水溶性冬凌草甲素衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類水溶性冬凌草甲素衍生物及其制備方法。具體地，對(duì)冬凌草甲素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以其結(jié)構(gòu)中羥基的反應(yīng)為基礎(chǔ)，引入如磷酸單酯，氨甲酸酯或其鹽等水溶性基團(tuán)，從而大幅提高其水溶性和藥物特性。
【專利說明】水溶性冬凌草甲素衍生物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類水溶性冬凌草甲素衍生物及 其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 冬凌草甲素（Oridonin)是從唇形科（Labtea)香茶菜屬（Rabdosia)植物中分離 出的一種貝殼杉烯二廠類（ent-kaurenediterpenoid)天然有機(jī)化合物，也是冬凌草中主 要的抗腫瘤有效成分，具有清熱解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗腫瘤等功效。研究發(fā)現(xiàn)，冬凌 草甲素具有確切的體內(nèi)外抗腫瘤活性，抗腫瘤譜廣，對(duì)人體食管鱗癌細(xì)胞、肉瘤S180、網(wǎng)織 細(xì)胞肉瘤實(shí)體型（ARS)、艾氏腹水癌、肝癌BEL-7402、肺癌SPCA-I細(xì)胞等均具有明顯的殺傷 作用，臨床上用于治療原發(fā)性肝癌、食管癌、賁門癌等。
[0003] 但是冬凌草甲素難溶于水，可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑，其在水中的溶解 度僅為0. 75mg/ml，其在水中溶解度差的性質(zhì)大大限制了其作為藥物在臨床上的應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是在不破壞冬凌草甲素α-環(huán)外亞甲基環(huán)戊酮活性中心的前提下， 通過改變1位取代基，從而提供一類高水溶性冬凌草甲素衍生物，此類衍生物作為前藥化 合物，在血液中可以很快轉(zhuǎn)化為冬凌草甲素而發(fā)揮治療作用。
[0005] 本發(fā)明所制備的冬凌草甲素衍生物用通式（1)表示為：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 冬凌草甲素衍生物，其通式為通式（1)所示 通式（1)
其中， R1 為=CR2R3OPO具、CONR4R5 或 CONR4R5 ? A ; 其中， R2、R3分別為H，或者C1-C6的直鏈或支鏈烷基，或者取代烷烴； R4、R5分別為H，或含有0、N等的C1-C6的直鏈或支鏈烷基或含有0, N等的五員或六員 雜環(huán)基團(tuán)； A為無機(jī)酸或者有機(jī)酸； M 為 K+、Na+、l/2Mg2+、l/2Ca2+ 或 NR6R7R8R9+ ; R6、R7、R8、R9分別為H，或者C1-C6的直鏈或支鏈烷基，或者取代烷烴。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素衍生物，其特征在于，R1為CR2R30P0 3Na2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素衍生物，其特征在于，所述的CONR4R5為式I、式II 或式III所示
其中，R1(l、Rn、R12、R13為H，或者C1-C6的直鏈或支鏈烷基，或者含有0、N等的C1-C6的 直鏈或支鏈烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3任一所述的冬凌草甲素衍生物，其特征在于，A代表無機(jī)酸或者 有機(jī)酸，包括鹽酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸或者醋酸、草酸、枸櫞酸、富馬酸，蘋果酸，乳酸等有 機(jī)酸。
5. 權(quán)利要求1至4任一所述的冬凌草甲素衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下制 備步驟： 步驟一、將冬凌草甲素在酸催化下，利用冬凌草甲素的一個(gè)半縮酮羥基和一個(gè)羥基形 成縮酮保護(hù)，形成通式（2)所述化合物，化學(xué)反應(yīng)式如下：
Rl4、Rl5各自單獨(dú)代表：燒基或者環(huán)狀燒基， 步驟二、將通式（2)所示化合物在堿性條件下與R1X發(fā)生親核取代反應(yīng)，再去保護(hù)和成 鹽，生成水溶性酯，其中X代表鹵素，或活潑酯，或酰氯，或異氰酸酯等。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，R1X為O-氯甲基磷酸二保護(hù)酯反應(yīng)， 與通式（2)化合物經(jīng)酸解去保護(hù)和成鹽，形成具有水溶性基團(tuán)的磷酸單酯衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，R1X為氨甲酰酯或氨甲酰氯，與通式 (2)化合物反應(yīng)，形成具有水溶性基團(tuán)的氨甲酰酯衍生物或其鹽化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素衍生物，其特征在于，R1為CH2P03Na 2。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104327089SQ201410550613
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月16日
【發(fā)明者】劉自成, 姚志勇, 李新宇, 支欽 申請(qǐng)人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司