生物可降解三元共聚物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種生物可降解三元共聚物，該生物可降解三元共聚物由丙交酯單體、己內(nèi)酯單體和乙交酯單體共聚而成，共聚物中丙交酯單體所形成的鏈段為主體組分，其含量為70～85mol％，己內(nèi)酯單體所形成的鏈段為增柔組分，其含量為10～20mol％，乙交酯單體所形成的鏈段為加速降解組分，其含量為5～10mol％。本發(fā)明的三元共聚物，兼有良好柔性和合適的生物可降解性能，是理想的醫(yī)用防粘膜材料。
【專利說明】生物可降解三元共聚物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于高分子化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及生物醫(yī)用材料【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種生物可降解三元共聚物。
【背景技術(shù)】
[0002]外科手術(shù)后組織粘連是臨床中常見的現(xiàn)象，如腦外科、腹部外科、婦產(chǎn)科、矯形外科、和心臟血管手術(shù)后，若產(chǎn)生粘連，有的可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腸梗阻、腹盆腔疼痛、不育癥、功能障礙等，增加了再次手術(shù)的難度且有產(chǎn)生進(jìn)一步并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)。早先臨床上報(bào)道預(yù)防粘連的方法主要是使用藥物來減少滲出并抑制成纖維細(xì)胞的形成，但療效不確切、副作用大，未能得以廣泛應(yīng)用。
[0003]近幾年來國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)專家和材料專家將目光集中在生物可吸收膜上，利用膜所發(fā)揮的“物理屏障”作用，來達(dá)到防止組織粘連的目的。構(gòu)成膜的材料具有良好的生物相容性和血液相容性，在手術(shù)后能有效隔離易粘連的組織器官，不影響傷口愈合及創(chuàng)口粗糙面的修復(fù)，并且在完成隔離目的后能被人體降解吸收不需要二次手術(shù)取出。然而目前市場(chǎng)上主打的防粘連膜，比如聚乳酸膜和殼聚糖膜，都存在著柔軟性欠佳的缺陷，操作不方便，并且無法適應(yīng)某些具有復(fù)雜界面的組織。另外聚乳酸膜還具有降解速率較慢，降解產(chǎn)物生物相容性差、易引起二次粘連的缺陷。因此，開發(fā)新一代的能克服上述缺陷的可吸收防粘連膜，可有效改善目前市場(chǎng)產(chǎn)品的性能，并有利于可吸收醫(yī)用膜在市場(chǎng)方面進(jìn)一步推廣。
[0004]聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚對(duì)二氧六環(huán)酮(PPDO)、聚己內(nèi)酯(PCL)是四種具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and DrugAdministration, FDA)批準(zhǔn)可以應(yīng)用于人體,在可吸收植入器械領(lǐng)域，比如骨固定器械、吻合器、血管夾等領(lǐng)域有著重要用途。在降解性能方面，四種材料完全被人體吸收的降解快慢順序如下:PGA(6個(gè)月)^ PPDO (6個(gè)月)> PLA (12-24月)> PCL (24月以上)。在力學(xué)性能方面，由于PGA(Tg為40°C )和PLA(Tg為50_55°C )具有高于室溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其材料比較脆；而PPDO(Tg為-10°C )和PCL(Tg為_60°C )具有遠(yuǎn)低于室溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其材料具有良好的韌性。基于上述四種材料不同的降解速率和力學(xué)性能，科學(xué)家們將它們的單體進(jìn)行共聚，以獲得與應(yīng)用目標(biāo)相吻合、綜合性能更佳的新材料。
