抗菌組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗菌組合物和方法。具體地，本發(fā)明公開抗菌組合物，特別是適于局部涂覆到粘膜組織(即，粘膜)上的那些，其包括抗菌類脂組分，如脂肪酸酯，脂肪醚，或其醇鹽衍生物。該組合物還可以包括增強(qiáng)組分，表面活性劑，疏水性組分，和/或親水性組分。這種組合物可提供有效的局部抗菌活性，因此可用于治療和/或預(yù)防微生物(包括病毒)所引起或惡化的疾病。
【專利說明】抗菌組合物和方法
[0001] 本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2004/029237,國際申請日為2004年9月 8日，進(jìn)入中國國家階段的申請?zhí)枮?00480033005. 9,發(fā)明名稱為"抗菌組合物和方法"的 發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 背景
[0003] 抗菌劑（例如，抗生素，消毒劑）的應(yīng)用在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中起到了十分重要的作 用。尤其是在皮膚病及皮膚和傷口消毒領(lǐng)域中更是如此，其中處理受細(xì)菌，真菌，或病毒感 染或損害的皮膚或粘膜（例如，在鼻腔中，尤其是鼻前孔）最有效的療程，通常包括使用局 部抗菌劑。幾十年來，醫(yī)學(xué)上主要是依賴于抗生素來抵抗全身性和局部感染。例如，桿菌 肽，硫酸新霉素，硫酸多粘菌素B，慶大霉素，新霉素B-短桿菌肽，溶葡球菌酶，新青霉素，利 福平，托普霉素，制霉菌素，莫匹羅星，及其組合，及多種其他物質(zhì)，已經(jīng)取得了很大的成功。
[0004] 抗生素通常在極低水平下有效，并且通常是安全的，即使有副作用，也很小。通常 抗生素對哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有很小或沒有毒性。因此，它們不會(huì)延緩、甚至可以增強(qiáng)傷口愈 合?？股赝ǔ＞哂姓V性的抗菌活性。此外，它們經(jīng)常在細(xì)胞膜中極特定的位置上或在 極特定的代謝通道上起作用。這樣使細(xì)菌通過自然選擇、質(zhì)粒編碼抗性的傳遞、突變或其他 方式相對容易對抗生素產(chǎn)生耐藥性（即，即忍受更高濃度抗生素的后天能力）。
[0005] 例如，多個(gè)報(bào)道報(bào)導(dǎo)了莫匹羅星用作鼻抑制集群部抑制集群劑時(shí)的耐藥性。耐藥 率被報(bào)導(dǎo)高達(dá)25%，甚至高達(dá)50% (參見，例如，E.Perez-Roth等，Diag.Micro.Infect. Pis.,43 :123-128(2002)和H.Watanabe等，LClin.Micro., 39(10) :3775-3777(2001))。 即使在手術(shù)前使用莫匹羅星對鼻前孔抑制集群，抑制集群可以將手術(shù)位置感染的可能降低 2 ?10 倍（T.Perl等，Ann.Pharmacother. , 32 :S7_S16 (1998))，但是對這種抗生素的較高 耐藥率也使其不適于常規(guī)應(yīng)用。耐藥性不僅消除了藥物治療病痛的能力，而且也使患者處 于更危險(xiǎn)的狀態(tài)，尤其是在抗生素是常規(guī)全身性使用的抗生素情況下。
[0006] 另一方面，消毒劑有廣譜抗菌活性，經(jīng)常以非特定方式起作用，如破壞細(xì)胞膜，氧 化細(xì)胞組分，使蛋白變性等。這種非特定活性使得難于對消毒劑產(chǎn)生耐藥性。例如，很少有 報(bào)道對消毒劑的耐藥性，如碘，低級醇（乙醇，丙醇等），洗必太，季胺表面活性劑，氯化苯酚 等。然而，這些化合物的使用濃度通常會(huì)產(chǎn)生刺激或使組織受損，尤其是在反復(fù)使用時(shí)。此 夕卜，與抗生素不同，多種消毒劑在高水平有機(jī)化合物存在下沒有活性。例如，據(jù)報(bào)道，在有機(jī) 物質(zhì)如鼻子或陰道分泌物的存在下，甚至在皮膚上，含有碘或季銨化合物的制劑會(huì)失活。
[0007] 許多消毒化合物可以看作是刺激物。例如，據(jù)報(bào)道，含有碘和/或洗必太的組合物 會(huì)刺激皮膚。在某些其他方面健康的個(gè)體和患有感染性疾病如慢性竇炎的個(gè)體中，具有較 高水平微生物菌落的粘膜組織，如鼻前孔，鼻子，及食道，對刺激特別敏感。此外，由于刺激 性質(zhì)，這些化合物中的多種不適于受刺激或感染的真皮組織，從而不能治療皮膚病，如膿皰 病和帶狀皰疹的損害。
[0008] 此外，對于某些應(yīng)用而言，尤其是在鼻和嘴中，特別需要組合物具有很少或沒有顏 色，很少或沒有臭味，及可接受的味道。多種消毒劑如碘和碘附都不是這種情況，它們具有 橙色到棕色的顏色和一定的臭味。
[0009] -些常規(guī)抗菌組合物使用各種羧酸或脂肪酸來抑制真菌，細(xì)菌，霉菌等。這些組合 物具有相當(dāng)不同的療效、穩(wěn)定性和持續(xù)水平。此外，它們具有更廣泛的副作用。例如，這些 材料中的多種被看作是刺激物，尤其是C8-C12脂肪酸。對于通常在某些其它方面健康個(gè)體 和患有感染性疾病如慢性竇炎的個(gè)體中，敏感性粘膜組織，如鼻前孔和鼻腔，尤其如此。此 夕卜，由于刺激性質(zhì)，這些試劑中的多種不適于受刺激或感染的真皮組織，如膿皰病和帶狀皰 疹的損害，或敏感性組織，如鼻腔和尤其是鼻前孔。
[0010] 此外，多種常規(guī)抗菌組合物粘度太低和/或過于親水，從而不能維持足夠的直接 性和持續(xù)性，不能對濕潤組織提供足夠的抗菌活性，如鼻前孔或開放的、滲出或感染的損害 等。
[0011] 因此，仍然需要額外的抗菌組合物。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明提供抗菌組合物和該組合物的制造方法。這種組合物通常用于局部應(yīng)用， 尤其是應(yīng)用到粘膜組織（即，粘膜），盡管可用于處理各種表面。它們能夠有效地降低，預(yù) 防，或消除微生物，尤其是細(xì)菌，真菌，及病毒。優(yōu)選地，微生物的種類相對較廣，從而本發(fā)明 的組合物具有廣譜活性。
[0014] 本發(fā)明的組合物提供有效的局部抗菌活性，從而可用于局部治療和/或預(yù)防因微 生物（包括病毒，細(xì)菌，真菌，支原體，及原生動(dòng)物）在各種哺乳動(dòng)物組織，尤其是皮膚，傷 口，和/或粘膜上所引起或惡化的疾病。
[0015] 值得注意的是，本發(fā)明的某些實(shí)施方案具有極低的產(chǎn)生微生物耐性的可能。因此， 這種組合物可以在一天或多天之內(nèi)應(yīng)用多次，以治療局部感染或根除不想要的細(xì)菌（如金 黃色葡萄球菌的鼻部菌落）。此外，本發(fā)明的組合物可對同一患者進(jìn)行多種治療方案，而不 用擔(dān)心產(chǎn)生抗菌素耐藥性。這對于在血液滲析之前需要對鼻前孔抑制集群的慢性病患者尤 為重要，或?qū)τ谙局委熉詡冢ㄈ缣悄虿』颊吣_潰瘍）尤為重要。
[0016] 此外，本發(fā)明優(yōu)選的組合物通常對皮膚，皮膚損傷，及粘膜（包括鼻前孔，鼻腔，及 鼻咽腔）有較低的刺激水平。此外，本發(fā)明某些優(yōu)選的組合物在相對較長的時(shí)間內(nèi)起作用， 從而確保足夠的療效。
[0017] 本發(fā)明的組合物包括抗菌類脂組分。在某些實(shí)施方案中，抗菌類脂（即，抗菌類脂 組分）優(yōu)選在水中的溶解度至少100微克（μg)/100克（g)去離子水，最多l(xiāng)g/l〇〇g去離 子水。在某些實(shí)施方案中，抗菌類脂組分包括多羥基醇的脂肪酸酯，多羥基醇的脂肪醚，其 烷氧基化的衍生物（酯或醚的），或其組合。
[0018] 某些組合物還包括增強(qiáng)組分（即，增強(qiáng)劑）。還可以包括的其他組分是表面活性 齊IJ，親水性組分，及疏水性組分。通常，含有疏水性組分的組合物用在哺乳動(dòng)物組織上（尤 其是皮膚，粘膜組織，傷口）和接觸這些表面的醫(yī)療裝置上，而含有親水性組分的組合物通 常用在這些表面及其他硬質(zhì)表面（例如，地板磚）上。
[0019] 重要的是，本發(fā)明的組合物能夠破壞哺乳動(dòng)物組織上或其中的微生物。因此，所用 組分的濃度通常大于用于簡單地保持某些局部應(yīng)用的組合物的濃度，即除了消毒之外抑制 微生物在局部組合物中的生長。取決于應(yīng)用，如果在簡單的水性或親水性載體制劑中進(jìn)行 輸送，那么這些濃度的多種這些化合物會(huì)引起刺激。多種本發(fā)明的組合物包括基本上大量 的親脂性或疏水相。親脂相由一種或多種水不溶組分組成。如果在親脂相中輸送，可以明 顯降低刺激。加入親脂相可以明顯降低本發(fā)明組合物的刺激的可能性。優(yōu)選的親脂相組分 在水中的溶解度小于0. 5wt-%，經(jīng)常小于0.lwt-%。此外，抗菌脂質(zhì)優(yōu)選的濃度接近或優(yōu) 選超過親脂相的溶解度極限。
[0020] 重要的是，本發(fā)明某些組合物具有足夠的粘度，從而如果應(yīng)用在鼻部，如抑制集群 對鼻部抑制集群時(shí)，可防止吸入進(jìn)肺中。本發(fā)明某些組合物的相對較高粘度也降低了與其 他組合物相關(guān)的移動(dòng)，從而降低刺激和混亂。盡管存在疏水相，但是本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出 非常有效和快速的抗菌活性。
[0021] 此外，包括本身很少或沒有抗菌活性的親水性組分如多元醇（例如，甘油和聚乙 二醇）的抗菌組合物可以相當(dāng)大程度地增強(qiáng)組合物的抗菌活性。
[0022] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：有效量的抗菌類脂組 分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多 羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生 物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗 糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組 合，醚包括單醚、二醚、或其組合；有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合 齊U，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚 類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合；不同于抗菌類脂組分的表面活性劑；親水 性組分；和疏水性組分；其中疏水性組分形成組合物的最大部分。優(yōu)選地，水小于l〇wt-%。
