地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，解決了目前常用的治療潰瘍性結(jié)腸炎及直腸炎癥的藥物存在的使用不便、藥效不高、入體循環(huán)易產(chǎn)生不良反應(yīng)的技術(shù)問題。一種地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，是采用以下步驟制備的：A、將載體材料加入蒸餾水溶脹，攪拌溶解，配成載體材料溶液；B、向載體材料溶液中加入疏水性阻滯材料，分散均勻，再加入地塞米松分散均勻，制得地塞米松、載體材料和疏水性阻滯材料的水分散體；C、將上述溶液緩慢滴入到足量的膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠微丸；D、用蒸餾水洗滌凝膠微丸，所得凝膠微丸在室溫下控干水分后于烘箱內(nèi)40±2℃干燥至恒重后得到成品。
【專利說明】地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]口服結(jié)腸定位釋藥制劑可有效解決口服普通制劑大部分藥物在胃和小腸釋放吸收，到達(dá)結(jié)腸病灶部位藥濃低、治療效果差、藥物進(jìn)入體循環(huán)易產(chǎn)生不良反應(yīng)的問題。目前，國內(nèi)外所研究的口服結(jié)腸定位給藥技術(shù)主要有:PH依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、時間依賴型結(jié)腸祀向給藥系統(tǒng)、pH依賴和時控聯(lián)合型結(jié)腸祀向給藥系統(tǒng)、壓力控制型結(jié)腸祀向給藥系統(tǒng)、生物粘附型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、前體藥物的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)和酶降解型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。由于消化道的PH值、轉(zhuǎn)運(yùn)時間及壓力等受食物、性別、疾病等個體因素影響較大，因此前幾種劑型給藥后的結(jié)腸定位性較差。而酶降解型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)利用小腸和大腸間菌群變化產(chǎn)生的酶系梯度差異進(jìn)行設(shè)計，利用結(jié)腸菌群產(chǎn)生的酶(果膠酶、糖苷酶等)使包衣或骨架材料降解而引起藥物釋放，由于其結(jié)腸定位釋藥性優(yōu)于其它類型而成為結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。
[0003]酶降解型結(jié)腸定位給藥主要是利用前體藥物技術(shù)和包衣、骨架控釋的制劑學(xué)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。利用化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的前體藥物技術(shù)存在藥物選擇受限，合成方法復(fù)雜、收率不高、偶氮聚合物載體毒性、在結(jié)腸降解速率緩慢等問題。前體藥物是一種新的化合物，在制備難度上遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于用制劑手段制備的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。
[0004]制劑學(xué)技術(shù)用于包衣或制成骨架的材料包括偶氮聚合物和多糖類如殼聚糖、果膠、瓜耳膠、交聯(lián)葡聚糖、軟骨素等。偶氮聚合物載體的毒性限制了其應(yīng)用；多糖類載體材料如果膠、殼聚糖等卻具有以下不可比擬的優(yōu)越性:①在消化道上部(胃、小腸內(nèi))通常不被吸收，而能被結(jié)腸細(xì)菌酶特異性降解。②作為天然化合物，不僅價廉易得，而且其安全性已經(jīng)過長期使用證實(shí)并被作為藥用輔料收載入各國藥典。然而多糖類或變性多糖如果膠或果膠鈣等材料在胃、小腸雖不吸收、降解，但由于其在胃、小腸液中的水溶性和溶脹性而仍導(dǎo)致藥物達(dá)結(jié)腸前釋放。
