注射用輔酶a及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種注射用輔酶A及其制備方法，其配方組成為：輔酶A11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精3.998～4.002g，右旋糖酐4010.494～10.506g，甘露醇20.989～21.011g，亞硫酸氫鈉1.999～2.001g，767型針劑用活性炭0.500～1.500g，注射用水加至600ml。根據(jù)此配方制備注射用輔酶A的方法，主要包括將α-環(huán)糊精水溶液和輔酶A水溶液混合，經(jīng)超聲處理28～32分鐘，得到輔酶Α-環(huán)糊精包合物的步驟。該方法制備的注射用輔酶A，增加了輔酶A在水溶劑中的穩(wěn)定性期限，減少了氧化型輔酶A、3′-脫磷輔酶A和5′-磷酸腺苷雜質(zhì)的含量，提高了藥物安全性，降低了藥物不良反應(yīng)，療效確切。
【專利說(shuō)明】注射用輔酶A及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種注射用輔酶A及其制備方法，屬于藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]輔酶A是體內(nèi)乙?；磻?yīng)的輔酶。參與體內(nèi)乙?；磻?yīng),對(duì)糖脂肪和蛋白質(zhì)合成代謝起著重要的作用。如三羧酸循環(huán)、肝糖原積存，乙酰膽堿合成，降低膽固醇量，調(diào)節(jié)血脂含量及合成留體物質(zhì)等，均與輔酶A有密切關(guān)系。本品在臨床上主要用于白細(xì)胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱的輔助治療。
[0003]輔酶A分子由B-巰基乙胺、4'-磷酸泛酸和3'、5' -二磷酸腺苷組成，為白色粉末或淡黃色粉末，具有典型的硫酸味，易溶于水，不溶于丙酮，兼具核苷酸和硫酸通性。易被空氣氧化，在空氣中有很強(qiáng)的吸濕性，吸收水后易失活性并產(chǎn)生氧化型輔酶A，3'-脫磷輔酶A和5'-磷酸腺苷等雜質(zhì)。使活性效價(jià)降低，增加了用藥的不安全性，降低了療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是研制新的工藝配方，增加注射用輔酶A的穩(wěn)定期限，降低氧化型輔酶A，3'-脫磷輔酶A和5'-磷酸腺苷等雜質(zhì)的含量。為解決上述問(wèn)題，提供一種注射用輔酶A及其制備方法。
[0005]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
本發(fā)明提出制備注射用輔酶A時(shí)的配方組成為:輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精
3.998?4.002g,右旋糖酐40 10.494?10.506g,甘露醇20.989?21.0llg,亞硫酸氫鈉
1.999?2.0Olg，767型針劑用活性炭0.50(Tl.500g，注射用水600ml。
還提出制備注射用輔酶A時(shí)的配方組成為:輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精4.000g，右旋糖酐40 10.500g，甘露醇21.000g，亞硫酸氫鈉2.000g，767型針劑用活性炭0.930g，注射用水600ml。
[0006]制備上述配方的注射用輔酶A的步驟如下:
(1)輔酶A-環(huán)糊精包合物的制備:將α-環(huán)糊精用60?120ml注射用水溶解，加入767型針用活性炭0.10(T0.460g吸附10?20分鐘，再用0.45um濾膜過(guò)濾除去活性炭，放冷至25?35°C，備用；取20?351:的注射用水18?48ml，溶解輔酶A，攪拌備用；將所述α-環(huán)糊精水溶液和所述輔酶A水溶液混合，然后經(jīng)超聲處理28?32分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液；
(2)將所述配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入150?210ml注射用水中攪拌溶解，然后再加入0.400?0.730g 767型針劑用活性炭，攪勻后加熱并煮沸25?35分鐘，再用濾膜過(guò)濾脫碳后倒入配液杯中，冷至25?35°C，備用；
(3)將所述配方量的亞硫酸氫鈉置于一燒杯中，加入18?48ml注射用水，攪拌溶解后加入剩余配方量的767型針劑用活性炭，攪勻后靜置15?25分鐘，再用濾膜過(guò)濾脫碳后，降至 25 ?35°C ； (4)將所述輔酶A環(huán)糊精包合物溶液倒入如上所述亞硫酸氫鈉溶液中，攪拌使溶解完全后，倒入步驟(2)中的配液杯中，再加入溫度2(T35°C注射用水直到600ml，攪拌1(Γ?5分鐘，攪拌速度為25(Γ300轉(zhuǎn)/分，檢測(cè)pH值在4.5-6.5 ；
