.0-8.2所需鹽酸-氫氧化鈉的量，優(yōu)選地，調(diào)節(jié)pH值至7.8-8.0，所述注射用水的重量為阿莫西林游離酸重量的8-10倍，優(yōu)選地，為8倍。本發(fā)明提供的一種阿莫西林鈉舒巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物，具體的說(shuō)，是由如下重量配比的原料組成：這里，所述阿莫西林鈉的用量是以阿莫西林游離酸計(jì)算；所述舒巴坦鈉的用量是以舒巴坦游離酸計(jì)算；所述的鹽酸-氫氧化鈉用量，是指將上述阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于注射用水中，待溶解完全后，調(diào)節(jié)pH值至7.0-8.2所需鹽酸-氫氧化鈉的量，優(yōu)選地調(diào)節(jié)pH值至7.8-8.0，所述注射用水的重量為阿莫西林游離酸重量的8-10倍，優(yōu)選地，為8倍。另外，本發(fā)明還提供了一種阿莫西林鈉舒巴坦鈉凍干粉針的制備方法，將處方量的阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于處方量80％w/w(8倍阿莫西林游離酸重量的注射用水)的注射用水中，待溶解完全后，以鹽酸-氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.0-8.2，補(bǔ)加處方量20％w/w的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，將無(wú)菌溶液裝入瓶或盤中，進(jìn)行冷凍干燥即得。在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，關(guān)于“％”，除特別規(guī)定外，該百分比是指重量百分比；w/v的單位為g/ml。本發(fā)明提供的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉組合物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有有關(guān)物質(zhì)含量低、穩(wěn)定性優(yōu)、溶解性好等優(yōu)勢(shì)。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題范圍僅限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1處方：1.5g，100瓶用量將處方量的阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于800ml的注射用水中，待溶解完全后，以鹽酸-氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.8-8.0，補(bǔ)加200ml的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，將無(wú)菌溶液裝入瓶或盤中，進(jìn)行冷凍干燥即得。對(duì)照例1處方：100瓶用量以磷酸-磷酸二氫鈉適量調(diào)節(jié)混合液的pH值，其它操作同實(shí)施例1實(shí)施例2處方：3.0g，100瓶用量將處方量的阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于1.6L的注射用水中，待溶解完全后，以鹽酸-氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.8-8.0，補(bǔ)加400ml的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，將無(wú)菌溶液裝入瓶或盤中，進(jìn)行冷凍干燥即得。對(duì)照例2處方：3.0g，100瓶用量以枸櫞酸-枸櫞酸鈉適量調(diào)節(jié)混合液的pH值至7.8-8.0，其它操作方法同實(shí)施例2實(shí)施例3處方：1.5g，500瓶用量將處方量的阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于4.0L的注射用水中，待溶解完全后，以鹽酸-氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.8-8.0，補(bǔ)加1L的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，將無(wú)菌溶液裝入瓶或盤中，進(jìn)行冷凍干燥即得。對(duì)照例3處方：1.5g，500瓶用量以磷酸-磷酸氫二鈉適量調(diào)節(jié)混合液的pH值至7.8-8.0，其它操作方法同實(shí)施例3實(shí)施例4處方：1.5g，500瓶用量將處方量的阿莫西林鈉、舒巴坦鈉、木糖醇溶于4.0L的注射用水中，待溶解完全后，以鹽酸-氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7.8-8.0，補(bǔ)加1L的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45μm和0.22μm孔徑的膜濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，將無(wú)菌溶液裝入瓶或盤中，進(jìn)行冷凍干燥即得。對(duì)照例4處方：1.5g，500瓶用量以醋酸-醋酸鈉適量調(diào)節(jié)混合液的pH值至7.8-8.0，其它操作方法同實(shí)施例4。實(shí)施例5將實(shí)施例1、2、3所得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉凍干粉針?lè)謩e等質(zhì)量取3瓶，以實(shí)施例1所得樣品標(biāo)記為1、2、3號(hào)；實(shí)施例2所得樣品標(biāo)記為4、5、6號(hào)；實(shí)施例3所得樣品標(biāo)記為7、8、9號(hào)；對(duì)照例1所得樣品標(biāo)記為10、11、12號(hào)；對(duì)照例2所得樣品標(biāo)記為13、14、15號(hào)；市售品標(biāo)記為16、17、18號(hào)，按照臨床用藥的溶解方法，分別注入10ml注射用水，將其在漩渦混合器上震搖，以溶解完全澄明為指標(biāo)，計(jì)算溶解速度，如下表所示：結(jié)果表明，以溶解速度為考察指標(biāo)時(shí)，本發(fā)明所得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉溶解時(shí)間最短，明顯優(yōu)于對(duì)照組和市售品。實(shí)施例6穩(wěn)定性考察方法：分別取實(shí)施例1、2，對(duì)照例1、2所得樣品及市售品(華北制藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：09068217，規(guī)格：1.5g)，在涼暗(不超過(guò)20℃)處進(jìn)行穩(wěn)定性考察，用鋁瓶密封包裝后，于0、3、6月同時(shí)考察正立和倒立放置，含量及有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法參照注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-442)-2003Z?？疾旖Y(jié)果如下表所示：長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果表明，本發(fā)明所得注射用阿莫西林鈉鈉舒巴坦鈉，有關(guān)物質(zhì)含量低，且經(jīng)過(guò)6個(gè)月的穩(wěn)定性考察，其有關(guān)物質(zhì)、含量均變化不大。