[0005]炎癥性腸病(inflammatorybowel disease, IBD)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis, UC)和克羅恩病(CrohY s disease, CD)是消化道常見病，近10年來發(fā)病率在世界范圍呈上升趨勢，藥物治療是治療IBD的主要方法。地塞米松(deXamethaSOne，DEX)屬皮質(zhì)留體類抗炎劑，是治療IBD的一線藥物。但是，口服地塞米松普通制劑治療這類疾病效果不佳，因大量的藥物在抵達(dá)結(jié)腸前已被吸收進(jìn)入體循環(huán)，使得到達(dá)結(jié)腸部位的藥量十分有限；藥物進(jìn)入體循環(huán)易產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括類腎上腺皮質(zhì)功能抑制、誘發(fā)或加重感染、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥及骨質(zhì)疏松等。局部用藥如通過栓劑、灌腸劑等形式雖可以降低其不良反應(yīng)，但這些局部給藥方法僅限于治療遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸的炎癥，且使用不便，長期應(yīng)用患者難以接受。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸釋藥微丸，本微丸能使藥物地塞米松在結(jié)腸定位釋放，構(gòu)成微丸的載體材料和鋅組成份與藥物具有協(xié)同抗胃腸粘膜潰瘍作用，提高IBD的病灶局部藥濃及治療效果，降低人體全身不良反應(yīng)。
[0007]本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案完成的:一種地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，是采用以下步驟制備的:A、將載體材料加入蒸餾水溶脹，攪拌溶解，配成載體材料溶液，載體材料選自海藻酸鈉、果膠、角叉菜膠中的任意一種或任意比例搭配的兩種或者三種；B、向載體材料溶液中加入疏水性阻滯材料，分散均勻，再加入地塞米松分散均勻，制得地塞米松、載體材料和疏水性阻滯材料的水分散體；疏水性阻滯材料選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素水固體分散體、醋酸纖維素中的一種或以任意比例搭配的兩種、三種及四種；C、將上述溶液緩慢滴入到足量的膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠微丸，滴制完畢后放置30±3min、抽濾；上述步驟中，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計算，地塞米松15-30份，載體材料50-110份，疏水性阻滯材料17-40份，蒸餾水1000份；膠凝劑溶液濃度為2?20% ;膠凝劑選自醋酸鋅、氯化鋅、丙酸鋅中的一種或以任意比例搭配的其中兩種；D、用蒸餾水洗滌凝膠微丸，所得凝膠微丸在室溫下控干水分后于烘箱內(nèi)40±2°C干燥至恒重后得到成品。
[0008]地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸釋藥微丸的關(guān)鍵是微丸骨架的組成和膠凝劑的選擇。微丸骨架的組成主要包括主藥(地塞米松)、載體材料、疏水性阻滯材料等。載體材料應(yīng)在消化道上部(胃、小腸內(nèi))不被降解、吸收，而能被結(jié)腸細(xì)菌酶特異性降解，本發(fā)明優(yōu)選海藻酸鈉、果膠、角叉菜膠；微丸骨架的阻滯材料具有疏水性，本發(fā)明優(yōu)選乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素水固體分散體、醋酸纖維素等。
[0009]采用本發(fā)明所述原料、配方及工藝制成的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其微丸復(fù)合凝膠骨架增加了多糖的疏水性，降低其溶脹性。微丸在胃和小腸基本不釋放藥物，而是將地塞米松直接定位輸送到結(jié)腸病灶部位釋放，在減少藥物吸收的同時，增加病灶部位的藥物濃度，提高IBD的局部治療效果，降低其全身不良反應(yīng)，構(gòu)成微丸的載體材料和鋅(凝膠固化反應(yīng)后鋅離子進(jìn)入藥丸)的組成成份與藥物具有協(xié)同抗胃腸粘膜潰瘍作用，對臨床炎性腸病的治療具有重要意義。而地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸目前未見報道。
[0010]優(yōu)選的，載體材料采用果膠。
[0011]優(yōu)選的，疏水性阻滯材料采用乙基纖維素或乙基纖維素水分散體。
[0012]優(yōu)選的，膠凝劑采用氯化鋅或醋酸鋅。
[0013]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)在于:
1、本發(fā)明中載體材料、阻滯材料與膠凝劑形成果膠鋅復(fù)合凝膠骨架網(wǎng)絡(luò)(采用上述優(yōu)選原料)，提高了載體材料的疏水性，降低其溶脹性。微丸在體外模擬胃液和小腸液中地塞米松的累積釋放度〈20%，在結(jié)腸液的累積釋放度達(dá)80%以上。解決了以多糖為載體材料的結(jié)腸給藥系統(tǒng)由于在胃腸道上端藥物泄露而導(dǎo)致達(dá)結(jié)腸前釋藥的問題，提高了結(jié)腸定位釋藥的準(zhǔn)確性。