[0005]藤村健治等在國(guó)際專利W02006/100895和相應(yīng)的中國(guó)專利CN101052425A中報(bào)道了以丙交酯和己內(nèi)酯共聚物為組分的醫(yī)用膜。所得醫(yī)用膜具有柔性的特點(diǎn)，但由于己內(nèi)酯在共聚物中的含量太高(大于20mol%)，膜的平整形較差，容易變形或粘合，實(shí)際鋪展使用很不方便。此外，該共聚物中的兩種組分的降解速率都較慢，材料被人體完全吸收的周期過長(zhǎng)(超出一年以上)。
[0006]郝等在中國(guó)專利CN201110185575.1中報(bào)道了以丙交酯和對(duì)二氧六環(huán)酮共聚物為組分的醫(yī)用膜。所得醫(yī)用膜具有快速被人體吸收的特點(diǎn)，但其柔性稍嫌不足。此外，該共聚物膜的力學(xué)強(qiáng)度在人體環(huán)境下保持時(shí)間較短(小于兩周)，不適于某些愈合較慢、需要較長(zhǎng)時(shí)期防止粘連的場(chǎng)合使用。[0007]綜上所述，雖然文獻(xiàn)中已經(jīng)有通過共聚來改善防粘連膜綜合性能的報(bào)道，但依然缺乏兼有良好柔性(斷裂伸長(zhǎng)率大于400%)和在降解環(huán)境下能夠較長(zhǎng)時(shí)間保持一定強(qiáng)度(一個(gè)月以上)的防粘連膜材料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，提供一種用以制備醫(yī)用防粘連膜的兼有良好柔性(斷裂伸長(zhǎng)率大于400% )，且在降解環(huán)境下能夠較長(zhǎng)時(shí)間保持一定強(qiáng)度(一個(gè)月以上)的生物可降解三元共聚物。
[0009]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0010]一種生物可降解三元共聚物，由丙交酯單體、己內(nèi)酯單體和乙交酯單體共聚而成，共聚物中丙交酯單體所形成的鏈段為主體組分，其含量為70~85m0l% ;己內(nèi)酯單體所形成的鏈段為增柔組分，其含量為10~20mOl% ;乙交酯單體所形成的鏈段為加速降解組分，其含量為5~IOmol%。
[0011]進(jìn)一步地，所述生物可降解三元共聚物中的加速降解組分對(duì)應(yīng)的單體為二氧六環(huán)酮單體。
[0012]進(jìn)一步地，為了更好發(fā)揮增柔組分和加速降解組分的作用，所述生物可降解三元共聚物為無規(guī)立構(gòu)聚合物，其中，己內(nèi)酯鏈節(jié)單元的平均序列長(zhǎng)度小于2.0,乙交酯或?qū)Χ趿h(huán)酮鏈節(jié)單元的平均序列長(zhǎng)度小于1.5。
[0013]進(jìn)一步地，所述 生物可降解三元共聚物的重均分子量為8~50萬，分子量分布為
1.5 ~2.5。
[0014]進(jìn)一步地，為了獲得無規(guī)立構(gòu)結(jié)構(gòu)，上述生物可降解三元共聚物可以通過熔融開環(huán)聚合法來制備，具體合成方法如下:
[0015]S1:將一定比例的丙交酯單體、己內(nèi)酯單體和乙交酯單體及適量的催化劑加入帶攪拌的反應(yīng)容器中，在室溫下將體系減壓抽成真空，真空度在ImmHg及以下，隨后通入氮?dú)?，如此反?fù)多次；
[0016]S2:將反應(yīng)容器置于80~200°C的油浴中反應(yīng)I~48h ;
[0017]S3:將反應(yīng)產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，并在大量冰凍乙醚中沉淀，過濾，在真空烘箱中干燥至恒重。
[0018]進(jìn)一步地，所述催化劑為辛酸亞錫、氯化亞錫或三乙基鋁；所述催化劑的用量為
0.005 ~0.5wt%，優(yōu)選為 0.01 ~0.1wt%。
[0019]進(jìn)一步地，所述油浴溫度為140~160°C，反應(yīng)時(shí)間為8~12h。
[0020]一種醫(yī)用防粘連膜，由所述生物可降解三元共聚物制備而成。
[0021]進(jìn)一步地，所述醫(yī)用防粘連膜的厚度為0.02~0.50mm，優(yōu)選為0.05~0.30mm。
[0022]本發(fā)明的醫(yī)用防粘連膜具有較好的柔韌性，拉伸試驗(yàn)表明，厚度為0.1mm時(shí)，其斷裂伸長(zhǎng)率均大于400%，初始拉伸強(qiáng)度2MPa左右，且可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持一定強(qiáng)度，該醫(yī)用防粘連膜可作為多種手術(shù)的術(shù)后防粘連的隔離膜來使用，比如腹腔手術(shù)、心臟手術(shù)等，也可以用于神經(jīng)、骨、關(guān)節(jié)、血管等需要具有纏繞功能的隔離膜的場(chǎng)合使用。
