生長抑素凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的生長抑素凍干粉針，屬于生物制藥領(lǐng)域，生長抑素凍干粉針是由生長抑素、甘露醇、叔丁醇、PH調(diào)節(jié)劑組成，本發(fā)明提供的方法是先將甘露醇溶于注射用水中，再加入叔丁醇及生長抑素，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)合適的pH值后，灌裝于安瓿中，冷凍干燥后，將安瓿拉封即得，配藥及冷凍干燥過程充入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)。本發(fā)明制備的生長抑素凍干粉針劑具有水分低，外觀好，有關(guān)物質(zhì)低，適用于長期儲存等優(yōu)點。
【專利說明】生長抑素凍干粉針

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用生長抑素凍干粉針

【背景技術(shù)】
[0002] 生長抑素（somatostatin)是D細(xì)胞分泌的一種生長激素釋放抑制因子（SRLF， GH-RIF)，存在于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中消化道含總量最大，但最大濃度見于下丘腦， 可抑制多種胃腸道激素的分泌和胃腸蠕動。生長抑素作為一種具有多種生理功能的多肽類 激素，人們已經(jīng)成功地將其開發(fā)成人用藥品，其適應(yīng)癥包括：（1)嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出 血；（2)嚴(yán)重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)急性糜爛性胃炎或出血性胃炎；(3)胰腺 外科術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療；(4)胰、膽和腸瘺的輔助治療；（5)糖尿病酮癥酸中毒的輔 助治療。
[0003] 另外已有多篇文獻(xiàn)報道用生長抑素能治療消化道出血、食管靜脈曲張破碎裂出 血、急性胰腺炎、肝癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如胰島腫瘤，由于生長抑素生物學(xué)作用多樣，因此 具有非常廣泛的應(yīng)用前景。
[0004] 生長抑素是人工合成的十四肽，其分子鏈中的肽鍵穩(wěn)定性較差，比較易斷裂，特別 是在水溶液中更易斷裂，裂解為小肽，影響產(chǎn)品的質(zhì)量，將其制備成不含水的凍干粉針劑型 能有效的解決這一問題。
[0005] 中國專利CN11415378A公開了一種生長抑素凍干粉針及其制備工藝，生長抑素凍 干粉針由下列組分組成：生長抑素：250mg或3000mg，賦形劑：5000?20000mg，pH調(diào)節(jié)劑： 0?100ml，注射用水至：600ml。它的制備工藝包括下述步驟：（1)將賦形劑置于滅菌過的燒 杯中，加入注射用水，攪拌并溶解后，加入〇. 1?〇. 3%針用活性炭，20?60°C下攪拌20? 80分鐘；（2)將生長抑素加入用經(jīng)滅菌的0. 6ym濾膜脫炭中，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，以PH調(diào)節(jié) 劑調(diào)節(jié)溶液pH值至4. 0?6. 0,加注射用水至600ml刻度，以0. 22iim濾膜過濾除菌；（3) 按每瓶0. 6ml的裝量分裝于玻璃管制瓶中，送入冷凍干燥機(jī)凍干，加蓋，貼標(biāo)簽即得。
[0006] 中國專利CN1559396A公開了一種注射用生長抑素制劑及其制備工藝，該技術(shù)采 用超濾技術(shù)制取注射用生長抑素制劑，可避免現(xiàn)有技術(shù)中采用活性炭吸附后將活性炭微粒 引入制劑中而造成對人體的傷害，提高制劑純度，同時可保證制劑中有效成分的穩(wěn)定性、成 品的溶解性，易成型，但超濾技術(shù)要求的技術(shù)復(fù)雜，產(chǎn)品的生產(chǎn)成本較高。