[0014]2、本發(fā)明中微丸組成成份果膠鋅，是一種鋅化果膠，能與藥物協(xié)同修復(fù)保護(hù)胃腸粘膜。鋅是人體需要的重要微量元素，能促進(jìn)受損腸黏膜的修復(fù)；果膠具有胃粘膜保護(hù)作用，可降低藥物對胃腸黏膜的刺激性；果膠還是腸道有益菌群的益生源，可改善腸內(nèi)的細(xì)菌菌叢狀況，保護(hù)腸黏膜。
[0015]3、本發(fā)明中微丸的制備工藝中無需包衣即可實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥，且不使用任何有機(jī)溶劑，工藝簡單易行，先進(jìn)環(huán)保，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；所用載體材料均為天然高分子，已被藥典收載，來源廣泛，處方安全，成本低廉。
[0016]4、本發(fā)明具有獨(dú)特的結(jié)腸定位釋藥特性，微丸口服后，其骨架能防止藥物在通過胃和小腸被釋放、吸收，當(dāng)微丸達(dá)結(jié)腸后，載體材料在結(jié)腸菌叢酶作用下降解，微丸溶散釋放藥物，增加了藥物在結(jié)腸局部的濃度，藥物能夠直接作用于病變部位，提高治療效果。與口服普通片劑相比，在相同劑量下可以增加療效。減少不良反應(yīng)發(fā)生率；與直腸栓劑和灌腸劑相比，病人有更好的順應(yīng)性。因此，地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸在治療炎性腸病上具有明顯的優(yōu)勢。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1A、圖1B均為實(shí)施例1所制備的微丸，其中圖1A為干燥前的微丸，圖1B為干燥后的微丸。
[0018]圖2為實(shí)施例1所制得微丸的體外累積釋藥曲線，其中，a是微丸在pH=5.0的不含酶介質(zhì)中的累積釋放曲線，b是微丸在pH=5.0的含酶(果膠酶)介質(zhì)中的釋放曲線。
[0019]圖3為實(shí)施例2所制得微丸的在pH梯度緩沖液介質(zhì)中體外累積釋放曲線，其中，A區(qū)域是微丸在pH=1.0的介質(zhì)中的釋放曲線，B區(qū)域是微丸在pH=6.8的介質(zhì)中的釋放曲線，C區(qū)域是微丸在pH=5.0的含酶介質(zhì)中的釋放曲線。
[0020]圖4為實(shí)施例3所制得微丸的梯度pH緩沖液介質(zhì)中體外累積釋放曲線，其中，A區(qū)域是微丸在pH=1.0的介質(zhì)中的釋放曲線，B區(qū)域是微丸在pH=6.8的介質(zhì)中的釋放曲線，C區(qū)域是微丸在pH=5.0的含酶介質(zhì)中的釋放曲線。
[0021]圖5為實(shí)施例4所制得微丸的梯度pH緩沖液介質(zhì)中體外累積釋放曲線，其中，A區(qū)域是微丸在pH=1.0的介質(zhì)中的釋放曲線，B區(qū)域是微丸在pH=6.8的介質(zhì)中的釋放曲線，C區(qū)域是微丸在pH=5.0的含酶介質(zhì)中的釋放曲線。
[0022]圖6為實(shí)施例5所制得微丸的梯度pH緩沖液介質(zhì)中體外累積釋放曲線，其中，A區(qū)域是微丸在pH=1.0的介質(zhì)中的釋放曲線，B區(qū)域是微丸在pH=6.8的介質(zhì)中的釋放曲線，C區(qū)域是微丸在pH=5.0的含酶介質(zhì)中的釋放曲線。
[0023]圖7為實(shí)施例6所制得微丸的梯度pH緩沖液介質(zhì)中體外累積釋放曲線，，其中，A區(qū)域是微丸在pH=1.0的介質(zhì)中的釋放曲線，B區(qū)域是微丸在pH=6.8的介質(zhì)中的釋放曲線，C區(qū)域是微丸在pH=5.0的含酶介質(zhì)中的釋放曲線。
[0024]圖8為實(shí)施例7所制得微丸的梯度pH緩沖液介質(zhì)中體外累積釋放曲線，其中，A區(qū)域是微丸在pH=1.0的介質(zhì)中的釋放曲線，B區(qū)域是微丸在pH=6.8的介質(zhì)中的釋放曲線，C區(qū)域是微丸在pH=5.0的含酶介質(zhì)中的釋放曲線。
[0025]圖9為實(shí)施例8所制得微丸的梯度pH緩沖液介質(zhì)中體外累積釋放曲線，其中，A區(qū)域是微丸在pH=1.0的介質(zhì)中的釋放曲線，B區(qū)域是微丸在pH=6.8的介質(zhì)中的釋放曲線，C區(qū)域是微丸在pH=5.0的含酶介質(zhì)中的釋放曲線。
[0026]圖1Oa為所制得微丸在SD大鼠灌胃給藥后血藥濃度時間曲線。
[0027]圖1Ob為所制得微丸在SD大鼠灌胃給藥后結(jié)腸內(nèi)容物藥濃時間曲線。

【具體實(shí)施方式】