【具體實(shí)施方式】[0023]實(shí)施例1
[0024]在一裝有磁力攪拌器的100毫升反應(yīng)容器內(nèi)，加入不同配比的丙交酯、己內(nèi)酯、對(duì)二氧六環(huán)酮單體共50克，然后再用微量注射器注入0.5毫升辛酸亞錫溶液(濃度為0.1g/ml)。在室溫下將反應(yīng)體系減壓抽成真空，每隔半小時(shí)用高純氮?dú)庵脫Q體系，如此反復(fù)多次。聚合反應(yīng)在150°C的油浴和攪拌條件下進(jìn)行12小時(shí)。反應(yīng)完畢后，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰凍乙醚沉淀，提純后在70°C真空烘箱中干燥24小時(shí)。所得共聚物的組成和分子量如表1所示。
[0025]表1聚(丙交酯-己內(nèi)酯-對(duì)二氧六環(huán)酮)三元共聚物的組成及分子量
[0026]
【權(quán)利要求】
1.一種生物可降解三元共聚物，其特征在于:由丙交酯單體、己內(nèi)酯單體和乙交酯單體共聚而成，共聚物中丙交酯單體所形成的鏈段的含量為70~85mol%，己內(nèi)酯單體所形成的鏈段為增柔組分，其含量為10~20mOl%，乙交酯單體所形成的鏈段為加速降解組分，其含量為5~IOmol%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解三元共聚物，其特征在于:所述加速降解組分對(duì)應(yīng)的單體為二氧六環(huán)酮單體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的生物可降解三元共聚物，其特征在于:該生物可降解三元共聚物為無規(guī)立構(gòu)聚合物，其中，己內(nèi)酯鏈節(jié)單元的平均序列長(zhǎng)度小于2.0,乙交酯或?qū)Χ趿h(huán)酮鏈節(jié)單元的平均序列長(zhǎng)度小于1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的生物可降解三元共聚物，其特征在于:該生物可降解三元共聚物的重均分子量為8~50萬，分子量分布為1.5~2.5。
5.一種權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的生物可降解三元共聚物的制備方法，其特征在于:該生物可降解三元共聚物通過熔融開環(huán)聚合法來制備，具體合成方法如下: S1:將一定比例的丙交酯單體、己內(nèi)酯單體和乙交酯單體及適量的催化劑加入帶攪拌的反應(yīng)容器中，在室溫下將體系減壓抽成真空，真空度在ImmHg及以下，隨后通入氮?dú)?，如此反?fù)多次； S2:將反應(yīng)容器置于80~200°C的油浴中反應(yīng)I~48h ; S3:將反應(yīng)產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，并在大量冰凍乙醚中沉淀，過濾，在真空烘箱中干燥至恒重。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的生物可降解三元共聚物，其特征在于:所述催化劑為辛酸亞錫、氯化亞錫或三乙基鋁；所述催化劑的用量為0.005~0.5wt%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的生物可降解三元共聚物，其特征在于:所述油浴溫度為140~160°C，反應(yīng)時(shí)間為8~12h。
8.一種醫(yī)用防粘連膜，其特征在于:由權(quán)利要求1~8任一權(quán)利要求所述的生物可降解三元共聚物制備而成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)用防粘連膜，其特征在于:所述醫(yī)用防粘連膜的厚度為0.02 ~0.50mm。
【文檔編號(hào)】A61L31/06GK103992465SQ201410184249
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月4日
【發(fā)明者】郝建原, 李佳敏, 朱萌, 劉鈺, 葉友全 申請(qǐng)人:電子科技大學(xué)