[0023] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：0.Olwt-%?20wt_% 的抗菌類脂組分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽 和脂肪酸酯，多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其 烷氧基化的衍生物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基 醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括 單酯、二酯、或其組合，醚包括單醚、二醚、或其組合；〇.Olwt-%?20wt-%的增強(qiáng)組分，其 包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合； 0.lwt-%?10wt-%的不同于抗菌類脂組分的表面活性劑；lwt-%?40wt-%的親水性組 分；50wt_%?95wt_%的疏水性組分；和小于IOwt-%的水。
[0024] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：有效量的抗菌類脂組 分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多 羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生 物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗 糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組 合，醚包括單醚、二醚、或其組合；有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合 齊U，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸， 酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合；不同于抗菌類脂組分的表面活性劑；和 親水性組分；其中組合物的粘度至少為500厘泊（cps)。
[0025] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：有效量的抗菌類脂組 分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多 羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生 物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗 糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組 合，醚包括單醚、二醚、或其組合；有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合 齊U，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚 類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合；不同于抗菌類脂組分的表面活性劑；親水 性組分；疏水性組分；和小于l〇wt-%的水；其中親水性組分形成組合物重量的最大部分。
[0026] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：有效量的抗菌類脂組 分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷 氧基化的衍生物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基 醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，醚包括單醚，對于蔗糖而言，醚包括單醚、二醚、或 其組合；有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸， (C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷 基醇，醚二醇，或其組合；和疏水性組分，其形成組合物重量的最大部分。
[0027] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：有效量的抗菌類脂組 分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷 氧基化的衍生物，及其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基 醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，醚包括單醚，對于蔗糖而言，醚包括單醚、二醚、或 其組合；有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸， (C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷 基醇，醚二醇，或其組合；和親水性組分，其形成組合物的最大部分；其中組合物的粘度至 少為 500cps。
[0028] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：有效量的抗菌脂質(zhì)，其 在水中的溶解度至少為1〇〇μg/l〇〇g去離子水，最多為lg/l〇〇g去離子水；有效量的增強(qiáng) 組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其 組合；不同于抗菌類脂組分的表面活性劑；親水性組分；和疏水性組分，其形成組合物的最 大部分。
[0029] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組合物，其包括：有效量的抗菌類脂組 分，其在水中的溶解度至少為l〇〇yg/l〇〇g去離子水，最多為lg/l〇〇g去離子水；有效量的 增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其 組合；和親水性組分，其形成組合物的最大部分；其中組合物的粘度至少為500cps。
[0030] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組分（例如，消毒組分）用的輸送體系， 其包括疏水性組分和親水性組分，其中組合物的粘度至少為500cps，及其中疏水性組分形 成組合物重量的最大部分。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抗菌組分（例如，消毒組 分）用的輸送體系，其包括疏水性組分，親水性組分，及表面活性劑，其中疏水性組分形成 組合物重量的最大部分。在某些實(shí)施方案中，這種輸送體系可以包括抗菌類脂組分（和/ 或其他消毒劑）。
[0031] 在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種輸送抗菌組分（例如，消毒組分）的方法， 該方法包括向表面涂覆包括疏水性組分和親水性組分的組合物，其中組合物的粘度至少為 500cps，及其中疏水性組分形成組合物重量的最大部分。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供 一種輸送抗菌組分（例如，消毒組分）的方法，該方法包括向表面涂覆包括疏水性組分，親 水性組分，及表面活性劑的組合物，其中疏水性組分形成組合物重量的最大部分。在某些實(shí) 施方案中，這種輸送體系可以包括抗菌類脂組分（和/或其他消毒劑）。
[0032] 優(yōu)選地，抗菌類脂組分的存在量至少為0.lwt-%。除非另有所指，所有的重量百分 比都是按〃準(zhǔn)備使用〃或〃已使用的〃組合物的總重計(jì)算的。優(yōu)選地，如果抗菌類脂組分 包括多羥基醇的單酯，多羥基醇的單醚，或其烷氧基化的衍生物，那么按抗菌類脂組分總重 計(jì)，存在不超過50wt-%，更優(yōu)選不超過40wt-%，再更優(yōu)選不超過25wt-%，再更優(yōu)選不超 過15wt-%的二酯，二醚，三酯，三醚，或其烷氧基化的衍生物。
[0033] 優(yōu)選地，抗菌類脂組分包括單月桂酸甘油酯，單癸酸甘油酯，單辛酸甘油酯，單月 桂酸丙二醇酯，單癸酸丙二醇酯，單辛酸丙二醇酯，及其組合。
[0034] 在某些實(shí)施方案中,增強(qiáng)組分優(yōu)選包括羧酸。在某些實(shí)施方案中,增強(qiáng)組分優(yōu)選包 括α-羥基酸。在某些實(shí)施方案中，增強(qiáng)組分優(yōu)選包括苯甲酸。在某些實(shí)施方案中，增強(qiáng)組 分優(yōu)選包括螯合劑。在某些實(shí)施方案中，增強(qiáng)組分優(yōu)選包括EDTA和其鹽。
[0035] 優(yōu)選地，表面活性劑包括磺酸鹽，硫酸鹽，膦酸鹽，磷酸鹽，泊洛沙姆，陽離子表面 活性劑，或其混合物。
[0036] 優(yōu)選地，親水性組分包括二醇，低級醇醚，短鏈酯，及其組合，其中在23°C下親水性 組分在水中的溶解量至少為20wt-%。
[0037] 本發(fā)明也提供使用本發(fā)明組合物的各種方法。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一 種用本發(fā)明的抗菌組合物預(yù)防和/或治療因微生物在各種哺乳動(dòng)物組織，尤其是皮膚和/ 或粘膜上所引起或惡化的病痛的方法。
[0038] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種對患者鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽的至少一部 分的微生物抑制集群的方法。該方法包括使鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽與本發(fā)明的抗菌組合 物接觸，抗菌組合物的量能有效地殺死一種或多種微生物。
