一種氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，包括以下重量份比的組分：氟康唑1-10份，囊泡形成劑10-80份，囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑5-30份，囊泡軟化劑1-30份，并提供了制備氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液的方法；同時(shí)，還公開了以氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液為主料在皮膚外用制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡經(jīng)皮給藥制劑，會(huì)具有增加藥物穿透角質(zhì)層的能力，使藥物較快地滲透到皮膚內(nèi)，并滯留在表皮和真皮內(nèi)，使表皮和真皮內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，使其成為皮膚靶向并具緩控釋作用的給藥系統(tǒng)，藥物可直接而持久地對(duì)局部病變細(xì)胞或組織起治療作用，較少被體內(nèi)吸收，由此減少或避免全身性給藥帶來的毒副作用，從而大大提高了治療效果。
【專利說明】一種氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種外用藥組合制劑，具體地說是一種氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合 物及其在皮膚外用制劑中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 氟康唑（fluconazole)是1980年由美國(guó)輝瑞公司（Pfizer)研制的三唑類抗真菌 藥，其作用機(jī)理主要是通過抑制真菌的細(xì)胞色素P-450使真菌細(xì)胞麥角固醇合成障礙，從 而達(dá)到抑制和殺滅真菌的效果，具有抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)。氟康唑除了用于治療念珠菌病、隱球 菌病、球孢子菌病、芽生菌病和組織胞漿菌病等引起的組織臟器感染外，還可以治療局部病 變?nèi)缒钪榫躁幍姥?、頑固性皮膚真菌感染、馬拉色菌毛囊炎、甲真菌病等。但是，就目前市 場(chǎng)有的氟康唑片劑、膠囊、粉針劑和注射液幾種劑型只適合全身給藥，而全身給藥用于治療 局部病變，藥物經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、分布和代謝后到達(dá)皮膚局部的藥量有限，而要使局部達(dá)到理想 的治療量就難免引起全身的毒副作用，如：口服或靜脈注射給藥后部分患者出現(xiàn)消化道反 應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝毒性等不良反應(yīng)。但是，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，如果我們將氟康唑制作成普通皮膚 外用藥物制劑，由于藥物本身性質(zhì)及基質(zhì)的影響，藥物較難透過皮膚屏障即角質(zhì)層，難以達(dá) 到治療效果。即使使用行業(yè)內(nèi)為了增加外用藥物的療效慣用的物理或化學(xué)的方法將藥物導(dǎo) 入身體的治療部位，如采用離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入和電、熱、光皮膚致孔等物理方法以及透皮 吸收促進(jìn)劑等化學(xué)方法，也難以達(dá)到理想的療效。因?yàn)檫@些方法雖能夠比較好地將藥物導(dǎo) 入皮膚，但是在不同程度上增加了皮膚對(duì)藥物的加速滲透性，加快了藥物進(jìn)入身體血液循 環(huán)的速度，增加了藥物進(jìn)入身體的劑量，對(duì)皮膚藥效持久性較差，這不僅增加了醫(yī)療成本， 而且還不可避免地存在一些如短暫性皮膚損害和潛在的皮膚免疫等問題。因此，研制一種 適用于皮膚局部治療且皮膚吸收好、藥效持久的氟康唑外用制劑，是當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)亟待解 決的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是提供一種氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物及其應(yīng)用，以解決現(xiàn) 有氟康唑經(jīng)皮給藥制劑皮膚吸收性較差、在皮膚內(nèi)滯留時(shí)間短、藥效持久差的問題。
[0004] 本發(fā)明的目的就是提供一種氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，包括以下重量份比 的組分：氟康唑1-10份，囊泡形成劑10-80份，囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑5-30份，囊泡軟化劑 1-30份；所述囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑為膽固醇，所述囊泡軟化劑為脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪 酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、乙醇或丙二醇中的任意一種或 兩種任意比例的混合物。
