用于預(yù)防或治療冠心病的中藥提取物、組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種中藥提取物或組合物，其由丹參、川芎、人參、山楂、黃連、澤瀉、紅曲等七味藥材制成。該中藥提取物或組合物可制成各種形式用于預(yù)防或治療冠心病及其相關(guān)疾病例如血脂異常、心肌梗塞和動脈粥樣硬化等。本發(fā)明還公開了所述各種形式的中藥提取物或組合物的制備方法及其用途。
【專利說明】用于預(yù)防或治療冠心病的中藥提取物、組合物及其制備方 法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥提取物或組合物，具體地是一種可用于預(yù)防或治療冠心病及 其相關(guān)疾病例如血脂異常、心肌梗塞和動脈粥樣硬化等疾病的中藥提取物或組合物。本發(fā) 明還涉及所述中藥提取物或組合物的制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 冠心?。╟oronary heart disease)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病， 隨著人們生活水平的提高和人口老齡化，本病的發(fā)病率和病死率在心血管疾病中占據(jù)首位 且逐年上升趨勢明顯，成為危害人類健康的"第一殺手"。世界衛(wèi)生組織（WHO)最近的報告 中指出，2000-2020年心肌梗死的死亡率將由第5位上升到第1位?！秶抑虚L期科學(xué)和技 術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006?2020)》和《中醫(yī)藥科學(xué)研究發(fā)展綱要》將心血管重大疾病的防治 列為重點研究領(lǐng)域。
[0003] 冠心病的主要病因是動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS)，以及由此引起的心肌 缺血、壞死的病理改變。其病理發(fā)病機制主要是由于脂質(zhì)代謝紊亂使血脂升高，血管內(nèi)壁脂 質(zhì)沉積、浸溶，血管內(nèi)皮泡沫細(xì)胞形成，血管壁慢性炎性反應(yīng)使冠脈血管內(nèi)皮功能和形態(tài)的 損傷，形成血管內(nèi)皮粥樣斑塊，進(jìn)一步出現(xiàn)斑塊破裂，血栓形成，血管狹窄或閉塞使冠脈血 液循環(huán)障礙，心肌缺血，心肌細(xì)胞受損，導(dǎo)致心功能不全。臨床上冠心病主要分為：（1)隱匿 型；（2)心絞痛型；（3)心肌梗塞型；（4)心力衰竭型；（5)猝死型。
[0004] 冠心病的預(yù)防或治療是以飲食生活習(xí)慣的改變及調(diào)脂治療為基礎(chǔ)，配合抗血小板 藥物、硝酸酯類及β受體阻滯劑等藥物治療以減輕患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后 為目標(biāo)。
[0005] 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病屬于"胸痹心痛"的范疇，本病的發(fā)生多由正氣虧虛或痰濁、 瘀血、氣滯、寒凝而引起心脈痹阻不暢。多年來中醫(yī)藥以"活血化瘀"為基本治則治療冠心 病，成效顯著。如復(fù)方丹參片、丹參滴丸、冠心蘇合丸等。近年來臨床上針對冠心病患者血 管、心肌炎癥反應(yīng)、過氧化應(yīng)激損傷、組織壞死等病理改變，分別采用"化痰"、"解毒"、"降 濁"等治法，通過實驗研究證實多種中藥通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制脂質(zhì) 過氧化、抑制血管平滑肌增殖、調(diào)節(jié)增殖與凋亡之間的平衡、抗炎癥反應(yīng)等不同的途徑和環(huán) 節(jié)，干預(yù)和治療冠心病。如地奧心血康、瓜萎半夏薤白湯、黃連解毒湯、姜黃提取物、葛根素 提取物、紅曲等。
[0006] 由此可見中成藥在冠心病的治療市場相對來說非常廣闊，亟待開發(fā)一種療效確切 并且顯著、工藝精良、藥品質(zhì)量穩(wěn)定的治療冠心病的中藥藥物。
[0007] 現(xiàn)代流行病學(xué)研究顯示，冠心病患者常以飲食失節(jié)為重要病因，而飲食失節(jié)主要 損傷脾胃的健運功能，從而聚灃生痰、壅熱生痰。長期勞逸失度、養(yǎng)尊處優(yōu)、好逸少動者，易 導(dǎo)致肥胖，形成痰濁體質(zhì)，其血液往往處于"黏濃凝聚"狀態(tài)，而血黏和肥胖均是冠心病的 易患因素。痰和瘀既是病理產(chǎn)物又是致病因素，在某種特定條件下，有分有合，相互轉(zhuǎn)化。 脂質(zhì)沉著為痰濁，血細(xì)胞黏附為瘀血，痰凝血瘀證可致血管內(nèi)皮發(fā)生炎性反應(yīng)，造成內(nèi)皮損 傷，"痰瘀毒結(jié)"，導(dǎo)致心脈痹阻更嚴(yán)重，這是由痰致瘀，最終導(dǎo)致痰凝血瘀毒結(jié)的主要病理 特征。而目前尚未有針對痰瘀互結(jié)證冠心病的中藥新藥，有較大的市場需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決本領(lǐng)域中存在的上述問題，本發(fā)明人源于中醫(yī)理論，總結(jié)多方經(jīng)驗和試驗 驗證，經(jīng)過臨床實踐檢驗化裁而完成了本發(fā)明。