(5)用微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾后，灌裝、半加塞、凍干、軋蓋、包裝。
[0007]步驟(I)超聲處理30分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液。
[0008]步驟(I)溶解α -環(huán)糊精的注射用水為100ml,溶解輔酶A的注射用水為30ml,所述步驟(2)溶解甘露醇、右旋糖酐40的注射用水為180ml，所述步驟(3)溶解亞硫酸氫鈉的注射用水為30ml。
[0009]步驟(2)甘露醇、右旋糖酐40溶液攪拌均勻后加熱并煮沸30分鐘，所述步驟(3)亞硫酸氫鈉溶液攪勻后靜置20分鐘。
[0010]所述步驟(2) (3)均用0.45μηι濾膜過(guò)濾脫碳,所述步驟(5)用0.22μηι微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾。
[0011]使用以上新配方制備的注射用輔酶Α，在制備過(guò)程中形成了輔酶A-環(huán)糊精包合物，增加了輔酶A在水溶劑中的穩(wěn)定性期限，減少氧化型輔酶Α，3'-脫磷輔酶A和5'-磷酸腺苷的雜質(zhì)，提高了藥物安全性，降低了藥物不良反應(yīng)，療效確切。

【具體實(shí)施方式】
[0012]實(shí)施例1:
Α.注射用輔酶A配方
輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精4.000g，右旋糖酐40 10.500g，甘露醇21.000g，亞硫酸氫鈉2.000g，767型針劑用活性炭0.930g，注射用水加至600ml。
[0013]B.制備上述配方的注射用輔酶A的步驟如下:
(1)輔酶A-環(huán)糊精包合物的制備:將α-環(huán)糊精用10ml注射用水溶解，加入767型針用活性炭0.300g吸附20分鐘，再用0.45um濾膜過(guò)濾除去活性炭，放冷至25°C備用。取200C的注射用水30ml，溶解輔酶A，攪拌均勻后備用；將上述α -環(huán)糊精水溶液和輔酶A水溶液混合，然后經(jīng)超聲處理30分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液；
(2)將配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入180ml注射用水中攪拌溶解，然后再加入0.540g的767型針劑用活性炭，攪勻后加熱并煮沸30分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后倒入配液杯中，冷至25°C備用；
(3)將配方量的亞硫酸氫鈉置于一燒杯中，加入30ml注射用水，攪拌溶解后加入剩余配方量的767型針劑用活性炭，攪勻后靜置20分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后，降至25 0C ；
(4)將所述輔酶A環(huán)糊精包合物溶液倒入如上所述亞硫酸氫鈉溶液中，攪拌使溶解完全后，倒入步驟(2)的配液杯中，再加入溫度20°C注射用水直到600ml，攪拌10分鐘，攪拌速度為250轉(zhuǎn)/分，檢測(cè)pH值在4.5。
[0014](5)用0.22 μ m微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾后，灌裝、半加塞、凍干、軋蓋、包裝。
[0015]實(shí)施例2:
A.注射用輔酶A配方
輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精3.999g，右旋糖酐40 10.494g，甘露醇20.990g，亞硫酸氫鈉2.001g，767型針劑用活性炭0.500g，注射用水加至600ml。
[0016]B.制備上述配方的注射用輔酶A的步驟如下:
(1)輔酶A-環(huán)糊精包合物的制備:將α-環(huán)糊精用60ml注射用水溶解，加入767型針用活性炭0.1OOg吸附15分鐘，再用0.45um濾膜過(guò)濾除去活性炭，放冷至35°C備用。取350C的注射用水18ml，溶解輔酶A，攪拌均勻后備用；將上述α -環(huán)糊精水溶液和輔酶A水溶液混合，然后經(jīng)超聲處理32分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液；
(2)將配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入150ml注射用水中攪拌溶解，然后再加入
0.400g的767型針劑用活性炭，攪勻后加熱并煮沸35分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后倒入配液杯中，冷至35°C備用；