[0005] 所述該組合物包括氟康唑1-10份，囊泡形成劑10-80份，囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑 5-30份，囊泡軟化劑1-30份，抗氧化劑2-15份；所述抗氧化劑為維生素E、維生素C、丁基 羥基茴香醚、2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚、茶多酚、愈創(chuàng)樹脂、芝麻酚或者波爾定堿、焦亞硫 酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉中的一種或兩種任意比例的混合物。
[0006] 所述該組合物包括氟康唑1-10份，囊泡形成劑10-80份，囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑 5-30份，囊泡軟化劑1-30份，抗氧化劑2-15份，囊泡穩(wěn)定劑2-20份；優(yōu)選氟康唑5-10份， 囊泡形成劑50-70份，囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑10-20份，囊泡軟化劑5-20份，抗氧化劑2-8份， 囊泡穩(wěn)定劑2-10份；所述囊泡穩(wěn)定劑為聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇或聚乙烯醇中的任 意一種或兩種任意比例的混合物。
[0007] 所述囊泡形成劑為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂 酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰 絲氨酸、硬脂酰胺、油?；景费苌?、膽固醇衍生物、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂 肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一種或兩種任意比例的混合 物。
[0008] 所述囊泡軟化劑優(yōu)選為脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯或聚 山梨酯中的任意一種，更優(yōu)選聚山梨酯。
[0009] 本發(fā)明在使用時(shí)，先將其組合物制備為混懸液，再以該混懸液為主料，配以適合于 經(jīng)皮給藥的適量輔料制成膏劑。
[0010] 其所述混懸液的一種制備方法包括以下步驟：
[0011] (a)按上述重量份比稱量所需組分；
[0012] (b)將所述氟康唑、囊泡形成劑、囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑以及部分抗氧化劑混合后置 于反應(yīng)器中；
[0013] (C)在反應(yīng)器中加入三氯甲烷使其溶解，在溫度為48°C下減壓蒸發(fā)去除三氯甲 烷；使反應(yīng)器的內(nèi)壁上形成均勻的脂質(zhì)膜；
[0014] ⑷將剩余的抗氧化劑、囊泡軟化劑和囊泡穩(wěn)定劑溶于pH為7. 0的磷酸鹽緩沖液 中，加入到所述反應(yīng)器中洗膜，再加入若干玻璃珠粒進(jìn)行攪拌水化，短時(shí)超聲震蕩，微孔膜 過濾，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0015] 其所述混懸液還可以是通過以下方法制備，步驟為：
[0016] (a)按上述重量份比稱量所需組分；
[0017] (b)將所述氟康唑、囊泡形成劑、囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑混合后溶于乙醇溶劑中，得 混合液；
[0018] (C)再將囊泡軟化劑溶于pH值為7的磷酸鹽緩沖溶液中，用注射器將混合液注入 至恒溫為50°C并攪拌著的磷酸鹽緩沖液中，攪拌，蒸發(fā)去除乙醇，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì) 囊泡混懸液。
[0019] 其所述混懸液還可以是通過以下步驟制備：
[0020] (a)按上述重量份比稱量所需組分；
[0021] (b)將氟康唑、囊泡形成劑、囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑以及部分抗氧化劑置于反應(yīng)器 中；
[0022] (C)在反應(yīng)器中加入三氯甲烷使其溶解，在溫度為48°C下減壓蒸發(fā)去除三氯甲 烷；使反應(yīng)器的內(nèi)壁上形成脂質(zhì)膜；
[0023] (d)將氯仿和乙醚按體積比為3:5混合后加入到反應(yīng)器中，使其溶解脂質(zhì)膜；
[0024] (e)再將囊泡軟化劑、剩余抗氧化劑和囊泡穩(wěn)定劑溶于pH為7. 0的磷酸鹽緩沖液 中，并將其加入到所述反應(yīng)器內(nèi)，冰水浴超聲至反應(yīng)器內(nèi)的混合物形成均勻的W/0型乳劑；
[0025] (f)待放置不分層后，將所述W/0型乳劑在溫度為20°C下減壓蒸發(fā)，去除有機(jī)溶 齊U，得半透明狀凝膠；