[0009] 因此，在第一個方面，本發(fā)明提供了一種中藥生藥組合物，其由包括以下藥材的生 粉制成：丹參5?15重量份、川彎3?10重量份、人參1?6重量份、山楂5?15重量份、黃 連1?6重量份、澤瀉3?10重量份，優(yōu)選上述藥材的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。 該生藥組合物優(yōu)選地還包含1?6重量份，優(yōu)選3重量份的紅曲粉（即上述七種藥材的配 比優(yōu)選為 9:6:3:9:3:6: 3)。
[0010] 在第二個方面，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，其包含以下成分：丹參提取物4? 10重量份、川芎提取物2?8重量份、人參提取物1?5重量份、山楂提取物4?10重 量份、黃連提取物1?5重量份、澤瀉提取物2?8重量份，優(yōu)選上述成分的重量配比為 9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。在一個優(yōu)選實施方案中，上述提取物均是乙醇提取物。該組合物 優(yōu)選地還包含1?5重量份，優(yōu)選3重量份的紅曲粉（即上述六種提取物和紅曲粉的配比 優(yōu)選為 9:6:3:9:3:6: 3)。
[0011] 在本發(fā)明中，當(dāng)采用各種藥材的提取物制備中藥組合物時，這些提取物可以采用 市售的用作制藥原料的藥材提取物，例如，人參總皂甙> 80%的市售人參提取物。在本發(fā)明 的中藥組合物的一個優(yōu)選實施方案中，丹參提取物包含丹酚酸B和丹參酮IIA，川芎提取物 包含阿魏酸，人身提取物包含人參總皂苷，山楂提取物包含總黃酮，黃連提取物包含鹽酸小 檗堿，澤瀉提取物包含澤瀉醇，且紅曲粉是洛伐他汀。
[0012] 也可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的提取或制備方法（例如，常規(guī)的乙醇提取法）制備上述 各種藥材的提取物，只要符合下述條件即可：丹參提取物包含丹酚酸B和丹參酮IIA，川芎 提取物包含阿魏酸，人參提取物包含人參總皂苷，山楂提取物包含總黃酮，黃連提取物包含 鹽酸小檗堿，澤瀉提取物包含澤瀉醇，且紅曲粉是洛伐他汀。
[0013] 在第三個方面，本發(fā)明提供了一種中藥提取物，其由包括以下藥材的原料提取而 成：丹參5?15重量份、川彎3?10重量份、人參1?6重量份、山楂5?15重量份、黃連 1?6重量份、澤瀉3?10重量份，優(yōu)選上述藥材的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。 在一個優(yōu)選實施方案中，所述中藥提取物通過本領(lǐng)域公知的乙醇提取法制成。優(yōu)選所述中 藥提取物包含丹酚酸B、丹參酮IIA、阿魏酸、人參總皂苷、總黃酮、鹽酸小檗堿、澤瀉醇。
[0014] 本發(fā)明的上述中藥提取物還可以與1?6重量份，優(yōu)選3重量份的紅曲粉混合制 成中藥組合物。所述紅曲粉優(yōu)選是洛伐他汀。
[0015] 此外，上述任一種組合物或提取物可以與藥用輔料一起制成藥物。所述藥物可以 是口服劑型或胃腸外劑型，其中所述口服劑型包括顆粒劑、片劑、蜜丸、濃縮水蜜丸、水丸、 膠囊劑、散劑、膏劑、口服液或糖漿劑，優(yōu)選顆粒劑、片劑或丸劑，更優(yōu)選顆粒劑；所述胃腸外 劑型包括可注射劑型、栓劑和噴霧劑，優(yōu)選注射針劑、凍干粉針劑或注射液。
[0016] 在第四個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的中藥提取物的制備方法，所述方法包括將 丹參、川芎、人參、山楂、黃連和澤瀉藥材按配比（丹參5?15重量份、川芎3?10重量份、 人參1?6重量份、山楂5?15重量份、黃連1?6重量份、澤瀉3?10重量份，優(yōu)選上述 藥材的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6)稱重，加入上述藥材總重量3?8倍，優(yōu)選6 倍的量的40?70%，優(yōu)選60%乙醇，回流提取2?4次，每次1?2小時，提取液減壓濃縮 至相對密度約1. 05 (60°C )，真空減壓干燥，得所述中藥提取物成品。如上所述，還可以向提 取物成品中加入1?6重量份，優(yōu)選3重量份的紅曲粉即得中藥組合物。