(3)將配方量的亞硫酸氫鈉置于一燒杯中，加入18ml注射用水，攪拌溶解后加入剩余配方量的767型針劑用活性炭，攪勻后靜置15分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后，降至20 0C ；
(4)將所述輔酶A環(huán)糊精包合物溶液倒入如上所述亞硫酸氫鈉溶液中，攪拌使溶解完全后，倒入步驟(2)的配液杯中，再加入溫度25°C注射用水直到600ml，攪拌15分鐘，攪拌速度為300轉(zhuǎn)/分，檢測(cè)pH值在6.5。
[0017](5)用0.22 μ m微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾后，灌裝、半加塞、凍干、軋蓋、包裝。
[0018]實(shí)施例3:
A.注射用輔酶A配方
輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精3.998g，右旋糖酐40 10.506g，甘露醇20.989g，亞硫酸氫鈉1.999g，767型針劑用活性炭1.000g，注射用水加至600ml。
[0019]B.制備上述配方的注射用輔酶A的步驟如下:
(1)輔酶A-環(huán)糊精包合物的制備:將α-環(huán)糊精用105ml注射用水溶解，加入767型針用活性炭0.320g吸附10分鐘，再用0.45um濾膜過(guò)濾除去活性炭，放冷至30°C備用。取250C的注射用水32ml，溶解輔酶A，攪拌均勻后備用；將上述α -環(huán)糊精水溶液和輔酶A水溶液混合，然后經(jīng)超聲處理29分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液；
(2)將配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入190ml注射用水中攪拌溶解，然后再加入
0.580g的767型針劑用活性炭，攪勻后加熱并煮沸28分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后倒入配液杯中，冷至28°C備用；
(3)將配方量的亞硫酸氫鈉置于一燒杯中，加入32ml注射用水，攪拌溶解后加入剩余配方量的767型針劑用活性炭，攪勻后靜置22分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后，降至26 0C ；
(4)將所述輔酶A環(huán)糊精包合物溶液倒入如上所述亞硫酸氫鈉溶液中，攪拌使溶解完全后，倒入步驟(2)的配液杯中，再加入溫度26°C注射用水直到600ml，攪拌12分鐘，攪拌速度為260轉(zhuǎn)/分，檢測(cè)pH值在5.0。
[0020](5)用0.22 μ m微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾后，灌裝、半加塞、凍干、軋蓋、包裝。
[0021]實(shí)施例4:
A.注射用輔酶A配方
輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精4.002g，右旋糖酐40 10.501g，甘露醇20.011g，亞硫酸氫鈉2.000g，767型針劑用活性炭1.500g，注射用水加至600ml。
[0022]B.制備上述配方的注射用輔酶A的步驟如下:
(1)輔酶A-環(huán)糊精包合物的制備:將α-環(huán)糊精用120ml注射用水溶解，加入767型針用活性炭0.560g吸附18分鐘，再用0.45um濾膜過(guò)濾除去活性炭，放冷至28°C備用。取280C的注射用水48ml，溶解輔酶A，攪拌均勻后備用；將上述α -環(huán)糊精水溶液和輔酶A水溶液混合，然后經(jīng)超聲處理31分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液；
(2)將配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入210ml注射用水中攪拌溶解，然后再加入
0.730g的767型針劑用活性炭，攪勻后加熱并煮沸25分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后倒入配液杯中，冷至30°C備用；
(3)將配方量的亞硫酸氫鈉置于一燒杯中，加入48ml注射用水，攪拌溶解后加入剩余配方量的767型針劑用活性炭，攪勻后靜置25分鐘，再用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫炭后，降至35 0C ；
(4)將所述輔酶A環(huán)糊精包合物溶液倒入如上所述亞硫酸氫鈉溶液中，攪拌使溶解完全后，倒入步驟(2)的配液杯中，再加入溫度35°C注射用水直到600ml，攪拌11分鐘，攪拌速度為280轉(zhuǎn)/分，檢測(cè)pH值在6.0。