[0028]一種地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，是采用以下步驟制備的:A、將載體材料加入蒸餾水溶脹，攪拌溶解,配成載體材料溶液，載體材料選自海藻酸鈉、果膠、角叉菜膠中的任意一種或任意比例搭配的兩種或者三種；B、向載體材料溶液中加入疏水性阻滯材料，分散均勻，再加入地塞米松分散均勻，制得地塞米松、載體材料和疏水性阻滯材料的水分散體；疏水性阻滯材料選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素水固體分散體、醋酸纖維素中的一種或以任意比例搭配的兩種、三種及四種；C、將上述溶液緩慢滴入到足量的膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠微丸，滴制完畢后放置30±3min、抽濾；上述步驟中，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計算，地塞米松15-30 (15、20、25、30份)份，載體材料50-110份(50、60、70、80、90、100、110 份)，疏水性阻滯材料 17-40 份(17、21、25、30、35、40 份)，蒸餾水 1000 份；膠凝劑溶液濃度為 2?20% (2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%);膠凝劑選自醋酸鋅、氯化鋅、丙酸鋅中的一種或以任意比例搭配的其中兩種；D、用蒸餾水洗滌凝膠微丸，所得凝膠微丸在室溫下控干水分后于烘箱內(nèi)40±2°C干燥至恒重后得到成品。
[0029]步驟C中膠凝劑溶液的pH值為2-6。膠凝劑采用該pH值有利于凝膠固化反應(yīng)的進(jìn)行。
[0030]步驟C中滴加溶液時滴頭與膠凝劑溶液液面距離為3-10cm (3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm),這樣的距離有利于控制微丸的大小。
[0031]步驟D制得的微丸粒徑在l_2mm范圍，載藥量為0.4_5%。
[0032]下面通過實(shí)施例并結(jié)合附圖對本發(fā)明進(jìn)行詳述，以使本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征更易于被本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，從而對本發(fā)明的保護(hù)范圍做出更清楚明確的界定。
[0033]實(shí)施例1:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松20g
蘋果果膠(桔皮果膠)50g
乙基纖維素20 g
蒸懼水100ml
10%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠(或桔皮果膠)加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液(10%的醋酸鋅溶液)中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠球，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0034]實(shí)施例2:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松30g
蘋果果膠(桔皮果膠)IlOg
乙基纖維素22g 蒸懼水100ml
10%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠(或桔皮果膠)加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液(10%的醋酸鋅溶液)中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠球，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0035]實(shí)施例3:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松30g
蘋果果膠(桔皮果膠)IlOg
乙基纖維素38g
蒸懼水100ml
5%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠(或桔皮果膠)加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液(5%的醋酸鋅溶液)中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠丸，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0036]實(shí)施例4:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松20g
蘋果果膠(桔皮果膠)80g
乙基纖維素28g
蒸懼水100ml
