一種嗎替麥考酚酯分散片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種嗎替麥考酚酯分散片，該片劑由嗎替麥考酚酯、硫酸鈣、單硬脂酸甘油酯、崩解劑和粘合劑組成。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的嗎替麥考酚酯分散片，片重小，無需大量崩解劑，溶出迅速，崩解迅速，崩解后的顆?？梢皂樌ㄟ^2號篩，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種嗎替麥考酚酯分散片

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種嗎替麥考酚酯分散片及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 全球每年約有近七萬人接受器官移植，其中絕大部分為腎移植。而中國每年也有 5000多名患者接受腎臟移植，如何提高移植器官的長期生存率始終是醫(yī)學(xué)界的一大難題。 人體免疫系統(tǒng)具有識別"自我"和"非我"能力，通常只對外來抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而對自 身抗原出現(xiàn)免疫耐受，因此免疫系統(tǒng)對異體移植器官的排斥反應(yīng)阻礙了器官移植的成功。 雖然由大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)構(gòu)的免疫抑制劑、鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素組成的 免疫抑制方案已經(jīng)較為成熟，但每年仍有高達(dá)30 %?50 %的腎移植患者術(shù)后發(fā)生各類排 斥反應(yīng)，最終導(dǎo)致移植失敗。此外，這些藥物的不良反應(yīng)也限制了其在臨床上的應(yīng)用（郭 新剛等，免疫抑制劑的進(jìn)展與臨床和市場評價(jià)[J].中國醫(yī)藥用藥評價(jià)與分析，2008,8(3): 180-184)。
[0003] 新型免疫抑制劑--嗎替麥考酚酯，是一種霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，脫脂后 形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉酚酸（MPA)。MPA可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸（GMP)經(jīng) 典合成途徑中的限速酶--次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（MPDH)，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的經(jīng) 典合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷DNA和RNA的合成。因此，MMF通過耗竭GMP選 擇性地阻斷T和B淋巴細(xì)胞鳥驃呤核苷酸的經(jīng)典合成，從而抑制T淋巴和B淋巴細(xì)胞增殖 (葉榮等，霉酚酸酯--新一代免疫抑制藥，武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999, 7 (4) :286-288)。嗎替 麥考酚酯具有作用機(jī)制獨(dú)特、抗排斥作用強(qiáng)、藥動學(xué)性質(zhì)優(yōu)越、安全性好、性價(jià)比高等特點(diǎn)， 已成為器官移植術(shù)后新三聯(lián)療法中的重要組成部分。
[0004] 目前，嗎替麥考酚酯上市劑型有膠囊、片劑、口服混懸液等，但這些口服制劑常引 起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。此外，患者進(jìn)行移植手術(shù)后，體質(zhì)下降，不能夠口服給藥。
[0005] CN 1919184A和CN 101129380A均公開了一種嗎替麥考酚酯分散片及其制備方 法。目前的專利中，都提到了加入大量的崩解劑，達(dá)到使片劑快速崩解的效果，以保證其溶 出度。大量崩解劑的使用，增加了制劑成本，同時(shí)也導(dǎo)致制劑易吸濕，對生產(chǎn)環(huán)境和包裝材 料有較高的要求，制劑后續(xù)的穩(wěn)定性也不能很好的保證；并且分散片崩解后有大顆粒，難以 通過2號篩，不符合藥典對分散片的定義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出的嗎替麥考酚酯分散片，同時(shí) 分散時(shí)限測定時(shí)，片劑崩解成微小顆粒，完全通過2號篩。
[0007] 發(fā)明人考慮到要使嗎替麥考酚酯分散片崩解迅速，在篩選大量輔料時(shí)，意外的發(fā) 現(xiàn)，當(dāng)選用硫酸鈣作為填充劑時(shí)，加入少量崩解劑，片劑便可以快速崩解，但是崩解后顆粒 仍難以完全通過2號篩。因此，制約該制劑的難點(diǎn)是保證崩解后的顆粒能否通過2號藥典 篩。發(fā)明人對崩解后的顆粒進(jìn)行仔細(xì)觀察，發(fā)現(xiàn)是由于嗎替麥考酚酯原料聚集引起，原因可 能是原料疏水性強(qiáng)，在片劑崩解后重新聚集。為解決該問題，發(fā)明人進(jìn)行了大量試驗(yàn)，常規(guī) 的做法是加入抗粘劑如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂等，但是加入后絮狀物增多，效果更差。 加入表面活性劑吐溫80、十二烷基硫酸鈉，片劑崩解變慢，并且對崩解后顆粒粒徑影響不 大。
[0008] 發(fā)明人進(jìn)一步試驗(yàn)，意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嗎替麥考酚酯分散片中加入單硬脂酸甘油酯 作為潤滑劑時(shí)，片劑崩解后顆粒可以通過2號篩，可能與單硬脂酸甘油酯具有一定的乳化 作用有關(guān)。
[0009] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
[0010] 本發(fā)明提供了一種嗎替麥考酚酯分散片，該片劑由嗎替麥考酚酯、硫酸鈣、單硬脂 酸甘油酯、崩解劑和粘合劑組成。
[0011] 所述的嗎替麥考酚酯分散片，嗎替麥考酚酯與硫酸鈣的重量比為1:0.2-1 ;優(yōu)選 地，重量比為1 :〇. 4。
[0012] 所述的嗎替麥考酚酯分散片，嗎替麥考酚酯與單硬脂酸甘油酯的重量比為 1:0. 04-0. 1 ;優(yōu)選地，重量比為1:0. 06。
[0013] 所述的嗎替麥考酚酯分散片，崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代 羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
[0014] 所述的嗎替麥考酚酯分散片，粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0015] 所述的嗎替麥考酚酯分散片，由如下方法制備：
[0016] 嗎替麥考酚酯、硫酸鈣、崩解劑過篩，處方量稱取，混合均勻，加入粘合劑溶液，制 粒，干燥，干顆粒過20目篩，然后與單硬脂酸甘油酯混合均勻，壓片。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的嗎替麥考酚酯分散片，片重小，無需大量崩解劑， 溶出迅速，崩解迅速，崩解后的顆?？梢皂樌ㄟ^2號篩，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目 的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和 修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0019] 實(shí)施例1
[0020]

【權(quán)利要求】
1. 一種嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，該片劑由嗎替麥考酚酯、硫酸鈣、單硬脂酸 甘油酯、崩解劑和粘合劑組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，嗎替麥考酚酯與硫酸鈣 的重量比為1:0. 2-1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，嗎替麥考酚酯與硫酸鈣 的重量比為1:0. 4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，嗎替麥考酚酯與單硬脂 酸甘油酯的重量比為1:0. 04-0. 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，嗎替麥考酚酯與單硬脂 酸甘油酯的重量比為1:0. 06。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，粘合劑選自聚維酮、羥丙 基甲基纖維素、乙基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，由如下方法制 備： 嗎替麥考酚酯、硫酸鈣、崩解劑過篩，處方量稱取，混合均勻，加入粘合劑溶液，制粒，干 燥，干顆粒過20目篩，然后與單硬脂酸甘油酯混合均勻，壓片。
【文檔編號】A61K47/14GK104382873SQ201410747906
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月9日
【發(fā)明者】張貴民, 郝貴周, 郭增光 申請人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司