[0023](5)用0.22 μ m微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾后，灌裝、半加塞、凍干、軋蓋、包裝。
[0024]以上4個(gè)實(shí)施例所得注射用輔酶A的檢測(cè)指標(biāo)如下:

【權(quán)利要求】
1.注射用輔酶A，其特征在于:制備配方組成為: 輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精3.998?4.002g，右旋糖酐40 10.494?10.506g，甘露醇20.989?21.01 lg，亞硫酸氫鈉1.999?2.0Olg, 767型針劑用活性炭0.500?1.500g，注射用水加至600ml ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用輔酶A，其特征在于:制備配方組成為: 輔酶A 11萬(wàn)單位，α-環(huán)糊精4.000g，右旋糖酐40 10.500g，甘露醇21.000g，亞硫酸氫鈉2.000g，767型針劑用活性炭0.930g，注射用水加至600ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用輔酶A的制備方法，其步驟如下: 輔酶A-環(huán)糊精包合物的制備:將α -環(huán)糊精用60?120ml注射用水溶解，加入767型針用活性炭0.10(Γ0.460g吸附10-20分鐘，再用0.45um濾膜過(guò)濾除去活性炭，放冷至25?35°C，備用；取20?35°C的注射用水18?48ml，溶解輔酶A，攪拌備用；將所述α-環(huán)糊精水溶液和所述輔酶A水溶液混合，然后經(jīng)超聲處理28?32分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液； 將所述配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入150?210ml注射用水中攪拌溶解，然后再加入0.400?0.730g 767型針劑用活性炭，攪勻后加熱并煮沸25?35分鐘，再用濾膜過(guò)濾脫碳后倒入配液杯中，冷至25?35°C，備用； 將所述配方量的亞硫酸氫鈉置于一燒杯中，加入18?48ml注射用水，攪拌溶解后加入剩余配方量的767型針劑用活性炭，攪勻后靜置15?25分鐘，再用濾膜過(guò)濾脫碳后，降至25 ?35? ； 將所述輔酶A環(huán)糊精包合物溶液倒入如上所述亞硫酸氫鈉溶液中，攪拌使溶解完全后，倒入步驟(2)中的配液杯中，再加入溫度2(T35°C注射用水直到600ml，攪拌1(Γ?5分鐘，攪拌速度為25(Γ300轉(zhuǎn)/分，檢測(cè)pH值在4.5-6.5 ； 用微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾后，灌裝、半加塞、凍干、軋蓋、包裝。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用輔酶A的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)超聲處理30分鐘，即得輔酶A的環(huán)糊精包合物溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用輔酶A的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)溶解α -環(huán)糊精的注射用水為100ml，溶解輔酶A的注射用水為30ml，所述步驟(2)溶解甘露醇、右旋糖酐40的注射用水為180ml，所述步驟(3)溶解亞硫酸氫鈉的注射用水為30ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用輔酶A的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)甘露醇、右旋糖酐40溶液攪拌均勻后加熱并煮沸30分鐘，所述步驟(3)亞硫酸氫鈉溶液攪勻后靜置20分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用輔酶A的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)(3)均用0.45 μ m濾膜過(guò)濾脫碳，所述步驟(5)用0.22 μ m微孔濾膜兩次除菌過(guò)濾。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104127375SQ201410350786
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月23日
【發(fā)明者】王燕敏, 李廣祿, 張啟明, 程玉順, 王衛(wèi)士 申請(qǐng)人:國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司