一種配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和輔料制備而成，所述的活性成分包括赤蘚糖醇。本發(fā)明首次提出將赤蘚糖醇作為配合光動力療法的抗癌增敏劑，并獲得了抗癌細胞增殖的協(xié)同效果，為臨床用藥提供了一種新的治療思路。
【專利說明】一種配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體而言，涉及一種抗癌用藥，尤其涉及一種配合光動 力療法抗宮頸癌的藥物組合物及其應用。

【背景技術】
[0002] 宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，其發(fā)病與早婚早育、性生活紊亂 及通過性交傳染的某些病毒（如人類皰疹病毒II型、人類乳頭瘤病毒及人類巨細胞病毒 等）特別是與人類乳頭病毒HPV的16、18型感染有關。我國是個子宮頸癌發(fā)病和死亡的 大國，每年新增子宮頸癌患者超過10萬名，而全球每年有超20萬女性死于宮頸癌，在25 歲-45歲的年輕女性中，宮頸癌死亡率高居第二。由于現(xiàn)代女性的性觀念越來越開放，子宮 頸癌的發(fā)病年齡也逐漸年輕化，大部分是由于HPV病毒感染所導致的，而感染HPV后大多女 性又不去重視或者繼續(xù)頻繁的性生活而導致復發(fā)，從而進展為子宮頸癌，大部分人都未婚 或未產(chǎn)，強烈要求保留生育功能。同時，一些老年患者不能耐受手術、放療，也迫切需要采用 一種溫和有效的方法進行治療。
[0003] 光動力治療（photodynamic therapy,F1DT)是隨著光纖技術、激光醫(yī)學和內(nèi)鏡技術 發(fā)展而興起的一種治療惡性腫瘤的新方法，目前認為，光動力治療的主要機制有：（1)直接 細胞殺傷機制：主要是誘導細胞凋亡及壞死；（2)脈管損傷機制：使腫瘤血管阻塞；(3)免 疫應答機制：使腫瘤組織內(nèi)淋巴細胞、白細胞、巨核細胞大量聚集。PDT與目前常用的外科 手術、化療和放療相比，最大的優(yōu)點在于可選擇性殺傷腫瘤細胞，對正常細胞損害小，即對 器官結構的完全保留、組織選擇性好、有效避免對正常組織的損傷，并可與其他療法聯(lián)合使 用，具有良好的臨床應用前景。但是，目前的PDT仍有很多技術上的問題尚未解決，例如光 敏劑靶向選擇性欠佳、組織對光敏劑吸收不充分、光源穿透性不足、治療參數(shù)仍需優(yōu)化等， 都在一定程度上影響了 I3DT的療效。
[0004] 赤蘚糖醇（meso-Erythritol)是一種采用生物技術生產(chǎn)的新型發(fā)酵低熱量甜味 齊U，在食品工業(yè)中廣泛應用，它由小麥、玉米等淀粉經(jīng)安全、適當?shù)氖秤眉壥雀邼B酵母如 叢梗抱酵母（Moniliella pllinis)、脂假絲酵母（Candida Iipolytica)或類絲抱酵母 (Tricho sporonoides megachilensis)在高濃度下（>450g/L)進行酶解發(fā)酵后，發(fā)酵醪液 經(jīng)加熱殺菌并過濾然后經(jīng)離子交換樹脂、活性炭和超濾純化，結晶、洗滌并干燥而得。
[0005] 韓春妮等人通過研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇可以抗PC12細胞氧化損傷，是一種低糖的抗 氧化劑，而且大量消耗后對血液中的胰島素或葡萄糖水平?jīng)]有影響，這使得它可以作為一 種有效和安全的食品成分而應用于糖尿病患者（韓春妮，何芳雁，代蓉，范源；赤蘚糖醇對 H202誘導PC12細胞氧化損傷的保護作用；《昆明醫(yī)科大學學報》2014年第8期）。通過檢 索國內(nèi)外文獻，尚沒有發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇具有抗癌或配合光動力療法抗癌的生物活性的文獻報 道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 宮頸癌細胞對化療藥物耐藥是抑制癌細胞凋亡、化療失敗的主要原因，克服耐藥 將成為提高進展型宮頸癌5年生存率的關鍵。光動力治療突出的優(yōu)點在于殺傷腫瘤細胞的 同時對正常細胞影響較小，毒副作用輕。本發(fā)明人在多年的光動力療法研究中意外地發(fā)現(xiàn)， 赤蘚糖醇可明顯增強光動力對Siha和H8細胞的增殖抑制作用。基于此研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明 的目的在于提供一種配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物及其應用。
[0007] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明人通過大量試驗研究和不懈探索，最終獲得了如 下技術方案：一種配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物，由活性成分和輔料制備而成，所 述的活性成分包括赤蘚糖醇。
[0008] 在本發(fā)明的研究過程中，發(fā)明人僅僅采用赤蘚糖醇作為唯一的組分配合動力療法 進行宮頸癌細胞的干預治療，并獲得了較好的抗癌細胞增殖的效果。因此，上述配合光動力 療法抗宮頸癌的藥物組合物中的活性成分可由赤蘚糖醇作為唯一組分組成。
[0009] 本發(fā)明所述配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物為藥劑學可接受的任意常規(guī) 劑型，例如膠囊劑每粒、片劑每片、顆粒劑每袋、散劑每袋、口服液每支、注射劑每支等制劑， 其是將赤蘚糖醇與藥學上可以接受的輔料混勻，通過本領域的常規(guī)制劑工藝，比如濕法制 粒后壓片工藝等，制備成包括片劑、膠囊劑和顆粒劑在內(nèi)的多種制劑類型。其中的術語"藥 學上可以接受的輔料"是指填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐 齊U、基質(zhì)等。填充劑包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等； 崩解劑包括：淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代 羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二 氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等； 粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕 坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯 甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括：PEG6000， PEG4000,蟲蠟等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的 其它輔料。
[0010] 本發(fā)明通過體外試驗研究證明，赤蘚糖醇有一定的抗癌細胞增殖的作用，因此，本 發(fā)明還提供一種制藥用途，即：赤蘚糖醇在制備抗癌細胞增殖的藥物中的應用。優(yōu)選地，所 述的癌細胞為宮頸癌的癌細胞。
[0011] 另外，由于赤蘚糖醇對癌細胞的增殖抑制率低于20%，尚不能作為單一抗癌藥進 行開發(fā)利用，為此本發(fā)明人在該研究成果的基礎上進一步將其與光動力治療聯(lián)合應用，結 果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用后導致癌細胞生長抑制的程度均明顯強于單一赤蘚糖醇作用或光動力作用。因 此，本發(fā)明還提供一種制藥用途，即：赤蘚糖醇在制備配合光動力療法抗癌細胞增殖的藥物 中的應用。
[0012] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明首次提出將赤蘚糖醇作為配合光動力療法的抗癌增敏 齊U，并獲得了抗癌細胞增殖的協(xié)同效果（癌細胞增殖抑制率達85%以上），為臨床用藥提供 了一種新的治療思路。另外，本發(fā)明還可以通過某種偶聯(lián)物將赤蘚糖醇與光敏劑特異性結 合，降低毒性和副作用，提高對腫瘤細胞的靶向殺傷作用。