[0039] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種對患者鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽的至少一 部分的微生物抑制集群的方法。該方法包括使鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽與抗菌組合物接 觸，抗菌組合物的量能有效地殺死一種或多種微生物，其中抗菌組合物包括：有效量的抗 菌類脂組分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂 肪酸酯，多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基 化的衍生物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條 件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二 酯、或其組合，醚包括單醚、二醚、或其組合；可選擇地，有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥 基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合；疏水性組分，其形 成組合物重量的最大部分；和可選擇地，親水性組分。
[0040] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種對患者鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽的至少一部 分的微生物抑制集群的方法，該方法包括使鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽與抗菌組合物接觸， 抗菌組合物的量能有效地殺死一種或多種微生物，其中抗菌組合物包括：有效量的抗菌類 脂組分，其在水中的溶解度至少為1〇〇μg/l〇〇g去離子水，最多為lg/l〇〇g去離子水；和疏 水性組分，其形成組合物重量的最大部分。
[0041] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種對患者咽喉/食道的至少一部分的微生物抑 制集群的方法。該方法包括使食道腔與本發(fā)明的抗菌組合物接觸，抗菌組合物的量能有效 地殺死咽喉組織中或其上的一種或多種微生物。
[0042] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種對患者咽喉/食道的至少一部分的微生物抑 制集群的方法。該方法包括使口腔，鼻腔，或二者與本發(fā)明的抗菌組合物接觸，抗菌組合物 的量能有效地使足量組合物通過咽喉從而降低或消除咽喉組織中或其上的細(xì)菌定殖。
[0043]在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在口腔的至少一部分對微生物抑制集群的方 法。該方法包括使口腔與本發(fā)明的抗菌組合物接觸，抗菌組合物的量能有效地殺死口腔軟 組織中或其上的一種或多種微生物。
[0044] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者中耳炎的方法。該方法包括使中耳， 耳咽管，和/或鼓膜與抗菌組合物接觸，該抗菌組合物包括：有效量的抗菌類脂組分，其包 括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多羥基醇的 (C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組 合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥 基醇而言，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組合，醚包括單 醚、二醚、或其組合；和有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4) 烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物， (Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合。一種治療中耳炎的選擇組合物包括有效量的抗菌類脂 組分，可選擇地有效量的增強(qiáng)組分，及疏水性組分其形成組合物重量的最大部分（即，疏水 性組分形成活性成分的載體）。在某些實(shí)施方案中，疏水性組分可以與抗菌脂質(zhì)相同。
[0045] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者中耳炎的方法，該方法包括使中耳， 鼓膜，和/或耳咽管與抗菌組合物接觸，其包括：有效量的抗菌類脂組分，其在水中的溶解 度至少為1〇〇μg/l〇〇g去離子水，最多為lg/l〇〇g去離子水；和有效量的增強(qiáng)組分，其包括 α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基 羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合。
[0046] 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者慢性竇炎的方法。該方法包括使至 少一部分呼吸系統(tǒng)（尤其是包括鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽的上呼吸系統(tǒng)）與抗菌組合物接 觸，該抗菌組合物包括：有效量的抗菌類脂組分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸 酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的 (C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小 于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單 醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組合，醚包括單醚、二醚、或其組合；和有效量的 增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其 組合。優(yōu)選地，組合物包括小于〇.50wt-%的（C6-C18)脂肪酸。一種治療慢性竇炎的可選 擇的組合物包括有效量的抗菌類脂組分，可選擇地有效量的增強(qiáng)組分，及疏水性組分，其形 成組合物重量的最大部分。另一種組合物包括：有效量的抗菌類脂組分，其在水中的溶解度 至少為100μg/100g去離子水,最多為lg/100g去離子水；和疏水性組分,其形成組合物重 量的最大部分。
[0047]在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者皮膚膿皰病的方法。該方法包括使 受感染區(qū)域與抗菌組合物接觸，該抗菌組合物包括：有效量的抗菌類脂組分，其包括多羥基 醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C7-C12) 飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組合，其中烷 氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言， 酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組合，醚包括單醚、二醚、 或其組合；有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸， (C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO) 烷基醇，醚二醇，或其組合。優(yōu)選地，組合物包括親水性組分，組合物的粘度小于500cps。 一種治療膿皰病的可選擇的組合物包括有效量的抗菌類脂組分，可選擇地有效量的增強(qiáng)組 分，及疏水性組分，其形成組合物重量的最大部分。治療膿皰病的另一種組合物包括：有效 量的抗菌類脂組分，其在水中的溶解度至少為l〇〇yg/l〇〇g去離子水，最多為lg/l〇〇g去 離子水；和有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸， (C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷 基醇，醚二醇，或其組合。
[0048]在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物患者的組織（尤其 是皮膚，粘膜組織，和/或傷口）感染的方法。該方法包括使哺乳動(dòng)物組織（尤其是皮膚，粘 膜組織，和/或傷口）與抗菌組合物接觸，抗菌組合物的量能有效地殺死或使一種或多種微 生物失活，其中抗菌組合物包括：有效量的抗菌類脂組分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽 和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多 羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組合，其中烷氧基化的衍生 物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯， 醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組合，醚包括單醚、二醚、或其組合；有 效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳 基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二 醇，或其組合；親水性組分或表面活性劑或二者；和疏水性組分，其形成組合物重量的最大 部分。一種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物患者的組織（尤其是皮膚，粘膜組織，和/或傷口）感 染的選擇組合物包括有效量的抗菌類脂組分，可選擇地有效量的增強(qiáng)組分，及疏水性組分， 其形成組合物重量的最大部分。
[0049]在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療燒傷的方法。該方法包括使患者的燒 傷區(qū)域與抗菌組合物接觸，抗菌組合物的量能有效地殺死或使一種或多種微生物失活，其 中抗菌組合物包括：有效量的抗菌類脂組分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯， 多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的 (C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小 于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單 醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組合，醚包括單醚、二醚、或其組合；和有效量的 增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其 組合。一種治療燒傷的可選擇的組合物包括有效量的抗菌類脂組分，可選擇地有效量的增 強(qiáng)組分，及疏水性組分，其形成組合物重量的最大部分。