[0026] (g)繼續(xù)在溫度為20°C下減壓蒸發(fā)，至凝膠崩潰形成水性混懸液；
[0027] (h)再加入pH值為7. 0的磷酸鹽緩沖液水化30min，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊 泡混懸液。
[0028] 本發(fā)明通過選擇了特定的原料和適當(dāng)比例的組方，在特定方法條件下制備了氟康 唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液，該混懸液中氟康唑藥物包封于類脂雙分子層中，具有類似細(xì) 胞結(jié)構(gòu)以及生物膜的特性和功能，其中組合物中由于加入了囊泡軟化劑，擾亂了雙分子層 磷脂?；湹捻樞?，使得順序參數(shù)顯著下降，混亂度增加，囊泡具有了高度的變形能力，在 透皮水化力的作用下，能自身擠壓通過角質(zhì)層間區(qū)域而不引起囊泡的破碎，而且其囊泡直 徑在此前后幾乎不發(fā)生變化，所以將其配以輔料制備成氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡經(jīng)皮給藥 制劑，具有增加藥物穿透角質(zhì)層的能力，能夠使藥物較快地滲透到皮膚內(nèi)，并滯留在表皮和 真皮內(nèi)，使表皮和真皮內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，使其成為皮膚靶向并具緩控釋作用的給藥系統(tǒng)，藥 物可直接而持久地對(duì)局部病變細(xì)胞或組織起治療作用，較少被體內(nèi)吸收，由此減少或避免 全身性給藥帶來的毒副作用，從而大大提高了治療效果；而且本發(fā)明組合物制備的氟康唑 脂質(zhì)囊泡混懸液粒徑均勻、分散性好、包封率高，通過實(shí)驗(yàn)證明其藥性非常穩(wěn)定，適于工業(yè) 生產(chǎn)及醫(yī)藥領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。
[0029] 本發(fā)明所述的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物在皮膚外用制劑中的應(yīng)用，具體 為：以上述制備的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡為主料，以適于經(jīng)皮給藥的凝膠劑基質(zhì)為輔料， 按照主料與輔料為Iml: 5-10mg配制，還可添加適量甘油等其他輔料制備適合于皮膚外用 制劑；所述凝膠劑為海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲 基纖維素、卡波普940、卡波普941、卡波普934中的任意一種或兩種任意比例的混合物。其 制備方法為：將凝膠基質(zhì)加水溶脹后，加入氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液，研合均勻即 得。
[0030] 本發(fā)明所提供的氟康唑經(jīng)皮給藥制劑的用法主要針對(duì)患病部位的皮膚外用，涂抹 于患處即可，其用量根據(jù)不同真菌對(duì)皮膚的感染程度而定，患者最好遵醫(yī)囑用藥，一般建議 計(jì)量為60-1000mg/次（以氟康唑的有效量計(jì)），每日1-3次。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031] 圖1為實(shí)施例1制備的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液的透射電鏡圖。
[0032] 圖2為實(shí)施例1制備的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡粒徑分布圖。
[0033] 圖3為實(shí)施例6制備的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡經(jīng)皮給藥制劑體外累積釋藥圖。
[0034] 圖4為實(shí)施例6制備的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡經(jīng)皮給藥制劑累積透皮釋藥圖。

【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 稱取氟康唑原料藥80mg、大豆卵磷脂640mg、膽固醇IOOmg以及維生素E20mg置 于梨形瓶中，加入三氯甲烷25mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（48°C)去除三氯甲烷， 使在瓶壁上形成均勻的薄膜層；另取膽酸鈉l〇〇mg、維生素C20mg，聚維酮20mg，溶于pH7.O的磷酸鹽緩沖液中，加入到梨形瓶中洗膜，再加入玻璃珠若干粒攪拌水化30min后，短時(shí)超 聲震蕩2min，0. 45ym微孔濾膜過濾整粒后，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 稱取氟康唑原料藥l〇〇mg、脫水山梨醇脂肪酸酯800mg、膽固醇300mg以及維生素 E75mg置于梨形瓶中，加入三氯甲烷40mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（48°C)去除 三氯甲烷，使在瓶壁上形成均勻的薄膜層；另取脂肪酸甘油酯300mg、維生素C75mg，聚維 酮200mg，溶于pH7. 