一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒及其制備方法
【專利摘要】一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒及其制備方法，本發(fā)明公開了一種包含富馬酸二甲酯的腸溶顆粒，其特征在于該顆粒的密度至少為1.0g/mL，或至少為1.3g/mL，或至少為1.6g/mL。該顆粒制備得到的制劑尺寸小，容易給藥，尤其適用于吞咽有困難的患者、老人和兒童，提高病人順應(yīng)性；制備的制劑含量均勻度高，釋放快速，穩(wěn)定性好；另外制備方法簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸二甲酯，結(jié)構(gòu)如下式（I)，是一種用于治療多發(fā)性硬化癥（MS)的藥物。 BiogenIdec公司的富馬酸二甲醋緩釋膠囊，商品名Tecfidera，已經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)，用于治 療多發(fā)性硬化癥（MS)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種富馬酸二甲酯腸溶顆粒，其特征在于，該顆粒的密度至少為l.Og/mL，或至少為 1. 3g/mL，或至少為 1. 6g/mL。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶顆粒，由核心、中間包衣層和腸溶包衣層組成，所述的核心包 含活性成分富馬酸二甲酯、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的腸溶顆粒，所述的填充劑選自高密度填充劑、低密度填充劑或其 組合，其中高密度填充劑是指測得的填充劑的松密度范圍是大于等于0. 7g/mL，低密度填充 劑是指測得的填充劑的松密度范圍是小于〇. 7g/mL。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的腸溶顆粒，所述的高密度填充劑選自磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合 物、磷酸鈣、碳酸鈣或其組合；所述的低密度填充劑選自微晶纖維素，硅化微晶纖維素、甘露 醇、一水乳糖或其組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的腸溶顆粒，所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉 鈉、交聯(lián)聚維酮或其組合；所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、甲基纖維素、乙 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素 鈣、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸鹽、明膠或其組合；所述 的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸的堿性金屬鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉或其組合；所述的 助流劑選自滑石粉、微粉硅膠、二氧化硅、聚乙二醇或其組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2的腸溶顆粒，按照重量百分?jǐn)?shù)計算，核心包含富馬酸二甲酯55? 85%、填充劑5?60%、崩解劑0. 5?20%、粘合劑1?20%、潤滑劑0. 1?2%和助流劑 0? 1 ?10%〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求2的腸溶顆粒，所述的核心的平均粒徑不超過2mm。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2的腸溶顆粒，所述的中間包衣層的包衣材料為丙烯酸樹脂L100,商 品名為Eudragit L100 ;所述的腸溶包衣層選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸 醋酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸樹脂、甲基 丙烯酸-丙烯酸乙酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、蟲膠 或其組合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的腸溶顆粒，包衣層還進(jìn)一步包含增塑劑、表面活性劑和助流劑，所 述的增塑劑選自丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油或其組合；表面活性劑 選自聚山梨酯類、甘油單硬脂酸酯、單雙硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧 乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯或其組合；助流劑選自滑石粉、微粉硅膠或 其組合。
10. 制備如權(quán)利要求1-9任一的腸溶顆粒的方法，包括以下步驟： 1) 核芯制備：將富馬酸二甲酯及其他輔料過篩，混合，用壓片機(jī)壓制微片，得到核心； 2) 中間包衣層制備：將包衣材料配置成包衣液，加入其他輔料，高速剪切乳化，持續(xù)攪 拌；將步驟1)中得到的核心置于多功能流化床中，設(shè)置包衣參數(shù)，噴入中間包衣層包衣液， 完成包衣，干燥； 3) 腸溶包衣制備：將除包衣材料外的輔料溶于水中，制備得到混懸液；將該混懸液緩 慢加入包衣材料中，持續(xù)攪拌得到腸溶包衣液，將步驟2)中得到的中間包衣層顆粒置于多 功能流化床中，設(shè)置包衣參數(shù)，噴入上述腸溶包衣層包衣溶液，完成包衣，干燥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的制備方法，得到的腸溶顆?？蛇M(jìn)一步填充膠囊得到膠囊劑，或 混合外加輔料壓片得到片劑，或混合助懸顆粒得到腸溶混懸劑。
【文檔編號】A61K31/225GK104490849SQ201410683477
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】齊宜廣 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司