[0007] 中國專利CN103222963A公布了生長抑素凍干粉針劑，該發(fā)明涉及一種凍干粉針 齊U，其中包含生長抑素和甘露醇，其中包含的物料以每〇.75重量份的生長抑素計，甘露醇 的量為5?200重量份。其制備工藝包括下述步驟：(a)稱取處方量的生長抑素和任選的甘 露醇、任選的麥芽糖醇，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭；(b)補(bǔ) 加注射用水至每Iml溶液中含有的生長抑素量為0. 1?20mg，攪拌均勻，測定溶液pH值和 任選的測定活性成分含量，必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至4. 5?6. 5,例如至5. 0?6. 0 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于玻璃瓶中；（d)冷凍干燥除去水分，密封，即得。
[0008] 中國專利CN103417499A公開了一種生長抑素凍干粉針的制備方法，該方法包括 以下步驟：（1)將甘露醇和生長抑素溶于注射用水制得甘露醇和生長抑素混合溶液，所述 混合溶液中甘露醇的濃度為2g/100ml，生長抑素的濃度為0. 05?0. 6g/100ml; (2)將甘露 醇和生長抑素混合溶液用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到4. 5?5. 0 ; (3)將調(diào)節(jié)pH值后的溶液用 0. 22ym的濾膜或濾芯過濾；(4)將過濾后的溶液進(jìn)行灌裝半加塞，冷凍干燥，真空狀態(tài)下 全壓塞，乳蓋，即得。
[0009] 通過對以上生長抑素凍干粉針的研究發(fā)現(xiàn)，上述方法制備的生長抑素凍干粉針的 水分含量較大，且在存放過程中發(fā)現(xiàn)其水分以及有關(guān)物質(zhì)不斷增加，復(fù)溶后的澄清度不好 的現(xiàn)象。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種生長抑素凍干粉針，在配藥 過程中加入適量的叔丁醇，并灌裝于安瓿瓶中，所得的生長抑素凍干粉針?biāo)趾枯^低，經(jīng) 過長期試驗發(fā)現(xiàn)含有叔丁醇的生長抑素凍干粉針，水分含量增加不明顯，并且復(fù)溶效果好， 有關(guān)物質(zhì)及含量優(yōu)于中國藥典2010年版第二部的有關(guān)規(guī)定，適用于長期儲存。
[0011] 本發(fā)明所述的生長抑素凍干粉針，配方組成如下： 生K抑索 1份 甘露靜 10?100份
[0012] 叔丁醇 8?25份 活性炭 0.2~0.9份 PH調(diào)節(jié)劑 適.5:
[0013] 注射I丨j水 適St
[0014] 本發(fā)明的配方是經(jīng)過大量的反復(fù)實驗篩選得到的，在制備生長抑素凍干粉針過程 中發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，加入處方量的叔丁醇之后，除了能溶解生長抑素之外，還能夠加快生 長抑素凍干粉針的溶解，增加主藥的穩(wěn)定性，尤其是能夠降低生長抑素凍干粉中的水分含 量，具體表現(xiàn)為經(jīng)過長期穩(wěn)定性考察實驗之后，樣品中水分含量穩(wěn)定，雜質(zhì)含量變化較小， 凍干制劑穩(wěn)定性得到提高，并且制備過程簡單，成本較低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。優(yōu)選地，以重量 比計，生長抑素：叔丁醇=1 :16。