[0017] 在本發(fā)明的中藥組合物的制備方法中，提取的技術(shù)條件（提取的最佳技術(shù)參數(shù)） 是以有效成分含量為指標(biāo)，先采用單因素考查選擇提取溶媒，后三因素三水平正交試驗來 確定使用溶媒倍數(shù)、提取時間、提取次數(shù)。
[0018] 在第五個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物在制備預(yù) 防或治療冠心病的藥物中的用途。通過本發(fā)明的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，本發(fā)明 的中藥組合物不僅可用于預(yù)防或治療冠心病，而且更適合預(yù)防或治療冠心病的病因、基礎(chǔ) 疾病或并發(fā)癥，如血脂異常（例如，高脂血癥）、心肌梗塞和動脈粥樣硬化等疾病或功能紊 舌L
[0019] 從中醫(yī)辯證角度，本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物可用于預(yù)防或治療胸 痹心痛和/或冠心病痰瘀互結(jié)證之證。
[0020] 在其他的用途中，本發(fā)明的中藥提取物、組合物或藥物還可以用于制備預(yù)防或治 療心肌梗塞、血脂異常或動脈粥樣硬化，或者用于治療胸痹心痛和/或冠心病痰瘀互結(jié)證 的醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械諸如心臟或血管支架、自膨式球囊、人造的機械或生物心臟或血 管瓣膜等。在這樣的醫(yī)療器械中，本發(fā)明的中藥提取物、組合物或藥物可以作為涂層、被包 被或儲存的緩釋活性成分等形式來應(yīng)用。
[0021] 在另一個優(yōu)選的用途中，本發(fā)明的中藥提取物或組合物還可以制成保健食品，例 如，用于預(yù)防冠心病、心肌梗塞、血脂異?；騽用}粥樣硬化的保健食品。因此，本發(fā)明還包括 包含本發(fā)明的中藥提取物或組合物的保健食品。
[0022] 在上述用途中，本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物、藥物、醫(yī)療器械或保健食品可 具有以下作用中的一種或多種：抑制心肌或大血管的炎癥反應(yīng)，降低血液中的膽固醇和低 密度脂肪水平，抑制平滑肌增殖和減少粥樣硬化斑塊等。
[0023] 本發(fā)明的有益效果是：
[0024] 1.本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物是針對冠心病，尤其是以動脈粥樣硬 化為主要病因的冠心病而設(shè)立的系統(tǒng)治療方藥，其適用于冠心病痰瘀互結(jié)證。
[0025] 2.本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物為中藥復(fù)方，注重于自身免疫體系的 增強，無毒副作用，組方合理。
[0026] 3.本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物的藥理作用廣泛和明確，其有效地針 對冠心病中的主要發(fā)病機制，例如抑制心肌或大血管的炎癥反應(yīng)，降低血液中的膽固醇和 低密度脂肪水平，抑制平滑肌增殖和減少粥樣硬化斑塊等。
[0027] 4.實驗證明，本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物的療效明顯優(yōu)于已有的治 療冠心病的藥物，與之相比，本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物最大程度地降低了用 藥量，而且提高了藥效，確實達(dá)到了高效低毒。
[0028] 5.本發(fā)明的中藥提取物、各種組合物或藥物的原料藥藥材來源廣泛，易于獲得，并 且即可采用生藥也可以根據(jù)情況采用提取物（例如用于針劑等胃腸外劑型），因而便于制 備和大規(guī)模生產(chǎn)。
[0029] 本發(fā)明包括以下的實施方案：
[0030] 1. -種中藥生藥組合物，其由包括以下藥材的生粉制成：丹參5?15重量份、川 彎3?10重量份、人參1?6重量份、山楂5?15重量份、黃連1?6重量份、澤瀉3?10 重量份，優(yōu)選上述藥材的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
[0031] 2.實施方案1所述的中藥生藥組合物，其還包含1?6重量份，優(yōu)選3重量份的紅 曲粉。
