一組提高激酶活性的化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類提高葡萄糖激酶活性的化合物及其應(yīng)用。所述化合物包括，結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價(jià)復(fù)合物、上述化合物的前體藥物，或上述任意形式的混合物。本發(fā)明還涉及了采用所述化合物在制備治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥或其相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【專利說明】一組提高激酶活性的化合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一組提高葡萄糖激酶活性的化合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 葡萄糖激酶（Glucokinase，GK)是一種哺乳動(dòng)物己糖激酶（己糖激酶IV)。己糖 激酶是葡萄糖轉(zhuǎn)化成6-磷酸葡萄糖的糖代謝和催化反應(yīng)的第一階段的酶。表達(dá)過程中，葡 萄糖激酶限存于肝臟和胰腺β細(xì)胞中，并控制這些細(xì)胞中葡萄糖代謝的限速步驟（關(guān)鍵步 驟）。因此葡萄糖激酶在糖代謝過程中起著重要作用。肝臟和胰腺β細(xì)胞中的葡萄糖激 酶在Ν端15個(gè)氨基酸序列不同，但是酶性質(zhì)相同。除葡萄糖激酶外其他三種己糖激酶（I、 ΙΙ、ΠΙ)在葡萄糖濃度為ImM時(shí)酶活性達(dá)到飽和，而只有葡萄糖激酶在Km時(shí)對(duì)應(yīng)的葡萄糖 濃度為8mM，接近生理血糖水平。因此，葡萄糖激酶調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝系統(tǒng)能夠?qū)ζ咸烟?水平的改變作出快速響應(yīng)，如對(duì)葡萄糖水平從正常水平（5nM)增加到餐后水平（10?15mM) 作出快速響應(yīng)。
[0003] 早在十年前，葡萄糖激酶作為肝臟和胰腺β細(xì)胞中的葡萄糖的感應(yīng)蛋白這一理 i侖就已經(jīng)被提出（見 Garfinkel D.等，Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells. American Journal of Physiology, 1984年， 247卷，第527?536頁）。近期的小鼠葡萄糖激酶基因控制研究表明：葡萄糖激酶對(duì)維持 體內(nèi)葡萄糖平衡起著重要作用。葡萄糖激酶基因被擾亂的小鼠在出生后不久即死亡，而葡 萄糖激酶基因被過量表達(dá)的正常小鼠或患糖尿病的小鼠則具有較低的血糖水平。盡管它們 的反應(yīng)原理不同，但隨著葡萄糖濃度的增加，胰腺β細(xì)胞和肝臟細(xì)胞均作出減少血糖水平 的反應(yīng)。胰腺β細(xì)胞分泌出較多的胰島素；而肝臟將葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖元儲(chǔ)存起來，同時(shí)減 少肝糖元的分解和葡萄糖的釋放。
[0004] 因此，改變葡萄糖激酶酶活性，通過胰腺β細(xì)胞和肝臟的作用機(jī)理，將對(duì)哺乳動(dòng) 物的體內(nèi)葡萄糖平衡起著重要作用。在青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕0DY2)患者中已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)了葡萄糖激酶基因的突變，而且葡萄糖激酶活性的降低引起血糖水平的增加（例如， 見Vionnet Ν·等人，Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-indulin-dependent diabetes mellitus, Nature Genetics, 1992, 356 卷，第 721-722 頁）。另一方面，發(fā)現(xiàn)葡萄糖激酶活性增加的基因突變家族，這些家族的后代表現(xiàn)出低血糖 水平癥狀。
[0005] 綜上所述，葡萄糖激酶作為葡萄糖感應(yīng)蛋白，在人體內(nèi)的葡萄糖平衡調(diào)節(jié)方面起 著重要作用；同時(shí)，在II型糖尿病病人中應(yīng)該可以利用調(diào)節(jié)葡萄糖激酶的活性來相應(yīng)控制 血糖水平。葡萄糖激酶活化劑在胰腺β細(xì)胞中能夠促進(jìn)胰島素的分泌，在肝臟中能夠促進(jìn) 葡萄糖的吸收，同時(shí)抑制肝糖元的分解和葡萄糖的釋放。因此，葡萄糖激酶活化劑可用于治 療II型糖尿病。
[0006] 近年來還發(fā)現(xiàn)，胰腺β細(xì)胞型葡萄糖激酶也限制性地在大鼠的大腦中表達(dá)，特別 是腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VMH)處。腹內(nèi)側(cè)下丘腦中約有20%的神經(jīng)細(xì)胞是葡萄糖敏感神經(jīng)元，因 此，認(rèn)為葡萄糖激酶在控制體重方面起著重要作用。當(dāng)給大鼠大腦施用葡萄糖時(shí)，將減少攝 食量。當(dāng)通過控制大腦內(nèi)的葡糖胺（一種葡萄糖的類似物）來阻礙葡萄糖進(jìn)入腦部的代謝 時(shí)，將引起攝食過多。
[0007] 從一個(gè)電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)可以看出：生理葡萄糖濃度的改變（5?20mM)調(diào)控著葡萄糖 敏感神經(jīng)元的活性；當(dāng)腦部中葡萄糖的代謝被葡糖胺或其類似物抑制時(shí)，它們（葡萄糖敏 感神經(jīng)元）的活性也被減緩。現(xiàn)在認(rèn)為，腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VMH)中的葡萄糖濃度調(diào)控系統(tǒng)中， 葡萄糖調(diào)控機(jī)理可能與胰腺β細(xì)胞中胰島素分泌的機(jī)理類似。因此，腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VHM)、 肝臟和胰腺β細(xì)胞中的葡萄糖激酶活化劑不僅對(duì)控制合適的血糖水平是有效的，而且對(duì) 解決肥胖問題也可能是有效的，而很多II型糖尿病人恰恰同時(shí)存在肥胖問題。
