一種新型替加氟藥物共晶及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物共晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及替加氟的新共晶及其制備方法，尤其涉及到替加氟與4-羥基苯甲酰胺的有機(jī)物組成的新共晶。該共晶是以替加氟作為藥物活性成分(API)，選用的共晶形成物為4-羥基苯甲酰胺，替加氟與其連接是通過氫鍵及π-π堆積作用，兩者的化學(xué)計量比(摩爾比)都是1:1。本發(fā)明中制備共晶采用的方法為降溫析晶法，這種方法操作簡便、易行；使用的溶劑為乙腈和酮等低沸點、價廉的有機(jī)溶劑，便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種新型替加氟藥物共晶及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)藥物共晶【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及替加氟的新共晶及新共晶的制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 替加氟是抗代謝類腫瘤化療第二代氟尿嘧啶類藥物，其于1968年由前蘇聯(lián)科學(xué) 家Hiller博士成功合成。替加氟是5-FU的無活性前體，在體內(nèi)被肝臟藥物代謝酶及細(xì)胞 色素 P-450系統(tǒng)所降解，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而起作用，其抗腫瘤機(jī)理與5-FU相同。替加氟具 有脂溶性高，可口服，胃腸吸收迅速，半衰期長等優(yōu)點，其副作用是5-FU的七分之一，其療 效指數(shù)則高2倍。
[0003] 替加氟在腸癌和轉(zhuǎn)移性腸癌的治療中被廣泛應(yīng)用，但由于替加氟有一定毒性，存 在著比較嚴(yán)重的骨髓抑制，腸胃道反應(yīng)和肝腎損傷等，所以降低其毒性或提高其生物利用 度成為研究的熱點。例如，在比利時專利No. 855121中描述了替加氟存在2' R和2' S的消旋 異構(gòu)體，但是Yasumoto M等研究表明兩種異構(gòu)體生物活性一致，且毒性一樣（YasumotoM. et al.，"J. Med. Chem. "，1977, vol. 41，No. 9,1632-1635);后來，Uchida T 等人對替加氟的晶 型進(jìn)行了研究并得到了其 α、β、Y、S 四種晶型（"Chem. Pharm. Bull. "，Vol. 41，No. 9， 1623-1625)。將替加氟溶解在熱的丙酮中后低溫析晶獲得α晶型；飽和的替加氟甲醇溶液 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后獲得β晶型；將β晶型加熱到130°C可以獲得Y晶型；通過在甲醇溶液 中重結(jié)晶并室溫下緩慢蒸發(fā)獲得S晶型。以上晶型在治療效果上并沒有顯著的差異。
[0004] 從以上所描述得知通過構(gòu)型或晶型篩選并沒有很好的提高替加氟的療效或降低 其毒性，所以尋找到與替加氟有協(xié)同作用的復(fù)方是目前研究的熱點。例如，KagawaY.等證實 替加氟與尿啼陡以摩爾比1:4混合后能有效提高替加氟的療效（"Cancer Investigation "，Vol. 13, No. 5,470-474.) ;Sanchiz F等發(fā)明了替加氟、葉酸及尿嘧啶組成的復(fù)方（"Jpn. Journal Clin. Oncol. "，1994, vol. 24, No. 6, 322-326)，以提高替加氟的生物利用度。由于 尿嘧啶本身具有一定的毒性，F(xiàn)ujita H等指出替加氟與胸腺嘧啶、腺苷、胸苷等聯(lián)合使用時 毒性降低更明顯（Experimental and Clinical Pharmacotherapy，Issue 12，Riga，1983, p.205)。美國專利US 6, 538, 001報道當(dāng)替加氟與甲基尿嘧啶以1:2或I: I形成分子配合 物（即共晶）后能提高替加氟的溶解性與生物利用度。綜上所述，聯(lián)合用藥是提高替加氟 的生物利用度的有效方法。
[0005] 藥物共晶是根據(jù)晶體工程學(xué)原理將藥物活性組分（active pharmaceutical ingredient, API)與其他生理可接受的分子，以氫鍵等非共價鍵形式按照一定化學(xué)計量 比結(jié)合在同一晶格中的晶體。經(jīng)過合理設(shè)計的藥物共晶可以顯著改善藥物的物理化學(xué) 性質(zhì)、溶解度、溶解速率和穩(wěn)定性，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。2011年11月，F(xiàn)DA發(fā) 布了《藥物共晶監(jiān)管分類指南》（Guidance for Industry:Regulatory Classification ofPharmaceutical Cocrystals)，指出當(dāng)藥物與某種輔料形成共晶后，可以將藥物共晶作 為"制劑中間體"來管理和控制，故而共晶無需單獨作為藥品進(jìn)行注冊。因此，獲得更多具 有新穎、實用和創(chuàng)造性的藥物共晶具有重要的現(xiàn)實意義，特別是對于一些水不溶性藥物更 有意義。近幾年來，藥物共晶研究越來越受到人們的關(guān)注?，F(xiàn)階段，國外對藥物共晶的研究 開始逐漸增多并深入；而國內(nèi)對其研究還相對較少。對于仿制藥來說，藥物共晶的研究也可 以打破原研藥公司對藥物晶型的專利保護(hù)，利于將仿制藥推向市場。