10%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠(或桔皮果膠)加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液(10%的醋酸鋅溶液)中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠丸，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0037]實(shí)施例5:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松30g
蘋果果膠(桔皮果膠)50g
乙基纖維素20g 蒸懼水100ml
5%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠(或桔皮果膠)加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠丸，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0038]實(shí)施例6:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松20g
蘋果果膠(桔皮果膠)50g
乙基纖維素21g
蒸懼水100ml
13%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠球，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0039]實(shí)施例7:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松15g
蘋果果膠(桔皮果膠)50g
乙基纖維素17g
蒸懼水100ml
5%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠(或桔皮果膠)加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠球，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0040]實(shí)施例7:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松15g
蘋果果膠(桔皮果膠)50g
乙基纖維素20g
蒸懼水100ml 15%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠(或桔皮果膠)加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入到膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠丸，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0041]實(shí)施例8:地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸的制備
1、微丸處方地塞米松30g
蘋果果膠(桔皮果膠)IlOg
乙基纖維素40g
蒸懼水100ml
5%的醋酸鋅溶液1000 ml
2、制備工藝
將蘋果果膠加水充分溶脹后攪拌均勻，配成果膠溶液；向果膠溶液中加入疏水性阻滯材料乙基纖維素，混合均勻后加入地塞米松分散均勻，配成100ml藥膠水分散體溶液；將藥膠水分散體溶液緩慢滴入(20ml/min)到膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠丸，滴制完畢后放置30min、抽濾，得凝膠微丸；用蒸餾水洗滌凝膠丸，于烘箱內(nèi)40°C條件下干燥至恒重。
[0042]實(shí)施例9:體外累積釋放度的測定方法
按中國藥典2010版附錄XD規(guī)定釋放度第二法和透析袋法進(jìn)行測定。溫度為37±0.5°C，轉(zhuǎn)速為100r/min，釋放介質(zhì)為250ml。由于地塞米松是難溶性藥物，在釋放介質(zhì)中加入0.1%的十二烷基硫酸鈉以保證漏槽狀態(tài)。微丸在pH=l.0的鹽酸溶液介質(zhì)中釋放2h后介質(zhì)更換為pH=6.8的的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)，釋放3h后更換為含酶(果膠酶)的pH=5.0的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)，繼續(xù)釋放7h ;每隔Ih取樣5ml并補(bǔ)充5ml相應(yīng)的同溫釋放介質(zhì),0.45Mm的濾膜過濾，用紫外可見分光光度儀在242nm處測定其吸光度。微丸在前5h的累積釋放度為18.9%，12h的累積釋放度為80.9%。
[0043]實(shí)施例10:SD大鼠體內(nèi)釋藥特性
1.給藥方案及樣品采集
