葉酸修飾的肝素-維生素e琥珀酸酯聚合物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物及其合成方法，其重復(fù)單元結(jié)構(gòu)式如下：其中R1為維生素E琥珀酸酯，R2為葉酸。以肝素為親水性骨架，用維生素E琥珀酸酯對其進行疏水性修飾，得到兩親性的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物，用葉酸對兩親性的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物進行進一步的修飾，得到葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物，以期提高納米粒的靶向腫瘤組織的能力。本發(fā)明工藝簡便、條件溫和；所使用的原料具有良好的生物相容性和生物可降解性，制備的納米粒可以用作一種優(yōu)良的抗癌藥物載體，以增大藥物的溶解度并改善其體內(nèi)分布。
【專利說明】葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物及其合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種聚合物納米材料葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯的合成，該 聚合物可以在水溶液中自組裝形成納米粒，屬于聚合合成及納米材料【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 在水溶液中，由親水性聚合物骨架和疏水性片段組成的兩親性聚合物，由于疏水 作用等非共價力的驅(qū)動，可以自發(fā)形成一種具有核-殼結(jié)構(gòu)的聚合物納米粒。
[0003] 肝素（Heparin)是存在于人體內(nèi)的一種黏多糖，在臨床上長期用作抗凝藥物。近 年來，肝素作為一種納米材料運載抗癌藥物引起了廣泛的關(guān)注，其主要優(yōu)勢如下。一方面， 肝素作為一種內(nèi)源性物質(zhì)，具有較好的生物相容性和生物可降解性。另一方面，肝素本身具 有一定的促進癌細胞凋亡的作用。
[0004] 維生素E琥珀酸酯是天然維生素E的衍生物。其對腫瘤細胞有顯著的殺傷作用， 而對正常細胞沒有明顯的毒性作用。維生素E琥珀酸酯已經(jīng)被報道能夠誘導淋巴瘤細胞、 前列腺癌細胞、結(jié)腸癌細胞、乳腺癌細胞等人類惡性腫瘤細胞的生長有一定的抑制作用。維 生素E琥珀酸酯是一種親脂性良好的物質(zhì)，如果將其用于構(gòu)建納米載體，它可以成為疏水 性藥物的良好儲庫。
[0005] 若能將它們?nèi)诤掀饋?，制備一種能發(fā)揮各自優(yōu)勢克服不足的物質(zhì)則意義重大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物及其合成方 法。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0008] -種葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物，其重復(fù)單元結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物，其重復(fù)單元結(jié)構(gòu)式如下：
2. -種葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，包括如下步 驟： (1) 將肝素溶于蒸餾水，充分溶解后加入己二酸二酰肼、1-乙基_ (3-二甲基氨基丙基） 碳二亞胺鹽酸鹽、羥基苯并三氮唑，用氫氧化鈉溶液將體系pH調(diào)至6. 8±0. 2,室溫下攪拌 反應(yīng)24±5h后得粗產(chǎn)物，對水透析，凍干，將凍干產(chǎn)物在磁力攪拌下溶解于甲酰胺，溶液備 用； (2) 將維生素E琥珀酸酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，超聲使其完全溶解，混合液備用； (3) 在磁力攪拌下，將步驟（2)中所得混合液逐滴加入到步驟（1)所得溶液中，室溫下 反應(yīng)40-50h，反應(yīng)完成后，透析，并對產(chǎn)物溶液進行冷凍干燥，即得到肝素-維生素E琥珀酸 酯聚合物； (4) 將葉酸溶于N，N-二甲基甲酰胺，磁力攪拌下溶解，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，超聲使其完全溶解，備用； (5) 將制得的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物溶于甲酰胺，然后將步驟（4)制備的溶液 在磁力攪拌下逐滴加入其中，加三乙胺適量調(diào)節(jié)pH至9,該體系在室溫下避光反應(yīng)40-50h， 反應(yīng)完成后，透析，并對產(chǎn)物溶液進行冷凍干燥，即得到葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸 酯聚合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法， 其特征是，步驟（1)所述的肝素、己二酸二酰肼、1-乙基_(3_二甲基氨基丙基）碳二亞胺 鹽酸鹽、羥基苯并三氮唑的投料質(zhì)量比為1:5-20:1. 92-2. 88:1. 36-2. 04 ;肝素與蒸餾水的 用量比例范圍為每0. 2-1克肝素溶于100毫升蒸饋水；凍干產(chǎn)物與甲酰胺的比例范圍為每 20-100毫克凍干產(chǎn)物溶于3毫升甲酰胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，所述的肝素為依諾肝素鈉，相對分子質(zhì)量為2000?8000Da，平均相對分子質(zhì)量為 4350Da〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，步驟（2)所述的維生素E琥珀酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸 鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1 :2 :2,步驟⑵中N，N-二甲基甲酰胺的用量比例為 每毫克維生素E琥珀酸酯用0. 3-0. 6毫升。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，步驟（3)中步驟（2)所得混合液與步驟（1)所得甲酰胺溶液的體積比例為1:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法， 其特征是，步驟（4)中葉酸、1-乙基_(3_二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥 珀酰亞胺的摩爾比為1 :2 :2 ;步驟（4)中N，N-二甲基甲酰胺的用量比例為每毫克葉酸用 0? 2-0. 5 暈升。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，步驟（5)中肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物與葉酸的投料質(zhì)量比例為1-5:1，甲酰 胺的用量為每毫克肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物用0. 01毫升。
9. 權(quán)利要求1所述的葉酸修飾的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物的自組裝納米粒。
10. 權(quán)利要求9所述的自組裝納米粒的制備方法，其特征是，將聚合物凍干粉末加PBS， 攪拌使其分散均勻，用探頭超聲處理2min，超聲脈沖開2s，停2s，然后將所得膠體溶液過 0. 45ym微孔濾膜，得到澄清的肝素-維生素E琥珀酸酯聚合物自組裝納米粒溶液。
【文檔編號】A61K47/22GK104399085SQ201410625235
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月7日
【發(fā)明者】翟光喜, 楊小葉 申請人:山東大學