[0050] 在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供殺死微生物或使微生物失活的方法。本文 中，"殺死或使失活"表示殺死微生物（例如，細(xì)菌和真菌）或使它們失活（例如，病 毒）。本發(fā)明提供殺死通常在患者皮膚或粘膜組織上或其中的細(xì)菌的方法，如葡萄球菌屬 (Staphylococcusspp·)，鏈球菌屬（Streptococcusspp·)，埃希氏桿菌屬（Escllerichia spp·)，腸球菌屬（Enterococcusspp·)，假單胞菌屬（Pseudamonasspp.)細(xì)菌和其組合， 及更尤其是金黃色葡萄球菌（Staplaylococcusaureus)(包括耐抗生素菌株，如耐新青霉 素金黃色葡萄球菌），表皮葡萄球菌（Staplaylococcusepidermidis)，大腸埃希氏桿菌 (Escherichiacoli)(E.coli)，銅綠假單胞菌（綠膿假單胞菌）（Pseudomonasae.銅綠假 單胞菌），棉籽糖乳鏈球菌（Streptococcuspyogenes),及其組合。該方法包括使微生物與 本發(fā)明的抗菌組合物接觸，抗菌組合物的量能有效地殺死一種或多種微生物（例如，細(xì)菌 和真菌）或使一種或多種微生物失活（例如，病毒，尤其是皰疹病毒）。
[0051] 例如，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種殺死或使哺乳動(dòng)物患者的組織（尤其 是皮膚，粘膜組織，和/或傷口）上的微生物失活的方法。該方法包括使受感染區(qū)域與抗 菌組合物接觸，其包括：有效量的抗菌類脂組分，其包括多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸 酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的 (C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組合，其中烷氧基化的衍生物具有小 于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥基醇而言，酯包括單酯，醚包括單 醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組合，醚包括單醚、二醚、或其組合；和有效量的 增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物，（Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其 組合；和可選擇的親水性組分，其中組合物的粘度至少為500cps。殺死或使哺乳動(dòng)物患者 的組織（尤其是皮膚，粘膜組織，和/或傷口）上的微生物失活的可選擇的組合物包括有效 量的抗菌類脂組分，可選擇地，有效量的增強(qiáng)組分，及疏水性組分，其形成組合物重量的最 大部分。
[0052] 本發(fā)明的組合物也用于在表面上提供有后效的抗菌功效，這種表面是留有有殘余 物的表面或賦予條件的表面（例如，皮膚，鼻前孔，粘膜組織，傷口，或與這種組織（即，哺乳 動(dòng)物組織）接觸的醫(yī)學(xué)裝置，但尤其是皮膚，粘膜組織，和/或傷口）從而仍可以保持效果， 和提供明顯的抗菌活性。
[0053] 例如，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明在哺乳動(dòng)物患者的組織（尤其是皮膚，粘膜組 織，和/或傷口）上提供有后效的抗菌功效的方法，該方法包括使哺乳動(dòng)物組織（通常，皮 膚，粘膜組織，和/或傷口）與抗菌組合物接觸，其包括：有效量的抗菌類脂組分，其包括 多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯，多羥基醇的 (C7-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組 合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥 基醇而言，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖而言，酯包括單酯、二酯、或其組合，醚包括單 醚、二醚、或其組合；和有效量的增強(qiáng)組分，其包括α-羥基酸，β-羥基酸，螯合劑，（C1-C4) 烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物， (Cl-ClO)烷基醇，醚二醇，或其組合；和表面活性劑和/或親水性組分。提供有后效的抗菌 功效的可選擇的組合物包括有效量的抗菌類脂組分，有效量的增強(qiáng)組分，及疏水性組分，其 形成組合物重量的最大部分。
[0054]在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療患者因微生物感染引起的感冒 和/或呼吸困難的方法。該方法包括使患者的至少一部分呼吸系統(tǒng)（如但不限于，至少鼻 腔等）與本發(fā)明的組合物接觸，該組合物的量能有效地殺死或使引起感冒和/或呼吸困難 的一種或多種微生物失活。用在這種方法中的示例性抗菌組合物包括有效量的抗菌類脂組 分和有效量的增強(qiáng)組分。
[0055]也提供制造方法。
[0056] 定義
[0057]按照下面的定義使用下面的術(shù)語。
[0058]〃有效量"指抗菌類脂組分和/或增強(qiáng)組分在組合物中時(shí)作為整體的量，這種量提 供抗菌（包括，例如，抗病毒，抗細(xì)菌，或抗真菌）活性，從而降低、預(yù)防或消除一種或多種微 生物，使微生物到達(dá)可接受水平的量。通常，這種量低至不足以引起臨床癥狀，并且優(yōu)選是 不可檢測的水平。應(yīng)該理解，在本發(fā)明的組合物中，當(dāng)單獨(dú)考慮時(shí)，各組分的濃度或量不會(huì) 將微生物殺死到可接收的水平，或者不會(huì)殺死廣譜的不希望的微生物，或者不能快速殺死； 然而，當(dāng)一起使用時(shí)，各組分提供增強(qiáng)的（優(yōu)選協(xié)同的）抗菌活性（與在相同條件下使用單 獨(dú)的同一組分相比）。
[0059]應(yīng)該理解，（除非另有所指），所有組分列出的濃度都是〃準(zhǔn)備使用〃或〃已經(jīng)使 用"的組合物。組合物可以是濃縮形式。即，某些實(shí)施方案的組合物可以是濃縮物形式，可 由使用者用適當(dāng)?shù)拿浇槲锵♂尅?br> [0060]〃親水性〃是指以親水性材料和水的總重計(jì)，材料在23°C的溫度下溶解或分散在 水（或其他水溶液）中的量至少為7wt-%，優(yōu)選至少IOwt-%，更優(yōu)選至少20wt-%，再更 優(yōu)選至少25wt-%，再更優(yōu)選至少30wt-%，及最優(yōu)選至少40wt-%。如果使化合物與水在 60°C充分混合至少4小時(shí)，并冷卻至23-25°C達(dá)24小時(shí)，及并使組合物充分混合后，為均勻 透明溶液，而在通道長度為4cm的玻璃瓶中觀察不到渾濁，相分離，或沉淀，那么認(rèn)為組分 是溶解的。通常，當(dāng)置于IXIcm樣品池中，在波長655nm下用適當(dāng)?shù)姆止夤舛扔?jì)測量時(shí)，樣 品透射率大于70%。水可分散的親水性材料分散在水中，在與水中5wt-%親水性組分的混 合物劇烈搖動(dòng)后形成均勻渾濁分散體。優(yōu)選的親水性組分是水可溶的。
[0061]〃疏水性〃或〃水不溶性〃指在23°C下材料不會(huì)明顯溶解在水中。不明顯的量是 指按疏水性材料和水的總重計(jì)，小于5wt-%，優(yōu)選小于lwt-%，更優(yōu)選小于0. 5wt-%，再更 優(yōu)選小于〇.lwt-%?？赏ㄟ^使化合物與水在適合濃度在23°C下充分混合至少24小時(shí)（或 如果必須溶解化合物，那么在高溫下），使混合物在23-25°C下靜置24小時(shí)，及觀察樣品， 從而測定溶解度。在通道長度為4-cm的玻璃瓶中，樣品有第二相出現(xiàn)，其可以是液體或固 體，并可以在頂部、底部分離，或分布在全部樣品內(nèi)。對于晶體化合物，應(yīng)該小心謹(jǐn)慎，以避 免產(chǎn)生過飽和溶液?；旌细鹘M分，并觀察。渾濁或存在可觀察到的沉淀或分離相，表明超過 了溶解度極限。通常，當(dāng)置于IXIcm樣品池中，在波長655nm下用適合的分光光度計(jì)測量 時(shí)，樣品透射率小于70%。為測量小于用肉眼可觀察到的溶解度，使用放射性同位素標(biāo)記化 合物測量溶解度，這公開在〃ConventionalSolubilityEstimationsinSolubilityof Long-ChainFattyAcidsinPhosphateBufferatpH7. 4〃,HenrikVorum等,Biochimica et.BiophvsicaActa, 1126,135-142 (1992)中。
[0062] 〃穩(wěn)定〃指物理穩(wěn)定或化學(xué)穩(wěn)定，在下面更詳細(xì)地說明。
[0063] 〃增強(qiáng)劑〃指可以增強(qiáng)抗菌類脂組分效力的組分，從而當(dāng)分別使用缺少抗菌類脂 組分的組合物和缺少增強(qiáng)組分的組合物時(shí)，它們不能提供與組合物整體同樣的抗菌活性。 例如，在缺少抗菌類脂組分時(shí)，增強(qiáng)組分不能提供任何可感知的抗菌活性。增強(qiáng)作用可以指 殺死程度、殺死速度和/或殺死的微生物范圍，但是可能不能針對所有的微生物觀察到所 述的增強(qiáng)作用。事實(shí)上，殺死的增強(qiáng)水平最經(jīng)常在革蘭氏陰性菌中觀察到，如大腸埃希氏桿 菌。增強(qiáng)劑可以是增效劑，從而當(dāng)與組合物的其余部分混合時(shí)，組合物整體的活性大于缺少 增強(qiáng)組分的組合物和缺少抗菌類脂組分的組合物的活性總和。
[0064] 〃微生物〃或〃微生物〃或〃微生物〃指細(xì)菌，酵母菌，霉菌，真菌，原生動(dòng)物，支原 體，及病毒（包括類脂包被的RNA和DNA病毒）。