取51只健康SD大鼠隨機(jī)分為兩組，分別為對照組和給藥組，每組每個時間點(diǎn)各3只。實(shí)驗(yàn)前兩周禁服任何藥物，給藥前禁食12h，不禁水。給藥時采用乙醚吸入麻醉。對照組按6.42mg/kg地塞米松灌胃給予市售醋酸地塞米松片劑的混懸液，給藥組按6.42mg/kg地塞米松灌胃給予地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠結(jié)腸定位釋藥微丸。對照組分別于給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、12h，給藥組分別于給藥后1、2、4、6、8、10、12、20、24 h等時間點(diǎn)斷頭取血1.5mL，打開腹腔，分別取胃、小腸、盲腸、結(jié)腸的內(nèi)容物備，備用。
[0044]2.血漿樣品處理
精密量取血漿200 μ L置1mL含有50 μ L內(nèi)標(biāo)(甲睪酮65ug/mL)的具塞離心管中，渦旋混合30s,加入3mL乙酸乙酯，潤旋混合5min, 3500r/min離心1min,取上清液2.6mL,45°C水浴及空氣流下?lián)]干，加入200 μ L 80%的甲醇溶解，渦旋混合5min，3500r/min離心1min,取上清液過0.45 μ m的微孔濾膜，取續(xù)濾液20 μ L進(jìn)樣。
[0045]3.內(nèi)容物樣品處理:
大鼠處死后分別取胃、小腸、盲腸、結(jié)腸內(nèi)容物，置于西林瓶中稱重，轉(zhuǎn)置勻漿器，加3倍量的0.9%NaCl (v/m)研磨。取勻漿液200 μ L按血漿樣品處理項(xiàng)下操作。
[0046]4.樣品測定
按“生物樣品預(yù)處理”項(xiàng)下操作處理樣品后測定。每日建立一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，同時分析高、中、低濃度的質(zhì)控樣品，其相對偏差在±15%之內(nèi)時，當(dāng)日數(shù)據(jù)方可接受。實(shí)驗(yàn)測得相應(yīng)時間點(diǎn)藥物濃度，并繪制藥時曲線。
【權(quán)利要求】
1.一種地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，是采用以下步驟制備的:A、將載體材料加入蒸餾水溶脹，攪拌溶解，配成載體材料溶液,載體材料選自海藻酸鈉、果膠、角叉菜膠中的任意一種或任意比例搭配的兩種或者三種；B、向載體材料溶液中加入疏水性阻滯材料，分散均勻，再加入地塞米松分散均勻，制得地塞米松、載體材料和疏水性阻滯材料的水分散體；疏水性阻滯材料選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素水固體分散體、醋酸纖維素中的一種或以任意比例搭配的兩種、三種及四種；C、將上述溶液緩慢滴入到足量的膠凝劑溶液中，進(jìn)行凝膠固化反應(yīng)，形成凝膠微丸，滴制完畢后放置30±3min、抽濾；上述步驟中，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計算,地塞米松15-30份,載體材料50-110份，疏水性阻滯材料17-40份，蒸餾水1000份；膠凝劑溶液濃度為2?20% ;膠凝劑選自醋酸鋅、氯化鋅、丙酸鋅中的一種或以任意比例搭配的其中兩種；D、用蒸餾水洗滌凝膠微丸，所得凝膠微丸在室溫下控干水分后于烘箱內(nèi)40±2°C干燥至恒重后得到成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，載體材料采用果膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，疏水性阻滯材料采用乙基纖維素或乙基纖維素水分散體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，膠凝劑采用氯化鋅或醋酸鋅。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，膠凝劑采用氯化鋅或醋酸鋅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，步驟C中膠凝劑溶液的pH值為2-6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，步驟C中滴加溶液時滴頭與膠凝劑溶液液面距離為3-lOcm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地塞米松果膠鋅復(fù)合凝膠口服結(jié)腸定位釋藥微丸，其特征在于，步驟D制得的微丸粒徑在l-2mm范圍，載藥量為0.4_5%。
【文檔編號】A61K31/732GK104367588SQ201410702399
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月29日
【發(fā)明者】梁桂賢, 員曉, 謝茵, 范博 申請人:山西醫(yī)科大學(xué)