[0032] 3. -種中藥組合物，其包含以下成分：丹參提取物4?10重量份、川芎提取物2? 8重量份、人參提取物1?5重量份、山楂提取物4?10重量份、黃連提取物1?5重量份、 澤瀉提取物2?8重量份，優(yōu)選上述成分的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
[0033] 4.實施方案3所述的中藥組合物，其還包含1?5重量份，優(yōu)選3重量份的紅曲 粉。
[0034] 5.實施方案3或4所述的中藥組合物，其特征在于丹參提取物包含丹酚酸B和丹 參酮IIA，川芎提取物包含阿魏酸，人參提取物包含人參總皂苷，山楂提取物包含總黃酮，黃 連提取物包含鹽酸小檗堿，澤瀉提取物包含澤瀉醇，且紅曲粉是洛伐他汀。
[0035] 6. -種中藥提取物，其由包括以下藥材的原料提取而成：丹參5?15重量份、川 彎3?10重量份、人參1?6重量份、山楂5?15重量份、黃連1?6重量份、澤瀉3?10 重量份，優(yōu)選上述藥材的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
[0036] 7. -種中藥組合物，其包含實施方案6所述的中藥提取物和1?6重量份，優(yōu)選3 重量份的紅曲粉。
[0037] 8.根據(jù)實施方案6或7所述的中藥提取物或中藥組合物，其特征在于所述中藥提 取物或中藥組合物包含丹酚酸B、丹參酮IIA、阿魏酸、人參總皂苷、總黃酮、鹽酸小檗堿、澤 瀉醇和洛伐他汀。
[0038] 9. 一種藥物，其包含實施方案1-8中任一項所述的組合物或提取物，和任意藥用 輔料。
[0039] 10.實施方案9所述的藥物，其特征在于所述藥物為口服劑型或胃腸外劑型，其中 所述口服劑型包括顆粒劑、片劑、蜜丸、濃縮水蜜丸、水丸、膠囊劑、散劑、膏劑、口服液或糖 漿劑，優(yōu)選顆粒劑、片劑或丸劑，更優(yōu)選顆粒劑；所述胃腸外劑型包括可注射劑型、栓劑和噴 霧劑，優(yōu)選注射針劑、凍干粉針劑或注射液。
[0040] 11.實施方案6所述的中藥提取物的制備方法，所述方法包括將丹參、川芎、人參、 山楂、黃連和澤瀉藥材按配比稱重，加入上述藥材總重量3?8倍的量的40?70%乙醇，回 流提取2?4次，每次1?2小時，合并提取液，減壓濃縮并真空減壓干燥，得到所述中藥提 取物。
[0041] 12.實施方案1-10中任一項所述的中藥提取物、組合物或藥物在制備預(yù)防或治療 冠心病的藥物或醫(yī)療器械中的用途。
[0042] 13.實施方案1-10中任一項所述的中藥提取物、組合物或藥物在制備預(yù)防或治療 胸痹心痛和/或冠心病痰瘀互結(jié)證的藥物或醫(yī)療器械中的用途。
[0043] 14.實施方案1-10中任一項所述的中藥提取物、組合物或藥物在制備預(yù)防或治療 心肌梗塞、血脂異?；騽用}粥樣硬化的藥物或醫(yī)療器械中的用途。
[0044] 15.實施方案1-8中任一項所述的中藥提取物或組合物在制備預(yù)防冠心病的保健 食品中的用途。
[0045] 16.實施方案1-8中任一項所述的中藥提取物或組合物在制備預(yù)防心肌梗塞、血 脂異常或動脈粥樣硬化的保健食品中的用途。
[0046] 17.實施方案12-16中任一項所述的用途，其特征在于所述中藥提取物或組合物 具有以下作用中的一種或多種：抑制炎癥反應(yīng)、降低膽固醇和低密度脂蛋白、抑制平滑肌增 殖和減少粥樣硬化斑塊。
[0047] 18.實施方案12-16中任一項所述的用途，其特征在于所述藥物、醫(yī)療器械或保健 食品具有以下作用中的一種或多利：抑制炎癥反應(yīng)、抑制膽固醇和低密度脂蛋白、抑制平滑 肌增殖和減少粥樣硬化斑塊。
[0048] 19. -種保健食品，其包含實施方案1-8中任一項所述的中藥提取物。
[0049] 20. -種保健食品，其包含實施方案1-8中任一項所述的中藥組合物。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0050] 圖1圖示了家兔血清總膽固醇（TC)變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05, **P < 〇· 〇1 ;與模型組比較，#p < 〇· 05, ##P < 〇· 01。
[0051] 圖2圖示家兔血清甘油三酯（TG)變化。與正常對照組比較，*P < 0.05, **P < 〇· 01 ;與模型組比較，#p < 〇· 05, ##p < 〇· 01。