[0065] 〃抗生素〃從微生物制備的有機(jī)化學(xué)品，其在稀釋濃度下具有破壞或抑制微生物 的能力并用于治療傳染性疾病。可以包括半合成化合物（即從微生物制備的化合物的化學(xué) 衍生物）或作用于細(xì)胞存活所需的極特定生物化學(xué)通道的合成化合物。
[0066] 〃消毒劑〃可能殺死致病和非致病微生物的化學(xué)藥劑。根據(jù)"TheAntimicrobial Activityinvitroofchlorhexidine,amixtureofisothiazolinones(KathonCG) andcetyltrimethylammoniumbromide(CTAB)〃，G.Nicoletti等，.TournalofHospital Infection, 23,87-111 (1993)中所述內(nèi)容，在使用適當(dāng)中和劑的殺死速率分析中，當(dāng)在 MuellerHinton肉湯中，在35°C下，濃度為0.25?^-%,原始接種體為l_3X107cfu/ml時(shí)， 測得在60分鐘內(nèi)，優(yōu)選的消毒劑使銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌有至少4對數(shù)級降低。 消毒劑通?？梢愿深A(yù)更廣泛的細(xì)胞代謝和/或細(xì)胞包被。
[0067] 〃粘膜（mucousmembranes) 〃，〃粘膜（mucosalmembranes) 〃，和〃粘膜組織"交 替使用，指鼻子表面（包括鼻前孔，鼻咽腔等），口（例如，嘴），外耳，中耳，陰道腔，及其他 相似組織。例子包括粘膜，如口腔，齒齦，鼻子，眼睛，氣管，支氣管，胃腸道，直腸，尿道，輸尿 管，陰道，子宮頸，及子宮粘膜。
[0068] 〃抗菌類脂〃指消毒劑，優(yōu)選其在水中的溶解度不大于I. 0克/100克 (1.0g/100g)去離子水。優(yōu)選的抗菌脂質(zhì)在水中的溶解度不大于0. 5g/100g去離子水， 更優(yōu)選地，不大于0. 25g/100g去離子水，再更優(yōu)選地，不大于0. 10g/100g去離子水。根 據(jù)〃ConventionalSolubilityEstimations"，SolubilityofLong-ChainFattyAcids inPhosphateBufferatpH7. 4,HenrikVorum等，Biochimicaet.BiophysicaActa., 1126, 135-142(1992)所述，使用放射性同位素標(biāo)記化合物測定溶解度。優(yōu)選的抗菌脂質(zhì)在 去離子水中的溶解度至少為100微克（μg)/100克去離子水，更優(yōu)選地，至少500μg/100g 去離子水，再更優(yōu)選地，至少1000μg/l〇〇g去離子水?？咕|(zhì)優(yōu)選其親水/親脂平衡 (HLB)最多為6. 2,更優(yōu)選最多為5. 8,再更優(yōu)選最多為5. 5?？咕|(zhì)優(yōu)選其HLB至少為3， 優(yōu)選至少3. 2,再更優(yōu)選至少3. 4。
[0069] 本文中，除非另有所指，"脂肪〃指具有6?14 (奇數(shù)或偶數(shù)）個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈烷基或亞烷基部分。
[0070] 〃病痛〃指因嘔吐，疾病，傷害，細(xì)菌菌落等引起的身體不適。
[0071] 〃治療〃或〃治療〃指相對于病痛而言，改善患者的狀況，通常是就病癥的臨床癥 狀而言。
[0072] 〃抑制集群〃指指組織中或組織上不必定引起立即臨床癥狀的微生物（例如，細(xì)菌 和真菌）的數(shù)量減少。抑制集群的例子包括但不限于從鼻腔和傷口抑制集群。與受感染的 組織相比，通常更少的微生物存在于定殖的組織上。當(dāng)從組織完全抑制集群時(shí)，微生物被〃 根除"。
[0073] 〃受試者〃和〃患者〃包括人，綿羊，馬，牛，豬，狗，貓，大鼠，小鼠，或其他哺乳動(dòng) 物。
[0074] 〃傷口 〃指受試者受到的傷害，包括組織下的通常皮膚造口的破裂，例如可以由破 口、手術(shù)、燒傷引起，對下層組織造成損害，如壓痛、循環(huán)差等。傷口應(yīng)被理解成包括急性和 慢性傷口。
[0075] 說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語〃包括〃和其變體不具有限制意義。
[0076]本文中，〃一種（a) 〃，〃 (an) 〃，〃該〃，〃至少一種〃，和〃一種或多種〃交換使用。 術(shù)語"和/或"指一個(gè)或所有列出的元素（例如，預(yù)防和/或治療病痛指預(yù)防，治療，或治 療和預(yù)防）。
[0077]這里，端點(diǎn)的數(shù)值范圍包括此范圍內(nèi)的所有數(shù)字（例如，1?5包括1,1. 5,2, 2. 75,3,3· 80,4,5 等）。
[0078] 上面的發(fā)明概述不意圖說明本發(fā)明公開的每種實(shí)施方案或?qū)嵤┓绞健Ｏ旅娴恼f明 書更具體地說明了實(shí)施方案。在本申請中的一些地言，通過實(shí)施例作出指導(dǎo)，可以各種組合 方式使用這些實(shí)施例。在每種情況下，列出內(nèi)容僅作為代表，而不應(yīng)被解釋為唯一內(nèi)容。
[0079] 示例性實(shí)施方案詳細(xì)說明
[0080]本發(fā)明提供抗菌（包括，例如，抗病毒，抗細(xì)菌，及抗真菌）組合物。這些組合物包 括一種或多種抗菌類脂，例如，多羥基醇的脂肪酸酯，多羥基醇的脂肪醚，或其烷氧基化的 衍生物（酯或醚）。在某些實(shí)施方案中，組合物還包括一種或多種增強(qiáng)劑。某些組合物還包 括一種或多種表面活性劑，一種或多種親水性化合物，和/或一種或多種疏水性化合物。在 某些實(shí)施方案中，疏水性組分可以與抗菌類脂組分相同。
[0081]這種組合物可以與身體組織（即，哺乳動(dòng)物組織，如皮膚，粘膜組織，及傷口）很好 地粘附，因而能有效地局部應(yīng)用。因此，本發(fā)明提供組合物的各種用途。特別優(yōu)選的方法包 括局部涂覆，尤其是與粘膜組織（即，粘膜包括鼻前孔和上呼吸道的其他組織），及皮膚（例 如，皮膚損傷）和傷口粘附。這里，這種組織優(yōu)選的例子是哺乳動(dòng)物組織。
[0082]對于需要限制抗菌活性的某些應(yīng)用而言，可以使用含有抗菌類脂組分的組合物， 而對需要更廣泛抗菌活性的其他應(yīng)用而言，使用含有抗菌類脂組分和增強(qiáng)組分的組合物。 例如，在某些情況下盡管存在多種微生物，但僅需要?dú)⑺阑蚴挂活惢蛞环N微生物失活（例 如，革蘭氏陽性菌）。在這種情況下，含有抗菌類脂組分但不含有增強(qiáng)組分的本發(fā)明的組合 物是適合的。
[0083]本發(fā)明的組合物可用于提供有效的局部抗菌活性。例如，它們可用于手部消毒，尤 其是在手術(shù)前擦洗。它們可用于使身體各部分消毒，尤其是患者手術(shù)前的皮膚消毒。
[0084] 本發(fā)明的組合物可用于提供有效的局部抗菌活性，因此治療和/或預(yù)防各種病 痛。例如，它們可用于治療和/或預(yù)防因微生物（例如，革蘭氏陽性菌，革蘭氏陰性菌， 真菌，原生動(dòng)物，支原體，酵母菌，病毒，甚至脂質(zhì)-包被的病毒）在皮膚和/或粘膜上 所引起或惡化的病痛，如在鼻子（鼻前孔，鼻咽腔，鼻腔等），外耳，及中耳，嘴，直腸，陰 道，或其他相似組織中的那些。引起或惡化這種病痛的特別相關(guān)的有機(jī)體包括葡萄球菌 屬，鏈球菌屬，假單胞菌屬，腸球菌屬，及埃希氏桿菌屬（Esherichiaspp.)，細(xì)菌，及皰 疫病毒，曲霉屬（Aspergillusspp.曲霉屬），鐮刀菌屬（Fusariumspp·)，假絲酵母屬 (Candidaspp.)，及其組合。具體的病毒有機(jī)體包括葡萄球菌屬（包括抗性品系，如耐性 黃色葡萄球菌（MethicillinResistantStaphylococcusAureus) (MRSA)，表皮葡萄球 菌（Staphylococcusepidermidis)，月市炎鏈球菌（Streptococcuspneumoniae)，奠腸球菌 (Enterococcusfaecalis),VancoymycinResistantEyaterococcus(VRE),Pseudomonas auerginosa,大腸埃希氏桿菌，Aspergillusraiger,煙曲霉（Aspergillusfumigates), 棒曲霉（Aspergillusclavatus)，爺病鐮刀菌（Fusariumsolani),尖芽孢鐮刀菌 (Fusariumoxysporum)，厚垣鎌抱霉（Fusariumchlamydosporum)，白假絲酵母菌（Candida albicans)，光滑假絲酵母（Candidaglabrata)，克魯斯假絲酵母（Candidakrusei)，及其 組合。
[0085] 本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防和/或治療一種或多種微生物引起的感染或其他病 痛。特別地，本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防和/或治療一種或多種下面的：皮膚損傷，皮膚病， 如膿皰病，濕疹，嬰兒和失禁成人尿疹，造口裝置周圍的發(fā)炎，帶狀皰疹，及開口傷口（例 如，切口，擦傷，燒傷，破口，慢性傷口）中的細(xì)菌感染；壞死性肌膜炎；外耳感染；細(xì)菌，病 毒，或真菌污染引起的急性或慢性中耳炎；陰道或直腸的真菌和細(xì)菌感染；陰道酵母菌感 染；細(xì)菌鼻炎；眼睛感染；感冒瘡；生殖器皰疹；在鼻前孔中的定殖（例如在手術(shù)或血液滲 析之前）；口腔粘膜發(fā)炎（即，通常因非入侵性真菌引起的粘膜炎癥而不是感染）；慢性竇 炎（例如，細(xì)菌或病毒污染引起）；非入侵性真菌-引發(fā)的鼻鼻竇炎；慢性大腸炎；Crohn疾 ??；燒傷；尿布疹；足癬（即，運(yùn)動(dòng)員的腳）；股癬（即，體癬）；體癬（即，癬菌?。?；念珠菌 ??；鏈鎖狀球菌咽喉，鏈鎖狀球菌咽炎，及其他GroupA鏈球菌感染；紅斑痤瘡（常稱作成 人痤瘡）；牛皮癬；感冒；和呼吸困難（例如，哮喘）?？傊?，本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防和/ 或治療各種因微生物感染（例如，酵母菌，病毒，細(xì)菌感染）所引起的局部病痛。
[0086] 本發(fā)明的組合物可用在各種表面上。例如，它們可用在哺乳動(dòng)物組織（尤其是皮 膚，粘膜組織，慢性傷口，急性傷口，燒傷等）和硬質(zhì)表面上，如醫(yī)療（例如，手術(shù)）裝置，地 板磚，工作臺面，浴盆，器皿，及手套上（例如，手術(shù)手套）。它們也可以從藥簽，布，海綿，泡 沫材料，非織物，及紙制品（例如，紙巾和擦紙）輸送。通常，含有疏水性組分的組合物用在 哺乳動(dòng)物組織上（尤其是皮膚，粘膜組織，傷口）和接觸這些表面的醫(yī)學(xué)裝置上，而含有親 水性組分的組合物通常用在這些表面及其他硬質(zhì)表面（例如，地板磚）上。