0的磷酸鹽緩沖液中，加入到梨形瓶中洗膜，再加入玻璃珠若干粒攪拌 水化30min后，短時(shí)超聲震蕩5min，0. 45ym微孔濾膜過濾整粒后，即得氟康唑柔性納米脂 質(zhì)囊泡混懸液。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 稱取氟康唑原料藥l〇mg、二硬脂酰磷脂酰膽堿100mg、膽固醇50mg以及維生素E 25mg置于梨形瓶中，加入三氯甲烷25mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（48°C)去除三 氯甲烷，使在瓶壁上形成均勻的薄膜層；另取蔗糖脂肪酸酯l〇〇mg、維生素C30mg，聚維酮 50mg，溶于pH7. 0的磷酸鹽緩沖液中，加入到梨形瓶中洗膜，再加入玻璃珠若干粒攪拌水化 30min后，短時(shí)超聲震蕩5min，0. 45iim微孔濾膜過濾整粒后，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊 泡混懸液。
[0042] 實(shí)施例4
[0043] 將氟康唑原料藥80mg、氫化蛋黃卵磷脂520mg和膽固醇IOOmg共同溶于IOmL乙醇 中，另取IOmg聚山梨酯80溶于20ml的pH值為7. 0的磷酸鹽緩沖液中，用注射器將乙醇溶 液緩緩注入至恒溫50°C并攪拌著的磷酸鹽緩沖液中，繼續(xù)用轉(zhuǎn)子攪拌Ih除去乙醇，即得氟 康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0044] 實(shí)施例5
[0045] 將氟康唑原料藥lOOmg、磷脂酰絲氨酸800mg和膽固醇300mg共同溶于50mL乙醇 中，另取失水山梨醇脂肪酸酯IOOmg溶于35ml的pH值為7. 0的磷酸鹽緩沖液中，用注射器 將乙醇溶液緩緩注入至恒溫50°C并攪拌著的磷酸鹽緩沖液中，繼續(xù)用轉(zhuǎn)子攪拌Ih除去乙 醇，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0046] 實(shí)施例6
[0047] 稱取氟康唑原料藥80mg、蛋黃卵磷脂640mg、膽固醇160mg以及丁基輕基茴香醚 IOmg置于梨形瓶中，加入三氯甲烷25mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（48°C)去除三 氯甲烷，使在瓶上形成均勻的薄膜層；加入12mL氯仿和乙醚的混合液（體積比為3:5)溶解 脂質(zhì)膜，再將IOmg的維生素C，50mg的聚乙二醇400和50mg的聚山梨酯溶于4mL的pH值 為7. 0磷酸鹽緩沖液，加入到梨形瓶中，在水浴型超聲儀上冰水浴超聲至混合物形成均勻 的W/0型乳劑，可放置30min不分層；將W/0型乳劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（20°C)去除 有機(jī)溶劑至有半透明狀凝膠形成；繼續(xù)減壓蒸發(fā)5min，凝膠塊崩潰形成水性混懸液即囊泡 混懸液，再加入少量pH值為7. 0的磷酸鹽緩沖液水化30min，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡 混懸液。
[0048] 實(shí)施例7
[0049] 稱取氟康唑原料藥l〇〇mg、磷脂酰甘油800mg、膽固醇260mg以及2, 6-二叔丁 基-4-甲基苯酚20mg置于梨形瓶中，加入三氯甲烷35mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā) (48°C)去除三氯甲燒，使在瓶上形成均勻的薄膜層；加入ISmL氯仿和乙醚的混合液（體 積比為3:5)溶解脂質(zhì)膜，再將20mg的維生素C，50mg的交聯(lián)聚維酮和200mg的聚山梨酯溶 于4mL的pH值為7.O磷酸鹽緩沖液，加入到梨形瓶中，在水浴型超聲儀上冰水浴超聲至混 合物形成均勻的W/0型乳劑，可放置30min不分層；將W/0型乳劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā) (20°C)去除有機(jī)溶劑至有半透明狀凝膠形成；繼續(xù)減壓蒸發(fā)5min，凝膠塊崩潰形成水性混 懸液即囊泡混懸液，再加入少量PH值為7.O的磷酸鹽緩沖液水化30min，即得氟康唑柔性納 米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0050] 實(shí)施例8
[0051] 稱取氟康唑原料藥l〇mg、聚氧乙烯脂肪酸酯100mg、膽固醇IOOmg以及茶多酚IOmg 置于梨形瓶中，加入三氯甲烷25mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（48°C)去除三氯甲 烷，使在瓶上形成均勻的薄膜層；加入12mL氯仿和乙醚的混合液（體積比為3:5)溶解脂質(zhì) 膜，再將30mg的維生素C，50mg的聚乙烯醇和20mg的聚山梨酯溶于4mL的pH值為7. 0磷 酸鹽緩沖液，加入到梨形瓶中，在水浴型超聲儀上冰水浴超聲至混合物形成均勻的W/0型 乳劑，可放置30min不分層；將W/0型乳劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（20°C)去除有機(jī)溶劑 至有半透明狀凝膠形成；繼續(xù)減壓蒸發(fā)5min，凝膠塊崩潰形成水性混懸液即囊泡混懸液， 再加入少量PH值為7. 0的磷酸鹽緩沖液水化30min，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0052] 實(shí)施例9