【具體實施方式】
[0013] 實施例1不同濃度的赤蘚糖醇對人宮頸癌Siha和H8細胞的增殖抑制率研究
[0014] 人宮頸癌細胞系Siha、H8,培養(yǎng)于含100mL/L小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中，放 置于37°C、50mL/L CO2、飽和濕度的培養(yǎng)箱中，用2. 5g/L的胰蛋白酶常規(guī)傳代培養(yǎng)。取處于 對數(shù)生長期的Siha和H8細胞，培養(yǎng)24h后加入用不含血清的RPMI-1640培養(yǎng)液稀釋的赤 蘚糖醇，使其終濃度分別為1、5、10、20、40mmo 1/L。均設有單獨培養(yǎng)液的空白對照組，每組3 個復孔。在孵箱內(nèi)避光培養(yǎng)24h，然后棄去培養(yǎng)液，每孔加入180 μ L新鮮無血清RPMI-1640 培養(yǎng)液和20 μ L濃度為5mg/mL的MTT溶液，37°C避光孵育4h。小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)液上清， 每孔加入150yL DMS0,避光振蕩IOmin后，以490nm為測量波長，620nm為參考波長，在 全自動酶標儀上測定各孔的吸光度值（A)，各平行孔的A值取平均數(shù)。按如下公式計算細 胞增殖抑制率：細胞增殖抑制率=(干預組A值-本底A值）八空白對照組八值-本底八 值）X100%。
[0015] 通過表1的MTT法檢測結果顯示，宮頸癌Siha細胞的不同濃度赤蘚糖醇組與赤蘚 糖醇為0組相比抑制率無統(tǒng)計學差異（P > 0. 05);與赤蘚糖醇為0組相比，宮頸癌H8細胞 的大于5mmol/L的赤蘚糖醇組的增殖抑制率具有顯著性差異（P < 0. 05)。
[0016] 表1不同濃度的赤蘚糖醇對Siha和H8細胞的增殖抑制率比較（％ )
[0017]

【權利要求】
1. 一種配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物，由活性成分和輔料制備而成，其特征 在于，所述的活性成分包括赤蘚糖醇。
2. 根據(jù)權利要求1所述配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物，其特征在于，所述的 活性成分由赤蘚糖醇作為唯一組分組成。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述配合光動力療法抗宮頸癌的藥物組合物，其特征在于，所述 的藥物組合物為藥劑學可接受的任意常規(guī)劑型，包括口服液、注射劑、片劑、膠囊劑和顆粒 劑。
4. 赤蘚糖醇在制備抗癌細胞增殖的藥物中的應用。
5. 赤蘚糖醇在制備配合光動力療法抗癌細胞增殖的藥物中的應用。
6. 根據(jù)權利要求4或5所述的應用，其特征在于，所述的癌細胞為宮頸癌的癌細胞。
【文檔編號】A61K41/00GK104306971SQ201410593418
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月29日 優(yōu)先權日:2014年10月29日
【發(fā)明者】張樹超, 孟萍萍, 孫波, 劉鵬, 周桂花 申請人:張樹超