[0087] 因此，本發(fā)明也提供使用本發(fā)明的組合物各種方法。本發(fā)明各種實(shí)施方案包括： 預(yù)防微生物在哺乳動(dòng)物組織（尤其是皮膚和/或粘膜）上所引起或惡化的病痛的方法；從 至少部分鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽抑制集群對象微生物的方法；治療受試者中耳炎的方法 (通過中耳，耳咽管，和/或鼓膜）；治療受試者慢性竇炎的方法（通過治療至少部分呼吸系 統(tǒng)，尤其是上呼吸系統(tǒng)，包括鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽）；治療受試者皮膚膿皰病的方法；治 療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物患者的組織（尤其是皮膚，粘膜組織，和/或傷口）感染的方法；治 療燒傷的方法；殺死微生物或使微生物失活（例如，殺死細(xì)菌和/或真菌，或使病毒失活） 的方法；提供有后效的抗菌功效的方法（例如，抗細(xì)菌，抗真菌，和/或抗病毒功效），其中 殘余細(xì)菌在表面（如皮膚，粘膜組織，傷口，和/或接觸這些表面的醫(yī)學(xué)裝置）上留有殘余 或使表面產(chǎn)生病癥，該方法保持有效并提供明顯的抗菌活性；預(yù)防和/或治療患者因微生 物感染引起的感冒和/或呼吸困難的方法；在患者的至少部分咽喉/食道中對微生物抑制 集群的方法；和一種在口腔的至少一部分對微生物抑制集群的方法。
[0088] 應(yīng)該理解，本發(fā)明的組合物可用于沒有臨床病痛跡象的情況。例如，本發(fā)明的組合 物可用于從患者的至少部分鼻腔（即，鼻子前庭后的空間），鼻前孔（即，鼻子到鼻腔中的開 口，也稱作外鼻孔），和/或鼻咽（即，喉頭一部分，即，咽喉，在食物進(jìn)入喉頭的點(diǎn)上方）對 微生物抑制集群的方法。測試從鼻前孔抑制集群的組合物功效的適當(dāng)模型已經(jīng)被確立，并 公開亦K.Kiser等，TnfectandTmmunity, 67 (10) , 5001-5006 (1999)中。本發(fā)明的組合物 也可用于從傷口對微生物抑制集群。
[0089] 使用本發(fā)明組合物的抑制集群方法尤其用于免疫受損患者（包括腫瘤患者，糖尿 病，HIV患者，植入患者等）中，尤其是對于真菌而言，如曲霉屬和鐮刀菌屬。
[0090] 特別地，本發(fā)明的組合物可用在慢性傷口中，用于根除耐新青霉素的金黃色葡萄 球菌，可能有感染的臨床現(xiàn)象，如發(fā)炎，流膿，分泌物等，也可能沒有。此外，應(yīng)該注意到，本 發(fā)明的某些組合物可以殺死類脂-包被的病毒，這種病毒極難被殺死，并可引起帶狀皰疹 (Herpes)，慢性竇炎，中耳炎，及其他局部疾病。
[0091] 本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員使用本領(lǐng)域中公知的分析和細(xì)菌篩選方法，很容易確定 什么時(shí)候本發(fā)明的組合物可提供抗菌活性。一種容易進(jìn)行的分析包括在適宜溫度下， 以在培養(yǎng)基中的預(yù)定細(xì)菌水平，使選擇的公知或容易得到的存活微生物菌株，如腸球菌 (Enterococcasspp·)，曲霉屬，埃希氏菌屬（Escherichiaspp·)，葡萄球菌屬，鏈球菌屬， 假單胞菌屬，或沙門氏菌屬（Salmonellaspp.)，接觸測試組合物。對于本發(fā)明優(yōu)選的組合 物而言，可通過實(shí)施例部分中所述的抗菌殺死速率測試最方便地進(jìn)行。簡言之，在足夠的接 觸時(shí)間后，收集含有接觸的細(xì)菌的等份樣品，稀釋，在瓊脂上展開。展開的細(xì)菌樣品培養(yǎng)48 小時(shí)，計(jì)數(shù)培養(yǎng)板上生長的存活細(xì)菌集落。一旦得到集落數(shù)后，很容易測定測試組合物引起 的細(xì)菌數(shù)量的減少。細(xì)菌減少通常以Iogltl減少來記錄，通過原始接種體數(shù)Iogltl與接觸后 接種體數(shù)Iogltl間的差來計(jì)算。本發(fā)明優(yōu)選的組合物在10分鐘內(nèi)在測試細(xì)菌中平均降低至 少 41og。
[0092] 按實(shí)施例部分所述，測試多種優(yōu)選的組合物對MRSA(革蘭氏陽性，ATCCNumber 16266)，E.coli(革蘭氏陰性，ATCCNumber11229)，及銅綠假單胞菌（革蘭氏陰性，ATCC Number15442)的抗菌活性。通常，銅綠假單胞菌最難殺死。本發(fā)明優(yōu)選的組合物了具有 極快的抗菌活性。如實(shí)施例部分中所示，優(yōu)選的制劑對這三種有機(jī)體在10分鐘接觸并優(yōu)選 5分鐘接觸后，平均log降低至少為41og。更優(yōu)選的組合物對這三種有機(jī)體在10分鐘接觸 并優(yōu)選5分鐘接觸后，平均log降低至少為51og，再更優(yōu)選至少61og。
[0093] 對于有后效的抗菌功效而言，在涂覆到受感染位置或在受試者前臂上測試組合物 至少0. 5小時(shí)，更優(yōu)選至少1小時(shí)，再更優(yōu)選至少3小時(shí)后，本發(fā)明的組合物優(yōu)選保持平均 log降低至少為llog，更優(yōu)選至少I. 51og，再更優(yōu)選至少21og。這測試這一點(diǎn)，將組合物 涂覆以受試者前臂上作為均勻濕涂層，以約4毫克/平方厘米（mg/cm2)的量涂覆到健康受 試者的前臂，并充分干燥（通常最少10分鐘），面積約5X5cm。干燥的組合物用23°C普通 鹽水（0. 9wt-%氯化鈉）溫和洗滌。鹽水洗滌位置與己知量的細(xì)菌（接種體IO6細(xì)菌/ml) (通常表皮葡萄球菌或E.coli)接觸30分鐘。收集細(xì)菌，用有效的中和劑處理，培養(yǎng)并量 化保留的細(xì)菌。通過倒到此位置上的500ml鹽水溫和漂洗后（使鹽水容器盡可能地接觸此 位置，從而不使鹽水滴到此位置），特別優(yōu)選的組合物保持至少Ilog降低細(xì)菌，優(yōu)選至少2 log降低。
[0094] 值得注意的是，本發(fā)明某些實(shí)施方案產(chǎn)生微生物抗性的可能極低。例如，本發(fā)明優(yōu) 選的組合物中，最終與開始MIC水平的比值增加（即，最小抑制濃度）小于16,更優(yōu)選小于 8,再更優(yōu)選小于4。應(yīng)該進(jìn)行這種耐藥性分析，使微生物首先為抗菌脂質(zhì)的低MIC水平（例 如，1/2MIC)，24小時(shí)后，微生物通過含有兩倍濃度的抗菌脂質(zhì)的肉湯。重復(fù)8天，每天取出 微生物測定新的MIC。因此，這種組合物可以在一天或多天涂覆多次，以治療局部感染或根 除不想要的細(xì)菌（如金黃色葡萄球菌的鼻部定殖）。
[0095] 本發(fā)明優(yōu)選的組合物含有有效量的抗菌類脂組分，從而可以快帶殺死或使皮膚， 皮膚損傷，及粘膜上的微生物失活。在某些實(shí)施方案中，使用一種或多種劑量，基本上在5 天內(nèi)根除了所有的微生物，或者它們失活，優(yōu)選3天內(nèi)，更優(yōu)選2天內(nèi)，最優(yōu)選24小時(shí)內(nèi)。 [0096] 本發(fā)明優(yōu)選的組合物通常對皮膚，皮膚損傷，及粘膜（包括鼻前孔，鼻腔，鼻咽腔 和上呼吸道的其他部分）的刺激很低。例如，與從GlaxoSmithKline得到的BACTR0BAN油膏（皮膚上）或BACTROBANNASAL(鼻前孔中）產(chǎn)品相比，本發(fā)明某些優(yōu)選的組合物沒有 更強(qiáng)的刺激。
[0097] 本發(fā)明優(yōu)選的組合物存在相對較長時(shí)間，以確保足夠功效。例如，本發(fā)明某些組合 物在涂覆位置保持抗菌活性至少4小時(shí)，更優(yōu)選至少8小時(shí)。
[0098] 本發(fā)明優(yōu)選的組合物是物理穩(wěn)定的。本文中，〃物理穩(wěn)定〃組合物是不會(huì)因大量 沉淀，結(jié)晶，相分離等而明顯變化的組合物，它們的原始存儲條件是23°C下至少3個(gè)月，優(yōu) 選至少6個(gè)月。特別優(yōu)選的組合物是物理穩(wěn)定的，當(dāng)如果10-毫升（10-ml)樣品組合物置 于15-ml圓維形分級塑料離心管（Corning)中，并使用HeraeusSepatechGmbH，Osterode, WestGermany制的LabofugeB，型號2650以3, 000轉(zhuǎn)/分鐘（rpm)離心10分鐘（或在 2275Xg相似離心）時(shí)，那么在管底部或頂部不會(huì)觀察到相分離。
[0099] 本發(fā)明優(yōu)選的組合物具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性。對于抗菌脂肪酸酯特別如此，它往 往發(fā)生酯交換。在40°C下老化4周后（超出在23°C下的原始5-天平衡），優(yōu)選的組合物 保持至少85 %，更優(yōu)選至少90 %，再更優(yōu)選至少92 %，再更優(yōu)選至少95 %的抗菌類脂組分 (三個(gè)樣品平均值）。在密封容器中，在40°C下老化4周后（超出在23°C下的原始5-天平 衡），最優(yōu)選的組合物保持平均至少97%的抗菌類脂組分。百分比保持率應(yīng)被理解成保持 的抗菌類脂組分的重量百分比。通過比較不會(huì)引起降解的密封容器中老化樣品中殘存的量 (即，超出原始5-天平衡的老化）與相同制得樣品的實(shí)際測量值（優(yōu)選從同一批并在23°C 下放置5天）對比，來測定百分比保持率。優(yōu)選地通過實(shí)施例部分中所述的使用氣相色譜 測試方法進(jìn)行老化研究，使用氣相色譜測定抗菌類脂組分的水平。
[0100] 通常，本發(fā)明的組合物可以是如下的形式：
[0101] 疏水性油膏：用疏水性物質(zhì)（例如，礦脂，增稠或膠凝的水不溶油等）和可選擇地 具有微量水可溶相配制組合物。
[0102] 水包油乳液：組合物可以是其中抗菌類脂組分乳化進(jìn)乳液的制劑，這種制劑包括 疏水性組分的不連續(xù)相和連續(xù)水相，連續(xù)水相包括水和可選擇地一種或多種極性親水性載 體及鹽，表面活性劑，乳化劑，及其他組分。這些乳液可以包括水可溶的或水可溶脹的聚合 物及一種或多種用于穩(wěn)定乳液的乳化劑。這些乳液通常具有高導(dǎo)電值，如2001年9月28 申請的美國專利申請09/966, 511所述。
[0103] 油包水乳液：組合物可以是其中抗菌類脂組分加到乳液中的制劑，這種制劑包括 疏水性組分的連續(xù)相和水相，水相包括水和可選擇地一種或多種極性親水性載體及鹽或其 他組分。這些乳液可以包括油溶性或油可溶脹的聚合物及一種或多種有助于穩(wěn)定乳液的乳 化劑。