[0052] 圖3圖示家兔血清高密度脂蛋白（HDL-C)變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;與模型組比較，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0053] 圖4圖示家兔血清低密度脂蛋白（LDL-C)變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;與模型組比較，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0054] 圖5圖示家兔血清對氧磷酶-1 (PON-1)活性變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;與模型組比較，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0055] 圖6圖示家兔血漿同型半胱氨酸（Hey)含量變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;與模型組比較，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0056] 圖7圖示家兔血清C-反應(yīng)蛋白（CRP)含量變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;與模型組比較，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0057] 圖8圖示家兔血漿白介素-6 (IL-6)含量變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05， **P < 0· 01 ;與模型組比較，#P < 0· 05, ##P < 0· 01。
[0058] 圖9圖示家兔血清腫瘤壞死因子-a (TNF- α )含量變化。與正常對照組比較，*P < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;與模型組比較，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0059] 圖10圖示家兔血漿可溶性⑶40配體（s⑶40L)含量變化。與正常對照組比較，*Ρ < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;與模型組比較，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0060] 圖11圖示家兔血清基質(zhì)金屬蛋白酶9 (ΜΜΡ-9)含量變化。與正常對照組比較，*Ρ < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;與模型組比較，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0061] 圖12圖示正常對照組家兔主動脈HE染色，正常對照組-1 :40 X，正常對照組-2 : 100 X。
[0062] 圖13圖示模型組家兔主動脈HE染色，模型組-1 :40 X，模型組-2 :100 X。
[0063] 圖14圖示辛伐他汀組家兔主動脈HE染色，辛伐他汀組-1 :40 X，辛伐他汀組-2 : 100 X。
[0064] 圖15圖示本發(fā)明藥物5g/kg劑量組家兔主動脈HE染色，本發(fā)明藥物5g_組1 : 40\，本發(fā)明藥物58組-2:100父。
[0065] 圖16圖示本發(fā)明藥物2. 5g/kg劑量組家兔主動脈HE染色，本發(fā)明藥物2. 5g組-1 : 40父，本發(fā)明藥物2.58組-2:100父。
[0066] 圖17圖示本發(fā)明藥物1.25g/kg劑量組家兔主動脈HE染色，本發(fā)明藥物1.25g 組-1 :40X，本發(fā)明藥物1. 25g組-2 :100X。
[0067] 圖18圖示家兔斑塊面積/血管內(nèi)皮面積比率變化。與正常對照組比較，*P < 0· 05, #Ρ < 0· 01 ;與模型組比較，#Ρ < (λ 05, ##Ρ < (λ 01。
[0068] 圖19圖示家兔主動脈蘇丹III染色結(jié)果。
[0069] 圖20圖示家兔肝指數(shù)變化。與正常對照組比較，*P < 0. 05, #P < 0. 01 ;與模型 組比較，#P < 〇· 05, ##P < 0· 01。
[0070] 圖21圖示正常對照組家兔肝臟HE染色，正常對照組-1 :40 X，正常對照組-2 : 100 X。
[0071] 圖22圖示模型組家兔肝臟HE染色，模型組-1 :40X，模型組-2 :100 X。
[0072] 圖23圖示辛伐他汀組家兔肝臟HE染色，辛伐他汀組-1 :40X，辛伐他汀組-2 : 100 X。
[0073] 圖24圖示本發(fā)明藥物5g/kg劑量組家兔肝臟HE染色，本發(fā)明藥物5g組-1 :40X， 本發(fā)明藥物5g組-2 :100 X。
[0074] 圖25圖示本發(fā)明藥物2. 5g/kg劑量組家兔肝臟HE染色，本發(fā)明藥物2. 5g組-1 : 40父，本發(fā)明藥物2.58組-2:100父。
[0075] 圖26圖示本發(fā)明藥物1. 25g/kg劑量組家兔肝臟HE染色，本發(fā)明藥物1. 25g組-1 : 40父，本發(fā)明藥物1.258組-2:100父。