[0015] 所述的生長抑素凍干粉針，以質(zhì)量比計算，生長抑素：甘露醇=1 :1〇?100,優(yōu)選 為生長抑素：甘露醇=1 :20?50,更優(yōu)選為生長抑素：甘露醇=1 :30。優(yōu)選的比例是發(fā)明 人經(jīng)過反復(fù)試驗獲得的，實驗過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)主藥的含量一定時，以重量比計，甘露醇與生 長抑素的比值為5 :1時，產(chǎn)品外觀性狀不好，長期放置產(chǎn)品萎縮，有關(guān)物質(zhì)增加；但是甘露 醇與生長抑素的比值為120 :1時，由于甘露醇含量大，在凍干固化時中心受到擠壓出現(xiàn)突 起的硬蓋，從而致使凍干不徹底，含有的水分殘留，致使有關(guān)物質(zhì)增加，導(dǎo)致復(fù)溶效果不好， 另外甘露醇為非活性成分，用量過大，給人體帶來一定的副作用，給臨床用藥帶來一定的安 全隱患，本發(fā)明人優(yōu)選的比例既能保證產(chǎn)品的安全性，又能保證產(chǎn)品的高質(zhì)量，當(dāng)甘露醇與 生長抑素的比值為10?100 :1，尤其是甘露醇與生長抑素的比值為30 :1時的比例，凍干粉 針的含水量少于其他比例，長期放置過程水分增加速率最慢，復(fù)溶效果也較好。
[0016] 所述的pH調(diào)節(jié)劑可以是冰醋酸、枸櫞酸、乳酸、鹽酸或者甘氨酸，本發(fā)明優(yōu)選為冰 醋酸，更優(yōu)選為lmol/L冰醋酸。
[0017]本發(fā)明的另一目的在于提供一種生長抑素凍干粉針的制備方法，具體步驟如下：
[0018] (1)稱取處方量的甘露醇，加入一定量的注射用水，攪拌溶解，加入處方量的叔丁 醇，攪拌溶解，再加入處方量的生長抑素，攪拌使主藥完全溶解；
[0019] (2)加入處方量的活性炭，攪拌15?30分鐘，脫炭；
[0020] (3)補(bǔ)加注射用水至全量，使用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至4. 0?6. 0,配藥過程進(jìn)行 充惰性氣體保護(hù)；
[0021] (4)灌裝：將藥液灌裝于安瓿瓶中，凍干；
[0022] (5)凍干曲線：灌裝得到的制品進(jìn)箱后，降溫至_35±5°C預(yù)凍，保持1?3小時；升 溫至-15±5°C，保溫2?3小時，再降溫至-35±5°C保溫1?3小時；開冷阱，開真空；將隔 板溫度升溫至-15?-KTC，然后保持5?10小時；將隔板溫度升溫至-5?5°C，然后保持 3?5小時；再將隔板溫度升溫至25?40°C，然后保持3?5小時。凍干結(jié)束后，真空狀態(tài) 下充入惰性氣體，出鍋；
[0023](6)拉封：將凍干后的安瓿拉封即得，環(huán)境濕度為相對濕度15%?40%，拉封環(huán)境 溫度控制在15°C?20°C。
[0024] 本發(fā)明在生長抑素凍干粉針制備過程中，充入的惰性氣體可以是氮氣、氬氣、二氧 化碳其中的一種，最優(yōu)選為氮氣。
[0025] 發(fā)明人在制備過程中發(fā)現(xiàn)，不同環(huán)境對生長抑素凍干粉的水分含量有很大的差 異，嚴(yán)格的環(huán)境溫度及濕度控制能防止生長抑素凍干粉吸潮，保證凍干粉針的水分含量合 格及穩(wěn)定性，在配藥過程和凍干過程充入氮氣等惰性氣體，在一定程度上可以限制環(huán)境中 氧氣和水分進(jìn)入產(chǎn)品，最大限度的避免生長抑素與外界的接觸，水分含量降低；本發(fā)明最后 的灌裝過程中選用安瓿瓶作為容器，避免了使用其他帶有膠塞容器引起的水分遷移，保證 產(chǎn)品經(jīng)過長時間放置之后，水分含量仍保持在較低的水平。
[0026]將實施例和對比例的合格樣品長期放置24月，試驗條件（2?8°C、相對濕度60% ±10% )于第0、6、12、18、24月取樣，依據(jù)2010版《中國藥典》第二部原料藥與藥物制劑穩(wěn) 定性試驗指導(dǎo)原則進(jìn)行檢測，長期試驗結(jié)果見表1，實施例1?5第24個月的水分含量為 1. 75%、L74%、L58%、L73%、1. 76%，水分分別增加了 0? 34%、0. 36%、0. 27%、0. 37%、 0. 34%，而且實施例組經(jīng)過24個月的長期試驗后溶液均澄清無色，可見異物以及有關(guān)物質(zhì) 符合2010版中國藥典的規(guī)定；而對比例1?6在第24個月水分含量為2. 69%、2. 15%、 2. 16%、2. 59%、2. 68%、2. 47%、2. 61%，水分分別增加了 0? 