[0104] 增稠水性凝膠：這些體系包括已被增稠的水相，其粘度至少為500厘泊（cps)， 更優(yōu)選至少1，OOOcps,再更優(yōu)選至少10,OOOcps,再更優(yōu)選至少20,OOOcps,再更優(yōu)選 至少50,OOOcps,再更優(yōu)選至少75,OOOcps,再更優(yōu)選至少100,OOOcps,再更優(yōu)選至少 250,OOOcps(甚至高達(dá)500,OOOcps，1，000,OOOcps，或更大）。使用本文所述的粘度測試測 定粘度。這些體系可以通過下述的適合天然、改進(jìn)天然或合成聚合物進(jìn)行增稠。可選擇地， 可以使用適合的聚乙氧基化的烷基鏈表面活性劑增稠增稠的水性凝膠，這種表面活性劑能 夠有效地增稠組合物及其他非離子，陽離子，或陰離子乳化劑體系。優(yōu)選地，選擇陽離子或 陰離子乳化劑體系，因?yàn)榫垡已趸娜榛瘎┛梢允箍咕|(zhì)失活，尤其是在高濃度時(shí)。對 于某些實(shí)施方案，使用陰離子乳化劑體系。例子包括非離子體系，如從CrodaInc.得到的 Polawax，Cosmowax，及Crothix體系，及陽離子（BehenylTMS)和陰離子（CrodaphosCES) 體系。
[0105] 親水性凝膠：這些其中連續(xù)相包括至少一種除水外的水可溶親水性組分的體系。 制劑可選擇地還含水高達(dá)20wt-%。在一些組合物中，更高水平是適合的。適合的親水性 組分包括一種或多種二醇，如甘油，丙二醇，丁二醇等，聚乙二醇（PEG)，環(huán)氧乙烷的無規(guī)或 嵌段共聚物，環(huán)氧丙烷，和/或環(huán)氧丁烷，每個(gè)分子具有一個(gè)或多個(gè)疏水性部分的多烷氧基 化的表面活性劑，硅樹脂共聚醇，及其組合等。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)該理解，乙氧基化的 水平應(yīng)足夠，以在23°C下使親水性組分可以在水中溶解或在水中分散。在大多數(shù)實(shí)施方案 中，水含量占組合物小于20 %，優(yōu)選小于10 %，更優(yōu)選小于5wt-%。
[0106] 抗菌類脂組分
[0107] 抗菌類脂組分是提供至少部分抗菌活性的組合物組分。即，抗菌類脂組分對至少 一個(gè)微生物具有至少一些抗菌活性。通常被認(rèn)作是本發(fā)明組合物的主要活性組分。
[0108] 在某些實(shí)施方案中，抗菌脂質(zhì)優(yōu)選在水中的溶解度不大于1.0克/100克 (1.0g/100g)去離子水。更優(yōu)選的抗菌脂質(zhì)在水中的溶解度不大于0. 5g/100g去離子水， 再更優(yōu)選地，不大于〇. 25g/100g去離子水,再更優(yōu)選地,不大于0. 10g/100g去離子水。優(yōu) 選的抗菌脂質(zhì)在去離子水中的溶解度至少100微克（μg)/100克去離子水，更優(yōu)選地，至少 500μg/100g去離子水，再更優(yōu)選地，至少1000μg/100g去離子水。
[0109] 抗菌脂質(zhì)優(yōu)選親水/親脂平衡（HLB)最多為6. 2,更優(yōu)選最多為5. 8,再更優(yōu)選最 多為5. 5?？咕|(zhì)優(yōu)選HLB至少3,優(yōu)選至少3. 2,再更優(yōu)選至少3. 4。
[0110] 優(yōu)選的抗菌脂質(zhì)不帶電荷，帶有含有至少7個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基烴鏈。
[0111] 在某些實(shí)施方案中，抗菌類脂組分優(yōu)選包括一種或多種多羥基醇的脂肪酸酯，多 羥基醇的脂肪醚，或其烷氧基化的衍生物（酯和醚之一或二者），或其組合。更具體而言和 優(yōu)選地，抗菌組分選自多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪酸酯（優(yōu)選地，多羥基醇的（C8-C12) 飽和脂肪酸酯），多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪酸酯（優(yōu)選地，多羥基醇的（C12-C22)不 飽和脂肪酸酯），多羥基醇的（C7-C12)飽和脂肪醚（優(yōu)選地，多羥基醇的（C8-C12)飽和脂 肪醚），多羥基醇的（C8-C22)不飽和脂肪醚（優(yōu)選地，多羥基醇的（C12-C22)不飽和脂肪 醚），其烷氧基化的衍生物，及其組合。優(yōu)選地，酯和醚是單酯和單醚，除非它們是蔗糖的酯 和醚，在蔗糖情況下，它們可以是單酯，二酯，單醚，或單醚。在本發(fā)明的組合物中可以使用 單酯，二酯，單醚，及二醚的各種組合。
[0112] 多羥基醇的脂肪酸酯優(yōu)選為式（R1-C(O)-O)n-R2,其中R1是（C7-C12)飽和脂肪酸 (優(yōu)選地，（C8-C12)飽和脂肪酸），或（C8-C22)不飽和（優(yōu)選地，C12-C22)不飽和，包括多 不飽和）脂肪酸的殘基，R2是多羥基醇（通常和優(yōu)選地，甘油，丙二醇，及蔗糖，盡管可以使 用其他各種多羥基醇，包括季戊四醇，山梨糖醇，甘露醇，木糖醇等）的殘基，及η= 1或2。 R2包括至少一個(gè)游離羥基（優(yōu)選地，甘油，丙二醇，或蔗糖的殘基）。優(yōu)選的多羥基醇的脂 肪酸酯是衍生于C7,C8,C9,C10,Cl1，及C12飽和脂肪酸的酯。在多羥基醇是甘油或丙二醇 的實(shí)施方案中，η= 1，而當(dāng)為鹿糖時(shí)，η= 1或2。
[0113] 示例性脂肪酸單酯包括但不限于月桂酸（月桂酸單甘油酯），辛酸（辛酸單甘油 酯），及癸酸（癸酸單甘油酯）的甘油單酯，月桂酸，辛酸，及癸酸的丙二醇單酯，及月桂酸， 辛酸，及癸酸的蔗糖單酯。其他脂肪酸單酯包括油酸（18:1)，亞油酸（18:2)，亞麻油酸 (18 :3)，及花生四烯酸（20 :4)不飽和（包括多不飽和）脂肪酸的甘油和丙二醇單酯。通 常公知的是，例如，18 :1指的是化合物具有18個(gè)碳原子和1個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的不飽 和鏈具有至少一個(gè)順式異構(gòu)體形式的不飽和基團(tuán)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，適用于本發(fā) 明組合物中的脂肪酸單酯包括月桂酸，辛酸，及癸酸的已知單酯，如被稱作GML或商品名為 LAURICIDIN(月桂酸的甘油單酯通常稱作月桂酸單甘油酯或單月桂酸甘油酯）的那些，單 癸酸甘油酯，單辛酸甘油酯，單月桂酸丙二醇酯，單癸酸丙二醇酯，單辛酸丙二醇酯，及其組 合。
[0114] 示例性脂肪酸的蔗糖二酯包括但不限于蔗糖的月桂酸，辛酸，及癸酸二酯，及其組 合。
[0115] 多羥基醇的脂肪醚優(yōu)選為式（R3-O)n-R4,其中R3是（C7-C12)飽和脂肪基（優(yōu)選地， (C8-C12)飽和脂肪基），或（C8-C22)不飽和（優(yōu)選地，（C12-C22)不飽和，包括多不飽和） 脂肪基，R4是甘油，蔗糖，或丙二醇的殘基，及η= 1或2。對于甘油和丙二醇而言，η= 1， 對于蔗糖而言，η= 1或2。優(yōu)選的脂肪醚是（C7-C12)烷基（更優(yōu)選地，（C8-C12)烷基） 的單醚。
[0116] 示例性脂肪單醚包括但不限于月桂基甘油基醚，癸基甘油基醚，辛基甘油基醚，月 桂基丙二醇醚，癸基丙二醇醚，及辛基丙二醇醚。其他脂肪單醚包括甘油和丙二醇單醚油基 (18 :1)，亞油基（18 :2)，亞麻油基（18 :3)，及花生四烯基（20 :4)不飽和和多不飽和脂肪 醇。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，適用于本發(fā)明組合物中的脂肪單醚包括月桂基甘油基醚，癸 基甘油基醚，辛基甘油基醚，月桂基丙二醇醚，癸基丙二醇醚，辛基丙二醇醚，及其組合。不 飽和鏈優(yōu)選具有至少一個(gè)順式異構(gòu)體形式的不飽和鍵。
[0117] 上述脂肪酸酯和脂肪醚的烷氧基化的衍生物（例如，在其余醇基團(tuán)上乙氧基化和 /或丙氧基化的衍生物）也具有抗菌活性，只要總烷氧基酯相對較低。優(yōu)選的烷氧基化水平 公開在美國專利5, 208, 257 (Kabara)中。在酯和醚被乙氧基化時(shí)，環(huán)氧乙烷的總摩爾優(yōu)選 小于5,及更優(yōu)選小于2。
[0118] 多羥基醇的脂肪酸酯或脂肪醚可通過常規(guī)技術(shù)被烷氧基化，優(yōu)選乙氧基化和/或 丙氧基化。烷氧基化化合物優(yōu)選選自環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷，及其混合物，及相似的環(huán)氧乙烷 化合物。
[0119] 本發(fā)明的組合物包括適合水平的一種或多種脂肪酸酯，脂肪醚，烷氧基化的脂肪 酸酯，或烷氧基化的脂肪醚，從而得到所需結(jié)果。按"準(zhǔn)備使用"或"已使用的"組合物的 總重計(jì)，這種組合物優(yōu)選包括總量為至少0.oiwt-%，更優(yōu)選至少0.lwt-%，再更優(yōu)選至少 0. 25wt-%，再更優(yōu)選至少0. 5wt-%，再更優(yōu)選至少lwt-%的這種材料。在優(yōu)選的實(shí)施方案 中，按〃準(zhǔn)備使用〃或〃已使用的〃組合物計(jì)，它們的存在總量不大于20wt-%，更優(yōu)選不大 于15wt-%，再更優(yōu)選不大于10wt-%，再更優(yōu)選不大于5wt-%。如果想在使用之前稀釋某 些組合物，那么它們的濃度更高。
[0120] 包括一種或多種脂肪酸單酯，脂肪單醚，或其烷氧基化的衍生物的本發(fā)明優(yōu)選組 合物還包括少量二-或三-脂肪酸酯（即，脂肪酸二-或三-酯），二-或三-脂肪醚（即， 脂肪二-或三-醚），或其烷氧基化的衍生物。優(yōu)選地，按抗菌類脂組分總重計(jì)，這種組分的 存在量不超過50wt-%，更優(yōu)選不超過40wt-%，再更優(yōu)選不超過25wt-%，再更優(yōu)選不超過 15wt-%，再更優(yōu)選不超過10wt-%，再更優(yōu)選不超過7wt-%，再更優(yōu)選不超過6wt-%，再更 優(yōu)選不超過5wt-%。例如，對于甘油的單酯，單醚，或烷氧基化的衍生物而言，按組合物中的 抗菌類脂組分總重計(jì)，優(yōu)選具有不超過15wt-%，更優(yōu)選不超過10wt-%，再更優(yōu)選不超過 7wt-%，再更優(yōu)選不超過6wt-%，再更優(yōu)選不超過5wt-%的二酯，二醚，三酯，三醚，或其燒 氧基化的衍生物。然而，如下面所詳細(xì)說明的那樣，如果因酯交換反應(yīng)，制劑開始就包括游 離甘油，那么原料中二和三-酯的濃度可以更高。