【具體實施方式】
[0076] 組方機理
[0077] 本發(fā)明提供了一種中藥組方，其可用于預(yù)防或治療冠心病及其相關(guān)疾病例如血脂 異常、心肌梗塞和動脈粥樣硬化等疾病，該組方由丹參、川芎、人參、山楂、黃連、澤瀉，紅曲 等七味藥材組成。
[0078] 按照傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方解，本發(fā)明的中藥組方處方合理，處方中的丹參為方中君藥，川 芎、人參、山楂為臣藥，黃連、澤瀉為佐藥，紅曲為使藥。
[0079] 本發(fā)明的組方主治冠心病痰瘀互結(jié)證，血脈瘀阻、痰毒凝結(jié)是其主要病理基礎(chǔ)，貫 穿該病始終，而方中君藥丹參（有效成分為丹酚酸B和丹參酮IIA)活血化瘀；臣藥川芎（有 效成分主要為阿魏酸）增強化瘀功能，人參（主要有效成分為人參總皂苷）益氣活血，山楂 (主要有效部位為總黃酮）健脾化痰活血，三藥共同增強君藥丹參的活血祛瘀功效；佐藥黃 連（主要有效成分為鹽酸小檗堿）解毒，澤瀉（主要有效成分為澤瀉醇）化痰；使藥紅曲 (主要有效成分為洛伐他?。┙∑⒄{(diào)中，調(diào)和諸藥。全方祛瘀化痰、解毒通脈。
[0080] 當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以通過將本發(fā)明的組方中各藥材的上述 有效成分按本發(fā)明中公開的各藥材的重量比根據(jù)具體情況通過實驗（例如本文中所提到 的正交設(shè)計法）來簡單地組合（例如，通過混合）成有效成分混合物來實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0081] 藥物劑型
[0082] 本發(fā)明的中藥提取物或中藥組合物可進(jìn)一步分別與一種或多種輔料、賦形劑、稀 釋劑、溶劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、調(diào)味劑、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑、分散劑、等滲劑和/或其他添加劑 等藥用載體制成適當(dāng)?shù)乃幬飫┬?。在制備本發(fā)明的藥物的劑型過程中，本發(fā)明的中藥提取 物或中藥組合物通常與一種或多種藥用載體通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制錠研磨、乳化、 封裝、包埋或凍干等工藝進(jìn)行制備，本發(fā)明的有效成分（中藥組合物或中藥提取物）稀釋或 包封在其中（見 Remington' s Pharmaceutical Sciences，第十五版，Hoover，J.E.主編， Mack Publishing Co. (2003))〇
[0083] 上述劑型可采取任何合適的給藥方式，該方式包括局部、經(jīng)眼、口服、全身、經(jīng)鼻、 注射、透皮、直腸、陰道等途徑，或吸入或吹入給藥的形式。
[0084] 對于局部給藥，本發(fā)明的藥物可制成溶液、凝膠、油膏、乳膏、懸浮液等。
[0085] 全身制劑包括通過注射給藥，例如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)或腹膜內(nèi)注射的劑 型，以及用于透皮、透粘膜口腔或肺部給藥的劑型。
[0086] 可注射劑型包括本發(fā)明的藥物在水性或油性媒介中的無菌懸浮液、溶液或乳液。 所述劑型還可含有懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等。注射劑型可以單位劑型提供，例如，在 安瓿中或多次劑量容器中，可含有防腐劑。
[0087] 可注射劑型也可選擇粉末的形式，在使用前使用合適的媒介物，包括但不限于無 菌無熱源水、緩沖液、葡萄糖溶液等重新配制?？勺⑸鋭┬涂赏ㄟ^直接靜脈內(nèi)注射、靜脈快 速滴注給藥，或通過加入輸注溶液如0. 9 %氯化鈉注射液或其他相容的輸注溶液進(jìn)行輸注 給藥。
[0088] 在優(yōu)選的實施方案中，包含本發(fā)明的中藥組合物或中藥提取物的藥物是口服劑 型，其非限制性實例及其制備方法如下：
[0089] ①顆粒劑型：將每個處方量混合膏粉加入輔料糊精，充分混勻，70%乙醇浸潤，制 粒，置60°C干燥，整粒，即得。
[0090] ②片劑：將每個處方量混合膏粉加入輔料糊精，充分混勻，70%乙醇浸潤，制粒，置 60°C干燥，再加入適量潤滑劑（例如硬脂酸鎂）、崩解劑（羧甲基淀粉鈉）混勻，壓片，還可 根據(jù)需要進(jìn)行薄膜包衣，即得。
[0091] ③丸劑：將每個處方量混合膏粉加入輔料糊精，充分混勻，置60°C干燥，粉碎；力口 入蜂蜜或水或蜂蠟或米粉或米糊，按照其他常規(guī)丸劑的制備方法制得。