[0008] 因此，一種具有激發(fā)葡萄糖激酶活性效力的化合物可以應(yīng)用于治療和/或預(yù)防糖 尿病，或者治療和/或預(yù)防糖尿病引起的慢性并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)官能癥、缺 血性心臟病、動(dòng)脈硬化等，并可同時(shí)達(dá)到治療和/或預(yù)防肥胖的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種提高葡萄糖激酶活性的化合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng) 用。
[0010] 本發(fā)明首先提供了結(jié)構(gòu)式I表示的化合物，所述化合物包括結(jié)構(gòu)式（I)表示的至 少任意一種化合物，及所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價(jià)復(fù)合物或 其前體藥物、或上述所有形式的任意混合物。

【權(quán)利要求】
1. 結(jié)構(gòu)式（I)所示的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，或上述任意形式的混合物； 其中，
W選自c，Y選自N; X選自〇或S ; Z選自C、N、0或S ; R1選自：氫*、燒基、含取代基的燒基、稀基、含取代基的稀基、塊基、含取代基的塊基、燒 氧基、含取代基的烷氧基、C( = 0)R5、SR5、SO2R5或鹵代烷基；所述R 5選自：包含1-6個(gè)碳 原子的烷基基團(tuán)、含取代基的包含1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、烷氧基、含取代基的烷氧基或 NR6R7 ;所述R6和R7分別獨(dú)立地選自：氫、包含1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、含取代基的包含 1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，或者R6和R7連在一起形成一個(gè)3?6元環(huán)或含取代基的3?6 元環(huán)； R2選自：氫*、燒基、含取代基的燒基、齒素或齒代燒基； R3選自：含取代基的燒基、稀基、含取代基的稀基、塊基、含取代基的塊基、環(huán)燒基、含取 代基的環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、或含取代基的雜環(huán)燒基； R4選自：雜環(huán)芳基或含取代基的雜環(huán)芳基，其中雜環(huán)芳基中與結(jié)構(gòu)式I中的NH直接相 連原子的鄰位至少有一邊是N。 所述"含取代基的"是指包括下述任一種：X、C3-20環(huán)烷基、-0R13、SR13、= 0、= S、-C(0)R13、-C(S)R13、=順13、-(：(0)(?13、-(：(5)(?13、-順131?14、-(：(0)順131?14、氰基、硝 基、-5(0)21?13、-05(02)(?13、-05(0)21?13、-0?(0)((?13)((?14) ;其中任一個(gè)乂是一個(gè)獨(dú)立 的鹵素（F、Cl、Br或I)，R13和R14獨(dú)立地選自氫、包含1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X為0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述Z為C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Z為C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R1選自：氫、包含1-6 個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、含取代基的包含1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、CV 6烷氧基或含取代基的 (V6燒氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述R2為氫；所述R3選自：環(huán)烷基、含 取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或含取代基的雜環(huán)烷基；所述R 4選自：5元環(huán)或6元環(huán)的雜環(huán) 芳基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述化合物，其特征在于，所述R3選自：
8. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R1選自：氫、Q_3烷基、 含取代基的Cp3燒基、Cp3燒氧基或含取代基的Cp3燒氧基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R1為氫。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R1選自：C ( = 0) R5、 SR5、SO2R5或鹵代烷基；所述R5選自：Cp 3烷基、含取代基的Cp3烷基、NR6R7、Cp6烷氧基或含 取代基的Cp 6燒氧基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述R2為氫；所述馬選自：環(huán)烷基、 含取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或含取代基的雜環(huán)烷基；所述R 4選自：5元環(huán)或6元環(huán)的雜環(huán) 芳基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，所述R3選自：
13. 根據(jù)權(quán)利12所述的化合物，其特征在于，所述R1選自C ( = 0) R5 ;所述R5選自NR6R7。