[0121] 盡管在某些情況下需要避免二-或三-酯作為原料組分，但是在本發(fā)明某些組合 物的制備中可以使用相對純的三-酯（例如，作為疏水性組分），并具有有效的抗菌活性。
[0122] 為得到快速抗菌活性，制劑可以包括一種或多種抗菌脂質(zhì)，其組成接近或優(yōu)選超 過疏水相的溶解度極限。盡管不希望限于理論，但是看起來優(yōu)選分配到疏水性組分中的 抗菌脂質(zhì)不容易殺死組織中或組織上的水相中或與相關(guān)的微生物。在大多數(shù)組合物中， 在23°C下，抗菌脂質(zhì)優(yōu)選為疏水性組分溶解度極限的至少60%，優(yōu)選地，至少75%，更優(yōu)選 地，至少100%，及最優(yōu)選地，至少120%。通過制造沒有抗菌脂質(zhì)的制劑，分離各相（例如， 離心或其他適合的分離技術(shù)），并通過逐漸增大抗菌類脂的水平直到出現(xiàn)沉淀來測定溶解 度極限，可以方便地測定這一點(diǎn)。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解，為精確測定必須避免產(chǎn)生 過飽和溶液。
[0123] 增強(qiáng)組分
[0124] 本發(fā)明的組合物包括增強(qiáng)劑（優(yōu)選地協(xié)同劑），用以增強(qiáng)抗菌活性，尤其是對革蘭 氏陰性菌，如E.coli和假單胞菌屬。選擇的增強(qiáng)劑優(yōu)選影響細(xì)菌的細(xì)胞包被。盡管不限于 理論，現(xiàn)在可以認(rèn)為，增強(qiáng)劑用于使抗菌脂質(zhì)更易進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和/或加速破壞細(xì)胞包被。增 強(qiáng)組分可以包括α-羥基酸，β-羥基酸，其他羧酸，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚類化合物（如某些抗氧化劑和對羥基苯甲 酸酯類），（Cl-ClO)單羥基醇，螯合劑，或二醇醚（S卩，醚二醇）。需要時(shí)可以使用增強(qiáng)劑的 各種組合。
[0125]α-羥基酸，羥基酸，及其他羧酸增強(qiáng)劑優(yōu)選以質(zhì)子化的游離酸形式存在。不 需要所有的酸性增強(qiáng)劑都以游離酸形式存在；然而，下述的優(yōu)選濃度指以游離酸形式存在 的量?？梢约尤肫渌?α羥基酸，β羥基酸或其他羧酸增強(qiáng)劑，以酸化制劑或加入緩沖 劑到一定ΡΗ，以保持抗菌活性。此外，包括羧酸基團(tuán)的螯合劑增強(qiáng)劑優(yōu)選存在至少一個(gè)，更 優(yōu)選至少二個(gè)游離酸形式的羧酸基團(tuán)。下面給出的濃度認(rèn)為就是這種情況。
[0126] 一種或多種增強(qiáng)劑以適合的水平存在于本發(fā)明的組合物中，以得到所需結(jié)果。在 優(yōu)選的實(shí)施方案中，按準(zhǔn)備使用的組合物總重計(jì)，它們的存在總量大于O.Olwt-%，更優(yōu)選 其量大于0.lwt-%，再更優(yōu)選其量大于0. 2wt-%，再更優(yōu)選其量大于0. 25wt-%，及最優(yōu)選 其量大于0. 4wt-%。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按準(zhǔn)備使用的組合物總重計(jì)，它們的存在總量不 大于20wt-%。這些濃度通常適用于α-羥基酸，β-羥基酸，其他羧酸，螯合劑，酚類，醚二 醇，（C5-C10)單羥基醇。通常，（C1-C4)單羥基醇需要較高濃度，下面詳細(xì)說明。
[0127] 包括羧酸基團(tuán)的α-羥基酸，β_羥基酸，其他羧酸增強(qiáng)劑，及螯合劑優(yōu)選存在濃 度不大于100毫摩爾/100克配制的組合物。在大部分實(shí)施方案中，包括羧酸基團(tuán)的α-羥 基酸，β-羥基酸，其他羧酸增強(qiáng)劑，及螯合劑優(yōu)選存在濃度不大于75毫摩爾/100克，更優(yōu) 選不大于50毫摩爾/100克，及最優(yōu)選不大于25毫摩爾/100克配制的組合物。
[0128] 按重量計(jì)，增強(qiáng)組分的總濃度與抗菌類脂組分的總濃度優(yōu)選比為10 :1?1 :300， 更優(yōu)選5 :1和1 :10。
[0129]當(dāng)使用增強(qiáng)劑時(shí)，還需要考慮組合物的溶解度和物理穩(wěn)定性。許多所述的增強(qiáng) 劑不溶于優(yōu)選的疏水性組分，如礦脂。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，加入微量（通常小于30wt-%，優(yōu)選小于 20wt-%，更優(yōu)選小于12wt-% )的親水性組分不僅有助于溶解和物理穩(wěn)定組合物，而且可 以提高抗菌活性。這些親水性組分如下所述。
[0130] 可選擇地，增強(qiáng)劑可以超過溶解度極限，只要組合物是物理穩(wěn)定的。這可通過使用 足夠粘性組合物（不會(huì)明顯使抗菌脂質(zhì)層化（例如，沉淀或乳狀液分層））來實(shí)現(xiàn)。
[0131]α-羥基酸。α-羥基酸通常是下式所示的化合物：
[0132]R5 (CR6OH)nCOOH
[0133]其中：R5和R6每一個(gè)獨(dú)立地是H或（C1-C8)烷基（直鏈，支鏈，或環(huán)狀），（C6-C12) 芳基，或（C6-C12)芳烷基或烷芳基（其中烷基直鏈，支鏈，或環(huán)狀），其中R5和R6可選擇地 被一個(gè)或多個(gè)羧酸基團(tuán)所取代；η= 1-3,優(yōu)選地，η= 1-2。
[0134] 示例性α-羥基酸包括但不限于乳酸，蘋果酸，檸檬酸，2-羥基丁酸，3-羥基丁酸， 苦杏仁酸，葡糖酸，羥基乙酸，酒石酸，α-羥基乙酸，抗壞血酸，α-羥基辛酸，羥基辛酸，及 水楊酸，及其衍生物（例如，化合物被羥基，苯基，羥基苯基，烷基，齒素，及其組合所取代）。 優(yōu)選的α-羥基酸包括乳酸，蘋果酸，及苦杏仁酸。這些酸可以是D，L，或DL形，并可以以 游離酸，內(nèi)酯，或其部分鹽形式存在。所有這些形式都包括在術(shù)語"酸"中。優(yōu)選地，酸以 游離酸形式存在。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中所用的α-羥基酸選自乳酸， 苦杏仁酸，及蘋果酸，及其混合物。其他適合的α-羥基酸公開在美國專利5, 665, 776 (Yu) 中。
[0135] 一種或多種α-羥基酸可以以適合水平用于本發(fā)明的組合物中，從而得到所需結(jié) 果。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按準(zhǔn)備使用的組合物總重計(jì)，它們的存在總量至少為〇. 25wt-%， 更優(yōu)選地，至少0. 5wt-%，再更優(yōu)選地，至少lwt-%。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按準(zhǔn)備使用的 組合物總重計(jì)，它們的存在總量不大于l〇wt-%，更優(yōu)選地，不大于5wt-%，再更優(yōu)選地，不 大于3wt-%。較高濃度可能引起刺激。
[0136]α-羥基酸增強(qiáng)劑與總抗菌類脂組分的比優(yōu)選最多為10 :1，更優(yōu)選最多為5 :1，再 更優(yōu)選最多為1 :1。α-羥基酸增強(qiáng)劑與總抗菌類脂組分的比優(yōu)選至少為1 :20,更優(yōu)選至 少1 :12,再更優(yōu)選至少1 :5。優(yōu)選地，α-羥基酸增強(qiáng)劑與總抗菌類脂組分的比為1 :12? 1:1。
[0137]β-羥基酸。β-羥基酸通常是下式所示的化合物：
[0138] R7 (CR8OH) n (CHR9)mC00H
[0139]或
[0140]
【權(quán)利要求】
1. 抗菌組合物對患者鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽的至少一部分的微生物抑制集群的用 途，包括使鼻腔，鼻前孔，和/或鼻咽與所述抗菌組合物接觸，其中所述抗菌組合物包括：有 效量的抗菌類脂組分，以及有效量的增強(qiáng)組分，其中所述增強(qiáng)組分包括a-羥基酸，3 -羥 基酸，螯合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷 芳基羧酸，酚類化合物，（C1-C10)烷基醇，醚二醇，或其組合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述抗菌類脂組分在水中的溶解度不高于 lg/l〇〇g去離子水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述抗菌類脂組分包括多羥基醇的 (C8-C12)飽和脂肪醚，多羥基醇的（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化的衍生物，或其組 合，其中烷氧基化的衍生物具有小于5摩爾醇鹽/摩爾多羥基醇；條件是對于蔗糖外的多羥 基醇而言，醚包括單醚，對于蔗糖而言，醚包括單醚、二醚、或其組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述抗菌組合物還包括不同于所述 抗菌類脂組分的表面活性劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述抗菌組合物還包括親水性組 分。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述增強(qiáng)組分包括羧酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述增強(qiáng)組分包括a-羥基酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述表面活性劑包括磺酸鹽，硫酸鹽，膦酸鹽，磷 酸鹽，泊洛沙姆，陽離子表面活性劑，或其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述抗菌類脂組分的存在量至少為 0? lwt-% 〇
10. 抗菌組合物用于預(yù)防或治療在鼻前孔中的金黃色葡萄球菌菌落的用途，包括使鼻 腔，鼻前孔，和/或鼻咽與所述抗菌組合物接觸，其中所述抗菌組合物包括：有效量的抗菌 類脂組分。
【文檔編號】A61K31/23GK104398500SQ201410571799
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2004年9月8日 優(yōu)先權(quán)日:2003年9月9日
【發(fā)明者】馬修·T·斯科爾茨, 黛安娜·L·吉布斯, 約翰·T·卡佩基, 杰弗里·F·安德魯斯 申請人:3M創(chuàng)新有限公司