一種腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體及其用途，該化合物具有如下通式：其中，R1可為常規(guī)基團(tuán)或特殊功能基團(tuán),R2為Thr，Val,Ile或Ala中的任意一種氨基酸；R3為Ala,Val，Thr，或Asn中的任意一種氨基酸，R4為通過羥基或氨基連接的藥物基團(tuán)，該藥物的通式為R4-H。本發(fā)明腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體使用能夠有效封閉被聯(lián)接藥物R4的毒性,然后只在腫瘤微環(huán)境中利用天冬酰胺肽鏈內(nèi)切酶靶向激活,使最終藥物帶有了新的靶向、激活和代謝特性,增加了治療腫瘤的效果,并產(chǎn)生了新的腫瘤適應(yīng)癥和對抗腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)生作用,產(chǎn)生了全新的結(jié)構(gòu)和功能。
【專利說明】一種腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物化合物，具體地，一種腫瘤微環(huán)境 特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)分泌大量的天冬酰胺肽鏈內(nèi)切酶。腫瘤相關(guān)巨噬 細(xì)胞（M2型）區(qū)別于單核細(xì)胞和炎癥型巨噬細(xì)胞（Ml型）確認(rèn)標(biāo)記也是天冬酰胺肽鏈內(nèi)切 酶的表達(dá)。腫瘤分泌的細(xì)胞因子誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì) 胞能夠刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫抑制和直接幫助腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移，同時腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移時 通常分泌大量的蛋白酶水解酶以降解細(xì)胞間質(zhì)。因此，因此結(jié)合生物化學(xué)及藥效藥理學(xué)檢 測篩選，不斷合成新的化合物，篩選出利用天冬酰胺肽鏈內(nèi)切酶可以激活，通過連接臂擴(kuò) 展偶聯(lián)藥物，而又在血液中穩(wěn)定的化學(xué)偶聯(lián)體，并同時具有靶向和激活的特征化合物。由 于化合物中的不同結(jié)構(gòu)能夠封閉和改變藥物的特性，而腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶 向能夠釋放藥物的封閉，所以整體偶聯(lián)體的靶向、激活、穩(wěn)定、溶解性、代謝、毒性和藥效等 功能產(chǎn)生巨大影響。
[0003] 因此，需要提供一種能將作用藥物與功能化合物鏈接起來，變?yōu)榘邢蚣せ钏幬锏?偶聯(lián)體。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的為開發(fā)抗腫瘤藥物而創(chuàng)造新的具有激活功能等復(fù)雜功能的偶聯(lián)體， 提供一類能被天冬酰胺肽鏈內(nèi)切酶高效特異性激活等復(fù)雜功能的偶聯(lián)體，該偶聯(lián)體的結(jié) 構(gòu)可以用于抗腫瘤藥物中的一部分，能起到改變連接藥物的靶向、激活、穩(wěn)定、溶解性、代 謝、毒性和藥效的特性。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體， 該偶聯(lián)體具有如下通式：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，該偶聯(lián)體具有如下通 式：
其中，R1可為常規(guī)基團(tuán)或特殊功能基團(tuán)，R2為Thr，Val，lie或Ala，中的任意一種氨 基酸；R3為Ala，Thr，Val或Asn中的任意一種氨基酸，R4為通過羥基或氨基連接的藥物基 團(tuán)，該藥物的通式為R4-H。
2. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R1可 為常規(guī)基團(tuán)或特殊功能基團(tuán)，即R1選擇氫、甲基、聚乙二醇、琥珀酰、2-甲氧基乙氧基乙酰 基、6-馬來酰亞胺己酰、N-羥基氨基-1，8-辛二酸-1-單?；腥我庖环N。
3. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R2選 擇Thr、R3選擇Ala，該藥物的通式為：
4. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R2選 擇Val、R3選擇Ala，該藥物的通式為
5. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R2選 擇lie、R3選擇Ala，該藥物的通式為
6. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R2選 擇Ala、R3選擇Ala，該藥物的通式為
7. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R4 是通過羥基連接的藥物基團(tuán)，R4 = R5-0, R5與?；Y(jié)合形成偶聯(lián)體，該偶聯(lián)體的通式為： 該藥物的通式為R5-0H，該藥物選擇
喜樹堿、10-羥基喜樹堿、拓?fù)涮婵?、氟脲苷、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依托泊苷、氟達(dá)拉濱、依 托泊苷、卡培他濱、長春新堿、埃坡霉素 B中的任意一種。
8. 如權(quán)利要求7所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，該偶 聯(lián)體是以Ri-馬-馬-天冬酰胺?；?對氨基苯甲醇為關(guān)鍵中間體制備；優(yōu)選地，制備該偶聯(lián) 體的反應(yīng)路線如下：
該路線是使得Ri-R^RB-天冬酰胺?；?對氨基苯甲醇經(jīng)氯甲酸對硝基苯酚酯或三光 氣活化反應(yīng)生成活性碳酸酯或氯甲酸酯后，再與含有醇羥基的藥物R5-OH反應(yīng)，生成偶聯(lián) 體碳酸二酯產(chǎn)物。
9. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R4是 通過氨基連接藥物的基團(tuán)，R4 = R6-NH，R6與?；Y(jié)合形成偶聯(lián)體，該偶聯(lián)體的通式為：
該藥物的通式為R6_NH2，該藥物選擇 ? 柔紅霉素、表阿霉素、甲氨蝶呤、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、阿糖胞苷、美法侖、尼莫司汀、米托蒽 醌中的任意一種。
10. 如權(quán)利要求9所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，該偶 聯(lián)體是以Ri-馬-馬-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇為關(guān)鍵中間體制備；優(yōu)選地，制備該偶聯(lián) 體的反應(yīng)路線如下：
該路線是使得Ri-R^RB-天冬酰胺?；?對氨基苯甲醇經(jīng)氯甲酸對硝基苯酚酯或三光 氣活化反應(yīng)生成活性碳酸酯或氯甲酸酯后，再與含有氨基的藥物R6_NH2反應(yīng)，生成偶聯(lián)體 碳酸二酯產(chǎn)物。
11. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R1選 擇（2-甲氧基乙氧基）乙?；?，R2選擇Thr，R3選擇Ala，R4選擇10-羥基喜樹堿，該偶聯(lián) 體的結(jié)構(gòu)式為S1 :
12. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R1選 擇（2-甲氧基乙氧基）乙?；?，R2選擇Ala，R3選擇Ala，R4選擇喜樹堿，該偶聯(lián)體的結(jié)構(gòu) 式為S2 :
13. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R1選 擇化合物（N-羥基氨基）-1，8-辛二酸-1-單?；?，R2選擇Ala，R3選擇Ala，R4選擇卡培 他濱，該偶聯(lián)體的結(jié)構(gòu)式為S3 :
14. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R1選 擇2- (2-甲氧基乙氧基）乙?；?，R2選擇Thr，R3選擇Ala，R4選擇柔紅霉素，該偶聯(lián)體的 結(jié)構(gòu)式為S4 :
15. 如權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體，其特征在于，R 1 選擇6-馬來酰亞胺基己酰，R2選擇Ala，R3選擇Ala，R4選擇柔紅霉素，該偶聯(lián)體的結(jié)構(gòu) 式為S5 :
16. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體的用途，其 特征在于，該偶聯(lián)體用于制備偶聯(lián)藥物，該偶聯(lián)藥物在腫瘤組織或天冬氨酸激活實(shí)驗中取 得很高的激活釋放效率。
17. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的腫瘤微環(huán)境特異激活的小分子靶向偶聯(lián)體的用途，其 特征在于，該偶聯(lián)體用于制備抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物能用于不同抗癌癥類型的治療和 免疫治療，所述的不同癌癥類型包括：膀胱、腦、乳房/乳腺、宮頸、結(jié)腸-直腸、食管、腎、肝、 肺、鼻咽、胰腺、前列腺、皮膚、胃、子宮、卵巢、睪丸和血液學(xué)的癌癥。
【文檔編號】A61P35/00GK104147612SQ201410415968
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月22日
【發(fā)明者】劉辰, 劉源 申請人:亞飛（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司