14. 根據(jù)權(quán)利12所述的化合物，其特征在于，所述R1選自SO2R5 ;所述R5選自Cp3烷基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述RjPR7分別獨(dú)立地選自：氫、CV4 燒基或含取代基的Cp4燒基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述R6和R7選自：R6和R 7連在一起 形成一個(gè)3?6元環(huán)或含取代基的3?6元環(huán)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，所述3?6元環(huán)或含取代基的3?6 元環(huán)為雜環(huán)，其中雜原子選自〇或S。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R2為氫。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R2選自：低級(jí)烷基或 含取代基的低級(jí)燒基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述鹵代烷基為鹵代甲基、 齒代乙基或齒代丙基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R3選自：包含1-6個(gè) 碳原子的烷基基團(tuán)、含取代基的包含1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R3選自：Cp3烷基、含 取代基的Cp 3燒基、C2_4稀基或含取代基的C2_4稀基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R3選自：環(huán)烷基、含取 代基的環(huán)燒基、雜環(huán)燒基或含取代基的雜環(huán)燒基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R3選自：
25. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述R4為選自5元環(huán)或6 元環(huán)的雜環(huán)芳基。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中所述化合物選自： 2-甲基磺酰基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(2-吡啶基）氨基））苯氧基吡 啶； 2-甲基磺酰基-5- ((2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4- (5- (N-乙基甲酰胺基）-2-吡 啶基）氨基））苯氧基吡啶； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-苯基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-三氟甲基-2-吡啶基）氨 基））苯氧基批陡； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-氰基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲基磺酰基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-羧基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-甲酸乙酯基-2-吡啶基） 氨基））苯氧基吡啶； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-甲基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(2-吡嗪基）氨基））苯氧基吡 啶； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(3-甲基-5-(1,2,4-噻二唑 基）氣基）））苯氧基批陡； 2-甲基磺酰基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(4-1H-咪唑基）氨基））苯氧 基吡啶； 2-甲基磺酰基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-甲氧基-2-吡啶基）氨 基））苯氧基批陡； 2-甲基磺?；?5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-甲基-2-噻唑基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲氧基甲基-5-( (2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(2-吡啶基）氨基））苯氧基吡 啶； 2-甲氧基甲基-5- ((2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4- (5- (N-乙基甲酰胺基）-2-吡 啶基）氨基））苯氧基吡啶； 2-甲氧基甲基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-苯基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲氧基甲基-5- ((2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4- (5-三氟甲基-2-吡啶基）氨 基））苯氧基批陡； 2-甲氧基甲基-5-( (2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-氰基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲氧基甲基-5-( (2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-羧基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲氧基甲基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-甲酸乙酯基-2-吡啶基） 氨基））苯氧基吡啶； 2-甲氧基甲基-5-( (2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-甲基-2-吡啶基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-甲氧基甲基-5-( (2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(2-吡嗪基）氨基））苯氧基吡 