76%、0. 56%、0. 60%、0. 64%、 0. 68%、0. 66%、0. 71 %，而且對比例1?6在第24個月時溶液均渾濁，可見異物不合格，特 別是對比例1在第6個月時溶液開始出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，以上試驗結(jié)果表明，實施例組制備的生 長抑素凍干粉針劑在存放期間穩(wěn)定性高，產(chǎn)品水分低，外觀好，有關(guān)物質(zhì)低，有利于長時間 的運輸可見異物符合藥典要求。本發(fā)明制得的產(chǎn)品其質(zhì)量明顯優(yōu)于對比例組。

【具體實施方式】
[0027] 以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
[0028]實施例1
[0029]處方： 生K抑索 0.6g
[0030] 甘露醇 6.0g &:rm 4.8g 活'lt說 〇.12g
[0031] 冰醋酸 適 注射)U水 加￥. 400mi
[0032] 具體步驟如下：
[0033] (1)稱取6.Og的甘露醇，加入320ml的KTC注射用水，攪拌溶解，加入4. 8g的叔 丁醇，攪拌溶解，再加入〇. 6g的生長抑素，攪拌完全溶解；
[0034] (2)加入0? 12g的活性炭，攪拌20分鐘，過濾脫炭；
[0035] (3)補(bǔ)加注射用水至400ml，用lmol/L冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至5,配藥過程進(jìn)行充氮氣 保護(hù)；
[0036] (3)灌裝：將藥液灌裝于安瓿瓶中，凍干；
[0037] (4)凍干曲線：灌裝得到的制品進(jìn)箱后，降溫至-35 °C預(yù)凍，保持3小時；升溫 至-5°C，保溫2小時，再降溫至-20°C保溫3小時；開冷阱，開真空；將隔板溫度升溫 至-12°C，保持8小時；將隔板溫度升溫至0°C，保持4小時；再將隔板溫度升溫至35°C，保 持3小時；凍干結(jié)束后，真空狀態(tài)下充氮氣，壓塞，出鍋；
[0038] (5)拉封：將凍干后的安瓿拉封即得，環(huán)境濕度為相對濕度25%。
[0039] 實施例2
[0040]處方：
[0041] 生K抑索 0.6g 甘露 Sf: 12.0g 叔丁 Sf: 9.6g 活性炭 0.30g 冰醋酸 適朵 注射用水 i丨至400ml
[0042] 制備工藝除輔料及用量不同外，其他與實施例1基本相同。
[0043] 實施例3
[0044]處方： 生fey1卩索 〇.6g
[0045]甘露醇 18.Og 叔丁醇 9.6g 活tli炭 〇.32g
[0046] 冰醋酸 迠y: 注射)Ii水 加至400ml
[0047] 制備工藝除輔料及用量不同外，其他與實施例1基本相同。
[0048] 實施例5
[0049]處方：
[0050] 生K抑索 0.6g 甘S醇 60.0g 叔丁醇 15.0g 活性炭 0.54g 冰醋酸 適黽 注射用水 加至4<M)ml
[0051] 制備工藝除輔料及用量不同外，其他與實施例1基本相同。
[0052] 對比例1
[0053]處方：
[0054] 生松_素 0.6g 乳糖 lB.Og 活件炭 OJOg 枸櫞酸 適 注射川水 加個:400隱1
[0055] 具體步驟如下：
[0056](1)稱取18.Og的乳糖，加入320ml的注射用水20°C，攪拌溶解，加入0? 6g的生長 抑素，攪拌使主藥完全溶解；
[0057] (2)加入0? 30g的活性炭，攪拌15分鐘，脫炭；
[0058] (3)補(bǔ)加注射用水至400ml，用lmol/L冰醋酸pH值為5. 0;
[0059] (3)灌裝：將藥液灌裝于西林瓶中，凍干；
[0060] (4)凍干曲線：灌裝得到的制品進(jìn)箱后，降溫至-35°C預(yù)凍，保持3小時；升溫 至-5°C，保溫2小時，再降溫至-20°C保溫3小時；開冷阱，開真空；將隔板溫度升溫 至-12°C，保持8小時；將隔板溫度升溫至0°C，保持4小時；再將隔板溫度升溫至35°C，保 持3小時；凍干結(jié)束后，真空狀態(tài)下充氮氣，壓塞，出鍋。
[0061] 對比例2
[0062]處方：