[0053] 稱取氟康唑原料藥80mg、蛋黃卵磷脂640mg以及膽固醇160mg置于梨形瓶中，加入 三氯甲烷25mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（48°C)去除三氯甲烷，使在瓶上形成均 勻的薄膜層；加入12mL氯仿和乙醚的混合液（體積比為3:5)溶解脂質(zhì)膜，再將50mg的聚 乙二醇400和50mg的聚山梨酯溶于4mL的pH值為7. 0磷酸鹽緩沖液，加入到梨形瓶中，在 水浴型超聲儀上冰水浴超聲至混合物形成均勻的W/0型乳劑，可放置30min不分層；將W/0 型乳劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（20°C)去除有機(jī)溶劑至有半透明狀凝膠形成；繼續(xù)減壓 蒸發(fā)5min，凝膠塊崩潰形成水性混懸液即囊泡混懸液，再加入少量pH值為7. 0的磷酸鹽緩 沖液水化30min，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0054] 實(shí)施例10
[0055] 稱取氟康唑原料藥80mg、二棕櫚酰磷脂酰膽堿640mg、膽固醇160mg以及丁基輕基 茴香醚IOmg置于梨形瓶中，加入三氯甲烷25mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（48°C) 去除三氯甲烷，使在瓶上形成均勻的薄膜層；加入12mL氯仿和乙醚的混合液（體積比為 3:5)溶解脂質(zhì)膜，再將IOmg的維生素C和50mg的聚山梨酯溶于4mL的pH值為7. 0磷酸鹽 緩沖液，加入到梨形瓶中，在水浴型超聲儀上冰水浴超聲至混合物形成均勻的W/0型乳劑， 可放置30min不分層；將W/0型乳劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（20°C)去除有機(jī)溶劑至有 半透明狀凝膠形成；繼續(xù)減壓蒸發(fā)5min，凝膠塊崩潰形成水性混懸液即囊泡混懸液，再加 入少量pH值為7. 0的磷酸鹽緩沖液水化30min，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0056] 實(shí)施例11
[0057] 稱取氟康唑原料藥80mg、大豆卵磷脂300mg和磷脂酰甘油340mg、膽固醇160mg以 及丁基羥基茴香醚IOmg置于梨形瓶中，加入三氯甲烷25mL使溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓 蒸發(fā)（48°C)去除三氯甲烷，使在瓶上形成均勻的薄膜層；加入12mL氯仿和乙醚的混合液 (體積比為3:5)溶解脂質(zhì)膜，再將IOmg的維生素C、20mg的聚乙二醇400、30mg聚維酮以及 25mg的聚山梨酯和25mg的蔗糖脂肪酸酯溶于4mL的pH值為7. 0磷酸鹽緩沖液，加入到梨 形瓶中，在水浴型超聲儀上冰水浴超聲至混合物形成均勻的W/0型乳劑，可放置30min不分 層；將W/0型乳劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)（20°C)去除有機(jī)溶劑至有半透明狀凝膠形成； 繼續(xù)減壓蒸發(fā)5min，凝膠塊崩潰形成水性混懸液即囊泡混懸液，再加入少量pH值為7. 0的 磷酸鹽緩沖液水化30min，即得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液。
[0058] 實(shí)施例12
[0059] 上述實(shí)施例制得的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡懸濁液以及其配以輔料凝膠劑制得 的皮膚外用膏劑的性能及效果的驗(yàn)證。
[0060] 1、氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡懸濁液的微觀狀態(tài)實(shí)驗(yàn)
[0061] 實(shí)驗(yàn)方法：
[0062] 以實(shí)施例1所得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡懸濁液為例，用透射電子鏡觀察粒徑囊 泡狀態(tài)，用激光粒度儀測(cè)定其粒徑及分散性，用葡聚糖凝膠柱層析法測(cè)定其包封率。
[0063] 測(cè)定結(jié)果：
[0064] 用透射電子顯微鏡下觀察為粒徑較均勻的球狀或近球狀囊泡，如圖1所示；葡聚 糖凝膠柱層析法測(cè)定其包封率為55. 02%，激光粒度儀測(cè)得的結(jié)果見圖2,囊泡的粒徑為 199. 6nm，多分散系數(shù)為0. 231。其他實(shí)施例的結(jié)果與該結(jié)果基本相似。
[0065] 2、氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡懸濁液的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0066] 實(shí)驗(yàn)方法：
