野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了野靛堿（Cytisine，CYT）作為治療缺血性腦卒中藥物的用途。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明野靛堿在安全劑量范圍內(nèi)使用時，劑量為1mg/kg時可以顯著改善小鼠局灶性腦缺血模型自主神經(jīng)功能障礙，降低缺血區(qū)域腦梗死體積以及缺血核心區(qū)與半暗帶細(xì)胞凋亡率，并且呈一定的劑量-藥效相關(guān)性，說明野靛堿具有預(yù)防局灶性缺血性腦卒中發(fā)生、降低腦卒中后致死致殘和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及野靛堿的應(yīng)用，特別涉及野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 腦卒中（stroke)是一種起病急、病情進(jìn)展快，以自主活動障礙、認(rèn)知功能缺失為 特征的腦供血不足、循環(huán)障礙性疾病。其病因主要有腦動脈管腔狹窄或閉塞造成該動脈所 支配的區(qū)域腦組織缺血性損傷體循環(huán)障礙（如低血壓、心臟驟停、失缺血性休克）而導(dǎo)致 短暫性缺血發(fā)作。臨床上表現(xiàn)為一過性或不可逆性的神經(jīng)功能障礙的癥狀和體征，且具有 高發(fā)病率、高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，存活患者中多遺留有偏癱、失語等功能障 礙。中華人民共和國衛(wèi)生部官方網(wǎng)站提供的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2003年腦血管疾病在城市和農(nóng) 村疾病死亡原因中均排名第二位，僅次于惡性腫瘤。其中城市的死亡率為105. 40/10萬，農(nóng) 村為89. 89/10萬。男性的病死率無論在城市或農(nóng)村均高于女性，但是農(nóng)村女性疾病死亡 原因中腦血管疾病所占比例為21. 35%，排名第一。地理區(qū)域分布呈現(xiàn)由北向南其中福建 和安徽發(fā)病率最低。隨著社會生工作生活的節(jié)奏和強(qiáng)度增加，這一疾病正往年輕化發(fā)展， 缺血性腦卒中一旦發(fā)生則給患者本人、家庭乃至社會帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不良影響。腦 卒中患者中80%屬于缺血性腦卒中，目前臨床早期在治療時間窗內(nèi)采用纖維蛋白酶原溶栓 (t-Pt)手段，臨床治療依然缺乏有效手段，且無法避免溶栓后缺血再灌注繼發(fā)性惡性損害。 目前國外研宄人員應(yīng)用NR2B受體拮抗劑取得一系列研宄成果，如正在臨床試驗(yàn)中的依奉 拉達(dá)，由于其前幾代藥物存在心臟毒性而被淘汰。通過實(shí)驗(yàn)動物制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷實(shí) 驗(yàn)動物模型發(fā)現(xiàn)，由缺血誘導(dǎo)的一系列瀑布樣延遲性生化反應(yīng)是導(dǎo)致腦缺血組織缺血核心 區(qū)病理性損傷（組織形態(tài)學(xué)改變和細(xì)胞功能喪失）和半影區(qū)細(xì)胞遲發(fā)性死亡及長期行為學(xué) 障礙的關(guān)鍵原因，其病理機(jī)制包括興奮性氨基酸毒性、鈣超載、氧自由基損傷、炎癥反應(yīng)和 能量再生障礙等等，深入研宄腦卒中神經(jīng)損傷及神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，開拓有效治療腦卒中的藥 物已成為不容忽視的社會性問題，故從傳統(tǒng)中藥提取成分藥效研宄中從發(fā)，研發(fā)理想的缺 血性腦卒中神經(jīng)預(yù)防與治療藥物和治療策略刻不容緩。
[0003] 野靛堿CYT(CytisineC11H14N2O)是一種金雀花型生物堿，國內(nèi)前期藥理學(xué)研宄發(fā) 現(xiàn)CYT具有類似煙堿（Nicotine)樣活性，能反射性地興奮呼吸系統(tǒng)，臨床上CYT已被開發(fā) 為抗心律失常藥物，用于因手術(shù)、創(chuàng)傷或中毒引起的反射性呼吸暫停及休克。近年來研宄還 發(fā)現(xiàn)CYT與a40 2煙堿乙酰膽堿受體（該受體為部分戒煙藥物的作用靶點(diǎn)）具有很高的 親和力結(jié)合，實(shí)驗(yàn)顯示CYT戒煙藥物的有效性。此外國外已有報道野靛堿衍生物具有調(diào)控 帕金森疾疾病黑質(zhì)紋狀體中多巴胺能通路的相關(guān)研宄。2013年國內(nèi)報道野靛堿對離體培養(yǎng) 的神經(jīng)元細(xì)胞谷氨酸興奮性毒性損傷具有一定的神經(jīng)保護(hù)的作用，但對于在體腦缺血興奮 性氨基酸毒性損傷是否具有神經(jīng)保護(hù)作用以及可能的機(jī)制目前國內(nèi)外未見報道，因此，將 其發(fā)展為缺血性腦卒中治療藥物具有極高的潛在價值與社會意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是通過對野靛堿的藥理作用研宄，提供野靛堿作為治療缺血性腦卒 中藥物的用途。
[0005] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的：
[0006] 本發(fā)明提供的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，所述野靛堿的結(jié)構(gòu)式如 式⑴所示：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所述野靛堿的結(jié)構(gòu)式如式 (1)所示： 式⑴。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所 述缺血性卒中為急性期或修復(fù)期的缺血性腦卒中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所 述野靛堿單次應(yīng)用劑量為小鼠0. 25~1.Omg/kg。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所 述野靛堿單次應(yīng)用劑量為小鼠0. 25mg/kg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所 述野靛堿單次應(yīng)用劑量為小鼠0. 5mg/kg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所 述野靛堿單次應(yīng)用劑量為小鼠lmg/kg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所 述野靛堿單次應(yīng)用劑量為大鼠〇? 0875/kg~0. 35mg/kg，人0? 014mg/kg~0. 056gmg/kg;標(biāo)準(zhǔn) 體重人70kg單次使用量lmg~4mg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于：所 述野靛堿單次應(yīng)用劑量僅限于不引起血糖降低的劑量。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的野靛堿作為治療缺血性腦卒中藥物的用 途，其特征在于：所述藥物的劑型為藥劑學(xué)上允許的口服劑型、注射劑型或粉針劑型。
【文檔編號】A61P9/10GK104473924SQ201410733516
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】余建強(qiáng), 王永勝, 周茹, 李玉香, 鄭婕, 吳璟, 喬海琦, 劉河濤 申請人:寧夏醫(yī)科大學(xué)