[0063] 牛:1<:抑尜 〇.6g 甘謠醇 3.0g 叔+r醇 9.6g 活性炭 OJOg 鹽酸 適.M: 注討)U水 加辛:400ml
[0064] 制備工藝除原料及用量不同外，其它與實施例1基本相同。
[0065] 對比例3
[0066] 處方：
[0067] +生K抑+衣 〇.6g 甘泌醇 60.0g 叔丨fif 9.6g 活性炭 OJOg 枸櫞酸 適M 注射用水 ft丨至400ml
[0068] 制備工藝除原料及用量不同外，其它與實施例1基本相同。
[0069] 對比例4
[0070] 處方：
[0071] 生K抑素 0.6g 甘露醇 120.0g 叔丁醇 9.6g 活件.炭 0.30g 冰醋酸 適 注射川水 加個:400ml
[0072] 制備工藝除原料及用量不同外，其它與實施例1基本相同。
[0073] 對比例5
[0074] 處方：
[0075]牛.K抑 +索 0.6g 甘蘇Sf: 20.0g 活性炭 (UOg
[0076] 冰醋酸 適M 注射用水 加至600ml
[0077] 具體操作步驟如下：
[0078] (1)將甘露醇置于滅菌過的燒杯中，加入注射用水，攪拌并溶解后，加入0. 30g針 用活性炭，60°C下攪拌80分鐘；
[0079] (2)將生長抑素加入用經(jīng)滅菌的0. 6ym濾膜脫炭中，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，以冰醋?調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 0,加注射用水至600ml刻度，以0. 22iim濾膜過濾除菌；
[0080] (3)按每瓶0. 6ml的裝量分裝于玻璃管制瓶中；
[0081] (4)凍干：預(yù)凍（證，室溫冷至-40°C)，保溫（lh，_35°C)，抽真空（0?沾，-40°C)， 升溫（9°C/h，升溫至-5°C，5h，然后在以TC/h升溫，每次保溫時間4h)，保溫（25°C保溫 3h)，質(zhì)檢合格加蓋，貼標(biāo)簽即得。
[0082] 對比例6
[0083]處方：
[0084] 生K;抑素 l.6g 甘露醇 8.0g 活性炭 0.30g 乳酸 適量 注射川水 加牟
[0085] 具體操作步驟如下：
[0086] (1)將甘露醇和生長抑素溶于注射用水制得甘露醇和生長抑素混合溶液，所述混 合溶液中甘露醇的濃度為2g/100ml，生長抑素的濃度為0. 4g/100ml;
[0087] (2)將甘露醇和生長抑素混合溶液用乳酸調(diào)節(jié)pH值到4. 5;
[0088] (3)將調(diào)節(jié)pH值后的溶液用0. 22ym的濾膜或濾芯過濾；
[0089] (4)將過濾后的溶液進(jìn)行灌裝半加塞，冷凍干燥，包括預(yù)凍：將過濾后的溶液置 于-30°C保溫4小時；一次升華：在真空度低于10Pa，隔板溫度為-KTC條件下升華15小時； 再干燥：在真空度低于l〇Pa，隔板溫度為25°C再干燥3小時。
[0090] 對比例7
[0091] 處方：
[0092] 牛.{；<;抑索 O.Bg 甘i/a'fif: 150.% mm〇.3〇g 鹽酸 適-M 注射用水 加至400ral
[0093] 具體操作步驟如下：
[0094] (1)稱取處方量的生長抑素和甘露醇加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭， 攪拌,過濾脫炭；
[0095] (2)補(bǔ)加注射用水至每Iml溶液中含有的生長抑素量為2.Omg，攪拌均勻，用鹽酸 調(diào)節(jié)pH至6. 0 ;
[0096] (3)將藥液除菌過濾，灌裝于玻璃瓶中；
[0097] (4)冷凍干燥除去水分，密封，即得。
[0098] 驗證實施例
[0099]依據(jù)2010版《中國藥典》第二部原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則進(jìn)行檢 測，長期試驗如表1 :
[0100] 【含量測定】照高效液相色譜法（附錄VD)測定：