[0006] 藥物共晶的設(shè)計是共晶制備成功的先決條件，運用超分子化學(xué)原理和自組裝原則 對超分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計是晶體工程學(xué)制備共晶的特點。共結(jié)晶實驗設(shè)計主要評估潛在的分 子間相互作用的強(qiáng)度和考慮氫鍵成鍵原理。目前共晶形成類型從結(jié)構(gòu)上可以分為以下幾 類：酰胺類藥物共晶、羧酸類藥物共晶、醇酚類藥物共晶、雜環(huán)類藥物共晶。其中酰胺類藥物 是藥物共晶研究中涉及較多的一類藥物活性成分，其分子中的羰基〇原子為質(zhì)子受體，氨 基N原子為質(zhì)子給體，可與共晶輔料中的質(zhì)子受體或給體形成多種分子間氫鍵。從替加氟 的結(jié)構(gòu)分析其也屬于酰胺類藥物，且其結(jié)構(gòu)簡單，較容易與其他藥或藥用輔料形成共晶。本 發(fā)明探索得到替加氟能與4-輕基苯甲酰胺作為共晶形成物（Cocrystal former, CCF)形成 共晶，這為以后我們選擇藥物-藥物共晶提供依據(jù)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足之處所作出的改進(jìn)，提供一種替加氟藥物的共 晶及制備方法，并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征研究。為替加氟生物利用度的提高、毒副作用的降低提 供了一條途徑。
[0008] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0009] -種替加氟藥物共晶，共晶是由替加氟（I)與4-羥基苯甲酰胺（II)組成的，所述 的替加氟（I)與4-羥基苯甲酰胺（II)的結(jié)構(gòu)式如下 ：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種替加氟藥物共晶，其特征在于，所述的共晶是由替加氟（I)與4-羥基苯甲酰胺 (II)組成的，所述的替加氟（I)與4-羥基苯甲酰胺（II)的結(jié)構(gòu)式如下：
2. -種權(quán)利要求1所述的替加氟藥物共晶，其特征在于，以替加氟為藥物活性 成分，4-羥基苯甲酰胺為共晶形成物；一個替加氟分子和一個4-羥基苯甲酰胺分子 構(gòu)成共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其結(jié)晶學(xué)參數(shù)為：單斜晶系，P 21/n空間群，晶胞參數(shù)： a= 5.0794(4)A，b= 8.2596(10)A, C= 36.304(3) A，a = 90.000。，@ = 36.304(3)9。，Y =90. 000。晶胞體積 V= 36.304⑶ A3, Z = 4,分子式=C8H9FN2O3 ? C7H7N02。
3. -種權(quán)利要求2所述的替加氟藥物共晶，其特征在于，所述的共晶具有如圖3所示 的X射線粉末衍射圖譜，以衍射角20° ±0.1表示為：4.30°、4. 88°、9. 75°、10. 99°、 11.78°、12. 99°、14. 65°、16. 27°、18. 19°、19. 59°、20. 54 °、20. 88 °、21.67°、 22.10°、22.78 °、23.20 °、23.46 °、23.85 °、24.47 °、24.794 °、25.89 °、26.16°、 28.06°、28.48°、29.19°、29.60°、29.93° 等。
4. 一種如權(quán)利要求1或2或3所述的替加氟藥物共晶的制備方法，特征在于： 在有機(jī)溶劑中將替加氟和共晶形成物按照等摩爾比投料，替加氟的重量g與溶劑的體 積ml比為1:5?1:30,在高溫水浴條件下回流攪拌至溶液澄清并持續(xù)攪拌一定時間，將上 述澄清溶液快速放入冰水浴中冷卻析晶，過夜，得到的沉淀物，過濾，干燥得到所述的替加 氟共晶。
5. -種根據(jù)權(quán)利要求4所述的替加氟藥物共晶的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī) 溶劑為丙酮和乙腈。
6. -種如1或2或3所述的替加氟藥物共晶的應(yīng)用，其特征在于，所述的共晶可應(yīng)用于 治療消化道腫瘤或治療乳腺癌或支氣管肺癌或肝癌。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的替加氟藥物共晶的應(yīng)用，其特征在于，所述的消化道腫瘤是 胃癌或結(jié)腸癌或直腸或胰腺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK104496972SQ201410733457
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】湯谷平, 吳敏, 胡秀榮, 沈潔, 趙蒙蒙 申請人:浙江大學(xué)