[0092] 根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明的組合物也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、 濃縮丸，其工藝步驟均為常規(guī)操作，可視藥材情況不同酌情改變工藝條件，其為本領(lǐng)域技術(shù) 人員所公知。
[0093] 針對所需要的產(chǎn)品的不同，本發(fā)明藥物的制備步驟也可不同，但均為公知常識性 制劑工藝，不再 描述。
[0094] 實施例
[0095] 以下通過實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。實施例僅用來說明本發(fā)明的實施方法和 效果，并不以任何形式限制本發(fā)明。下面實施例中所提及的中藥、原料、賦形劑、稀釋劑、輔 料、試劑或其他藥物等，除非另外指明，均是市售產(chǎn)品。如未具體說明，則其中提到的物質(zhì)的 " ％ "為重量％，"份"為重量份。當(dāng)提及"本發(fā)明藥物g生藥/kg"時，所述"生藥"是指藥物 中不含輔料的藥材成分。本發(fā)明所采用的中藥材均是2010年版藥典所收載的藥材，各項指 標(biāo)均符合藥典規(guī)定；按中國藥典2010年版一部，附錄IXE、IXF項下規(guī)定，對3批樣品的砷鹽 和重金屬進(jìn)行檢查，結(jié)果均在規(guī)定范圍內(nèi)。
[0096] 制備實施例1
[0097] 1.處方：
[0098] 丹參9重量份川彎6重量份人參3重量份
[0099] 山楂9重量份黃連3重量份澤瀉6重量份 [0100] 紅曲3重量份
[0101] 2.藥材提取物制備：
[0102] 提取物按以下兩種方法制備：
[0103] 1)將丹參、川；、人參、山楂、黃連、澤瀉分別按常規(guī)乙醇提取法制成提取物，按 9:6:3:9:3:6:3的重量配比稱重并混合制成提取物成品；或
[0104] 2)將丹參9份、川彎6份、人參3份、山楂9份、黃連3份、澤瀉6份，加6倍生藥量的 60 %乙醇，回流提取3次，每次1小時，合并提取液，提取液減壓濃縮至相對密度約1. 05? 1. 10(60°C )，真空減壓干燥，得提取物成品。
[0105] 3.顆粒劑的制備
[0106] 在提取物成品中加入紅曲粉3份混合，再加入糊精，充分混勻，置50?60°C真空干 燥，粉碎，制粒，即得本發(fā)明組合物的顆粒劑。
[0107] 性狀：棕褐色，氣味微香，微苦、甜。
[0108] 檢查：本發(fā)明組合物顆粒劑符合中國藥典2010年版一部附錄I制劑通則1C顆粒 劑項下及衛(wèi)生部關(guān)于藥品衛(wèi)生檢查各項規(guī)定。
[0109] 鑒別：丹參鑒別參照中國藥典2010年版一部丹參項下，川芎鑒別參照中國藥典 2010年版一部川芎項下，人參鑒別參照中國藥典2010年版一部人參項下，山楂鑒別參照中 國藥典2010年版一部山楂項下，黃連鑒別參照中國藥典2010年版一部黃連項下。
[0110] 含量測定：
[0111] 制劑中丹參酮IIA的含量測定：取本品粉末（過三號篩）適量，精密稱定，置具塞 錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，加熱回流1小時，放冷，再稱定重量，用甲醇補足 減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。分別精密稱取對照品溶液與供試品溶液各5 μ 1， 注入液相色譜中測定（以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水（70 : 30)為流動 相；檢測波長為270nm)。
[0112] 制劑中丹酚酸B的含量測定：取本品粉末（過三號篩）適量，精密稱定，置具塞錐 形瓶中，精密加入75%甲醇50ml，稱定重量，加熱回流1小時，放冷，再稱定重量，用75%甲 醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。分別精密稱取對照品溶液與供試品溶液各 1〇μ 1，注入液相色譜中測定（以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲酸-乙腈-甲酸-水 (30 : 10 : 1 : 59)為流動相；檢測波長為286nm)。
[0113] 本制劑中每代含丹參以丹參酮IIA(C19H180 3)計，不得少于0. 5mg ;每代含丹參以丹 酚酸B (C36H3Q016)計，不得少于3mg。
[0114] 本發(fā)明組合物顆粒劑臨床推薦量7g/次（其中藥材提取物3. 88g，加入輔料后的顆 粒劑成品為7g)每日服用3次。
[0115] 制備實施例2:
[0116] 1.處方：
[0117] 丹參9份川芎6份人參3份
[0118] 山楂9份黃連3份澤瀉6份