[0067] 以實(shí)施例4所得氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡懸濁液為例，用沉降容積比及穩(wěn)定性參 數(shù)衡量該藥物的穩(wěn)定性能。
[0068] (1)沉降容積比的測(cè)定：將囊泡混懸液常溫放置3個(gè)月，定期測(cè)定沉降高度，用公 式F=H/U計(jì)算沉降容積比，式中F為沉降容積比，HO為沉降前混懸液的高度，H為沉降后 沉降面的高度；
[0069] (2)穩(wěn)定性參數(shù)的測(cè)定：將新制備的少量氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液置于離 心管中進(jìn)行離心加速實(shí)驗(yàn)，以2000r?mirT1的轉(zhuǎn)速離心15min，分別精密量取未離心的囊泡 混懸液及離心后的囊泡混懸液的上清液〇. 5mL，用磷酸鹽緩沖液稀釋至10mL，用分光光度 計(jì)測(cè)定囊泡離心前后在500nm處吸光度的變化，并根據(jù)公式Ke= (Atl-A)/Atl計(jì)算穩(wěn)定性參 數(shù)Ke。其中Atl為囊泡離心前的吸光度值，A為囊泡離心后的吸光度值。
[0070] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0071] (1)沉降容積比的測(cè)定結(jié)果如表1所示，說明囊泡在混懸液中保持穩(wěn)定，沒有聚集 沉降。
[0072] 表1氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡混懸液的穩(wěn)定性能
[0073]

【權(quán)利要求】
1. 一種氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，其特征在于，包括以下重量份比的組分：氟 康唑1-10份，囊泡形成劑10-80份，囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑5-30份，囊泡軟化劑1-30份； 所述囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑為膽固醇，所述囊泡軟化劑為脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、失水 山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、乙醇或丙二醇中的任意一種或兩種任意 比例的混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，其特征在于，該組合物還 包括抗氧化劑2-15份，所述抗氧化劑為維生素E、維生素C、丁基羥基茴香醚、2, 6-二叔丁 基-4-甲基苯酚、茶多酚、愈創(chuàng)樹脂、芝麻酚、波爾定堿、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉 或硫代硫酸鈉中的任意一種或兩種任意比例的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，其特征在于，該組合物還 包括囊泡穩(wěn)定劑2-20份；所述囊泡穩(wěn)定劑為聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇或聚乙烯醇中 的任意一種或兩種任意比例的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，其特征在于，該組合物還 包括囊泡穩(wěn)定劑2-20份；所述囊泡穩(wěn)定劑為聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇或聚乙烯醇中 的任意一種或兩種任意比例的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，其特征在于，所述氟康唑 5-10份，囊泡形成劑50-70份，囊泡膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑10-20份，囊泡軟化劑5-20份，抗氧化 劑2-8份，囊泡穩(wěn)定劑2-10份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物，其特征在于，所述囊泡形 成劑為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰 磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、硬脂酰胺、油 ?；景费苌?、膽固醇衍生物、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂 肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的任意一種或兩種任意比例的混合物。
7. -種權(quán)利要求1-5所述的氟康唑柔性納米脂質(zhì)囊泡組合物在皮膚外用制劑中的應(yīng) 用。
【文檔編號(hào)】A61P31/10GK104306335SQ201410619117
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月6日
【發(fā)明者】曹德英, 杜青, 王靜, 齊曉丹, 方瑜, 敦潔寧, 向柏, 黨云潔, 潘振華 申請(qǐng)人:河北醫(yī)科大學(xué)