啶； 2-甲氧基甲基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(3-甲基-5-(1,2,4-噻二唑 基）氣基）））苯氧基批陡； 2-甲氧基甲基-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(1!1-4-咪唑基）氨基））苯氧 基吡啶； 2-甲氧基甲基-5-( (2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-甲基-2-噻唑基）氨基）） 苯氧基批陡； 2-嗎啉磺酰基-5- ((2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4- (5-三氟甲基-2-吡啶基）氨 基））苯氧基批陡； 2- (N-乙基甲酰胺基）-5- ((2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4- (5-三氟甲氧基-2-批 啶基）氨基））苯氧基吡啶； 2-甲基-3-氯-5-((2-(2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4-(5-氯-2-吡啶基）氨基））苯 氧基批陡； 2- (N，N-二甲基甲酰胺基）-5- ((2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4- (5-甲基-2-噻唑 基）氣基））苯氧基批陡； 2- (6- (4- (6- (N，N-二甲基甲酰胺基）-3-吡啶氧基）-3- (2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基）） 苯氨基）-3_吡啶基）乙酸； 3- (6- (4- (6- (N，N-二甲基甲酰胺基）-3-吡啶氧基）-3- (2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基）） 苯氨基）_3_批陡基）丙酸； 2- (N，N-二甲基甲酰胺基）-5- ((2- (2-氧代吡咯烷-1-甲基））-(4- (5-甲氧基-2-批 啶基）氨基））苯氧基吡啶； 2- (6-(4-(6-(甲基磺?；?3-吡啶氧基）-3-((2-氧代吡咯烷-1-甲基））苯氨 基）-3_吡啶基）乙酸； 3- (6-(4-(6-(甲基磺?；?3-吡啶氧基）-3-((2-氧代吡咯烷-1-甲基））苯氨 基）-3_吡啶基）丙酸； 2- (6-(4-(6-(甲氧基甲基）-3-吡啶氧基）-3-((2-氧代吡咯烷-1-甲基））苯氨 基）-3_吡啶基）乙酸； 3- (6-(4-(6-(甲氧基甲基）-3-吡啶氧基）-3-((2-氧代吡咯烷-1-甲基））苯氨 基）-3-吡啶基）丙酸。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1?26任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，在葡萄糖濃度是5mM時(shí)所 述化合物對(duì)葡萄糖激酶的活性EC50值是50 μ M或50 μ M以下。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于，在葡萄糖濃度是5mM時(shí)所述化合物對(duì) 葡萄糖激酶的活性EC50值是5 μ M或5 μ M以下。
29. 權(quán)利要求1?28任一項(xiàng)所述的化合物在制藥中的應(yīng)用。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物在制備調(diào)節(jié)動(dòng)物或人體內(nèi) 葡萄糖激酶水平或活性的藥物中的用途.
31. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物在制備治療或預(yù)防II型糖 尿病或其相關(guān)疾病的藥物中的用途。
32. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物在制備治療或預(yù)防I型糖尿 病或其相關(guān)疾病的藥物中的用途。
33. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物在制備治療或預(yù)防肥胖癥 或其相關(guān)疾病的藥物中的用途。
34. -種藥物組合物，其特征在于，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-26任一項(xiàng) 所述的化合物和至少一種可藥用的輔料。
35. 權(quán)利要求34所述藥物組合物在制藥中的應(yīng)用。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物在制備調(diào)節(jié)動(dòng)物或人 體內(nèi)葡萄糖激酶水平或活性的藥物中的用途。
37. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物在制備治療或預(yù)防II 型糖尿病或其相關(guān)疾病的藥物中的用途。
38. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物在制備治療或預(yù)防I型 糖尿病或其相關(guān)疾病的藥物中的用途。
39. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物在制備治療或預(yù)防肥 胖癥或其相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/444GK104230892SQ201410464622
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2011年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月9日
【發(fā)明者】康心汕, 龍偉, 馬存波, 王燕萍, 沈曉燕, 胡云雁, 譚芬來, 王印祥 申請(qǐng)人:福建海西新藥創(chuàng)制有限公司, 浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司, 康心汕