[0101] 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸溶液 (取磷酸11ml，加水800ml，用三乙胺調(diào)pH值至2. 3,用水稀釋至1000ml)?乙腈（75 :25) 為流動相；流速為每分鐘I. 5ml;檢測波長為215nm;理論板數(shù)按生長抑素峰計算應(yīng)不低于 1500 ；
[0102] 測定法：取本品5瓶，分別加水適量，使內(nèi)容物溶解并定量稀釋制成每Iml中約含 〇.Img的溶液，5瓶全量混合并搖勻，作為供試品溶液；精密量取20ill注入液相色譜儀，記 錄色譜圖；另取生長抑素對照品適量制成每Iml中約含0.Img的溶液，同法測定，按外標(biāo)法 以峰面積計算，即得；原料藥也可類似地測定。
[0103]【有關(guān)物質(zhì)】照高效液相色譜法（附錄VD)測定：
[0104] 取本品內(nèi)容物,加水溶解并制成每Iml中含0. 5mg的溶液，作為供試品溶液；精密 量取2ml，置IOOml量瓶中，用水稀釋至刻度并搖勻，作為對照溶液；用十八烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑，以磷酸溶液（取磷酸11ml，加水800ml，用三乙胺調(diào)pH值至2. 3,用水稀釋至 1000ml)為流動相A;乙腈為流動相B;流速為每分鐘I. 5ml;檢測波長為215nm;按下表進(jìn)行 梯度洗脫；理論板數(shù)按生長抑素峰計算應(yīng)不低于1500 ;
[0105]

【權(quán)利要求】
1. 一種生長抑素凍干粉針，以重量比計，其配方組成如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的生長抑素凍干粉針，其特征在于，以重量比計，生長抑素：甘露 醇=1 :20 ?50。
3. 如權(quán)利要求1所述的生長抑素凍干粉針，其特征在于，以重量比計，生長抑素：甘露 醇=1:30。
4. 如權(quán)利要求1所述的生長抑素凍干粉針，其特征在于，以重量比計，生長抑素：叔丁 醇=1 :16。
5. 如權(quán)利要求1所述的生長抑素凍干粉針，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑可以是冰醋 酸、枸櫞酸、乳酸、鹽酸、甘氨酸中的一種或者兩種。
6. 如權(quán)利要求1所述的生長抑素凍干粉針，其特征在于，它由如下方法制備： (1) 稱取處方量的甘露醇，加入一定量的注射用水，攪拌溶解，加入處方量的叔丁醇，攪 拌溶解，再加入處方量的生長抑素，攪拌使主藥完全溶解； (2) 加入處方量的活性炭，攪拌15?30分鐘，脫炭； (3) 補(bǔ)加注射用水至全量，使用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4. 0?6. 0,配藥過程進(jìn)行充惰 性氣體保護(hù)； (4) 灌裝：將藥液灌裝于安瓿瓶中，凍干； (5) 凍干曲線：灌裝得到的制品進(jìn)箱后，降溫至_35±5°C預(yù)凍，保持1?3小時；升溫 至-15±5°C，保溫2?3小時，再降溫至-35±5°C保溫1?3小時；開冷阱，開真空；將隔 板溫度升溫至-15?-KTC，然后保持5?10小時；將隔板溫度升溫至-5?5°C，然后保持 3?5小時；再將隔板溫度升溫至25?40°C，然后保持3?5小時；凍干結(jié)束后，真空狀態(tài) 下充惰性氣體，出鍋； (6) 拉封：將凍干后的安瓿拉封即得，拉封時環(huán)境濕度為相對濕度15%?40%。
7. 如權(quán)利要求6所述的生長抑素凍干粉針制備方法，其特征在于所述惰性氣體為氮 氣、二氧化碳、氬氣中的一種。
8. 如權(quán)利要求6所述的生長抑素凍干粉針制備方法，其特征在于拉封時的環(huán)境溫度控 制在15°C?20°C。
【文檔編號】A61P3/00GK104352459SQ201410747747
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月9日
【發(fā)明者】張貴民, 秦士慧, 李娜, 楊本官 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司