[0119] 紅曲3份
[0120] 2.生藥組合物制備：將上述藥材粉碎過20目，即得本發(fā)明的生藥組合物。
[0121] 3.顆粒劑的制備：上述藥粉混合后加入糊精充分混勻，置50?60°C真空干燥，粉 碎，制顆，即得本發(fā)明組合物的顆粒劑。
[0122] 經(jīng)檢驗，本發(fā)明組合物顆粒劑符合中國藥典2010年版一部附錄I制劑通則1C顆 粒劑項下及衛(wèi)生部關(guān)于藥品衛(wèi)生檢查各項規(guī)定。
[0123] 定性與定量測定參照制備實施例1。
[0124] 實施例2的顆粒劑臨床推薦量7g/次，每日服用3次。生藥組合物用量則為13g/ 次，每日服用3次。
[0125] 實駘實施例：藥效學(xué)及毒理學(xué)試駘研究
[0126] I.對大鼠實驗性急性心肌缺血的影響
[0127] 實驗用藥：制備實施例1制備的顆粒劑（以下稱為本發(fā)明藥物）；
[0128] 對照藥：辛伐他汀，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)
[0129] 實驗方法：
[0130] 動物造模：健康、雄性Wistar大鼠80只，SPF級，體重200±20g。由北京維通利華 實驗動物中心提供，動物合格證號：SCXK (京）2002-0003。大鼠實驗性急性心肌缺血模型參 照文獻(xiàn)制作【李貽奎、寧可永、李連達(dá)等.大鼠冠狀動脈結(jié)扎心肌缺血模型方法的改進(jìn).中 國新藥雜志，2005,14(4) :427?428】:動物以水合氯醛3. 5g/kg腹腔麻醉，仰位固定，于胸 骨左側(cè)第四五肋間開胸后短暫閉合胸腔，擠出心臟，用左手中指以中等力度頂心臟靠脊柱 側(cè)根部使左心耳根部下方暴露清晰，于冠狀動脈左前降支根部迅速穿線（〇號縫合線），結(jié) 扎（假手術(shù)組不與結(jié)扎），心臟迅速歸位，閉合胸腔，縫合胸壁。術(shù)后動物心跳呼吸穩(wěn)定后于 十二指腸給藥；3h后，取心臟，生理鹽水沖洗，心臟結(jié)扎線以下橫切5片，NBT染色，采用多媒 體彩色病理圖文分析系統(tǒng)（MPIAS-500型，北京）以固定取象距離測量正常心肌及梗塞心肌 面積，觀察心肌梗塞程度。實驗結(jié)果：
[0131] 連續(xù)給藥4周對各組大鼠心肌梗塞面積的影響
[0132]

【權(quán)利要求】
1. 一種中藥生藥組合物，其由包括以下藥材的生粉制成：丹參5?15重量份、川彎3? 10重量份、人參1?6重量份、山楂5?15重量份、黃連1?6重量份、澤瀉3?10重量 份，優(yōu)選上述藥材的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
2. 權(quán)利要求1所述的中藥生藥組合物，其還包含1?6重量份，優(yōu)選3重量份的紅曲 粉。
3. -種中藥組合物，其包含以下成分：丹參提取物4?10重量份、川芎提取物2?8重 量份、人參提取物1?5重量份、山楂提取物4?10重量份、黃連提取物1?5重量份、澤 瀉提取物2?8重量份，優(yōu)選上述成分的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
4. 權(quán)利要求3所述的中藥組合物，其還包含1?5重量份，優(yōu)選3重量份的紅曲粉。
5. -種中藥提取物，其由包括以下藥材的原料提取而成：丹參5?15重量份、川芎3? 10重量份、人參1?6重量份、山楂5?15重量份、黃連1?6重量份、澤瀉3?10重量 份，優(yōu)選上述藥材的重量配比為9 : 6 : 3 : 9 : 3 : 6。
6. -種中藥組合物，其包含權(quán)利要求5所述的中藥提取物和1?6重量份，優(yōu)選3重量 份的紅曲粉。
7. -種藥物，其包含權(quán)利要求1-6中任一項所述的組合物或提取物，和任意藥用輔料。
8. 權(quán)利要求5所述的中藥提取物的制備方法，所述方法包括將丹參、川芎、人參、山楂、 黃連和澤瀉藥材按配比稱重，加入上述藥材總重量3?8倍的量的40?70%乙醇，回流提 取2?4次，每次1?2小時，合并提取液，減壓濃縮并真空減壓干燥，得到所述中藥提取物。
9. 權(quán)利要求1-7中任一項所述的中藥提取物、組合物或藥物在制備預(yù)防或治療冠心病 的藥物或醫(yī)療器械中的用途。
10. -種保健食品，其包含權(quán)利要求1-6中任一項所述的中藥提取物或組合物。
【文檔編號】A61K36/884GK104083553SQ201410312566
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月2日
【發(fā)明者】劉建勛, 林成仁, 任鈞國, 李磊, 任建勛 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院