一種中藥制劑及其生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有清咽功效的中藥制劑及其生產(chǎn)方法，該中藥制劑的活性成分為芒果葉提取物(芒果苷)和羅漢果提取物(羅漢果甜苷)，采用中藥制劑慣用的方法，開發(fā)出包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、口含片等口服固體中藥制劑，以及包括合劑、糖漿劑、煎膏劑等口服液體中藥制劑。動(dòng)物藥理和毒理試驗(yàn)結(jié)果表明，該中藥制劑藥效顯著，無明顯不良反應(yīng)。
【專利說明】一種中藥制劑及其生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種具有清咽作用的中藥制劑，特別是以芒果苷和羅漢果甜苷為活性成分開發(fā)的中藥制劑及其生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]芒果為漆樹科植物Mangifera indica L.。作為一種經(jīng)濟(jì)作物，最近來廣西的芒果樹種植面積逐漸增加，因此作為農(nóng)業(yè)廢棄物的芒果葉數(shù)量也隨之劇增。以往對芒果葉的處理一般為直接焚燒或在果園中腐爛，造成了極大的資源浪費(fèi)。[0003]芒果葉是很有藥用價(jià)值的中藥材，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，芒果葉性酸、甘，味涼或平，具有平喘止咳祛痰、行氣疏滯、去痧積、免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛，保肝利膽、抗脂質(zhì)過氧化、抗病毒、抗腫瘤、抗菌等作用，主要用于治療熱滯腹痛、氣脹、小兒疳積、消渴等癥。《福建中醫(yī)藥》2001，32(2)刊登“復(fù)方芒果葉的薄層層析及抗菌試驗(yàn)”提到，將芒果葉提取物進(jìn)行體外抗菌實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，芒果葉對金葡25023菌、金葡京耐菌、白蒲球菌、奈氏球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、福氏桿菌、傷寒桿菌均有較強(qiáng)抗菌作用?！吨谐伤帯?011，33(5)發(fā)表“芒果苷藥理活性研究進(jìn)展”綜述了芒果苷的一些藥用機(jī)理。1.抗炎作用。通過紫外分光光度法和放射免疫法研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的芒果苷均能減少小鼠背部氣囊炎性滲出液和全身炎癥家兔下丘腦中PGE2(前列腺素E2)的水平；通過對豚鼠組織中慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)水平及豚鼠回腸收縮幅度進(jìn)行測定，還發(fā)現(xiàn)芒果苷能抑制豚鼠回腸收縮、減少肺組織SRS-A的釋放，說明芒果苷具有明顯的抗炎作用。此外，芒果苷還能抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠炎癥性耳浮腫有很好的治療效果，同時(shí)還能控制巨噬細(xì)胞中花生四烯酸的量。2.抗氧化作用，在小鼠體內(nèi)注射左旋糖苷鐵，引起小鼠鐵超負(fù)荷損傷，然后注射芒果苷，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)無論是在血漿里還是在肝臟里芒果苷都可以阻止鐵超負(fù)荷，并能降低血漿和肝臟里的脂質(zhì)過氧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，從而增加了血漿和肝臟里的谷胱甘肽含量，增強(qiáng)了血漿內(nèi)超氧化物歧化酶與鐵的結(jié)合力，減少了肝臟里天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，并且使大量不正常的庫普費(fèi)爾(KupfTer)細(xì)胞也有明顯減少，顯示了芒果苷的抗氧化作用。此外，用尿鏈霉素誘導(dǎo)心臟和腎臟組織氧化型損傷，結(jié)果證實(shí)了芒果苷對損傷的心臟和腎臟組織具有修復(fù)作用。在對患有白化病小鼠的研究中，進(jìn)一步證明了芒果苷具有清除氧自由基和較好的抗氧化作用。3.抗病毒作用。對鴨進(jìn)行靜脈注射鴨乙型肝炎病毒后，連續(xù)口服芒果苷10d，停藥3d后進(jìn)行血清分離，采用斑點(diǎn)雜交法及放射自顯影技術(shù)觀察血清乙肝病毒DNA的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果顯示給藥期間芒果苷對乙肝病毒DNA有明顯的抑制作用。此外，芒果苷能明顯抑制HSV-1I的增值，這種抑制作用是通過抑制其DNA的合成來實(shí)現(xiàn)的。4.對糖尿病的治療作用。在鏈尿霉素誘導(dǎo)的患糖尿病小鼠體內(nèi)驗(yàn)證芒果苷治療高血糖癥和動(dòng)脈粥樣硬化效果實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，芒果苷能明顯降低小鼠的血糖水平，并且能減少血漿內(nèi)總膽固醇的水平，顯示出較好的抗血脂過多和抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療效果；在正常小鼠體內(nèi)，注射芒果苷提高了小鼠對口服葡萄糖的耐受程度。用芒果苷對糖尿病大鼠進(jìn)行藥效學(xué)作用研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，芒果苷可能通過抑制糖異生來增加胰島素的分泌，發(fā)揮其治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用。并推測其降血糖作用可能是通過抑制α-葡萄糖苷酶、阻止腸管對糖的吸收來實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，利用熒光測定法對芒果苷與胰島素和胰高血糖素的結(jié)合物構(gòu)像進(jìn)行測定，研究出隨著芒果苷含量的增加，其與胰島素和胰高血糖素的結(jié)合物構(gòu)象發(fā)生改變，這就進(jìn)一步證明了芒果苷具有治療糖尿病的作用。5.對心肌的保護(hù)作用。注射芒果苷后，心肌組織腫瘤壞死因子(TNF-a)和心肌組織髓過氧化酶(MPO)明顯降低，顯示芒果苷對心肌缺血再灌注損傷(MI/R)有保護(hù)作用，并可減輕心肌組織中性粒細(xì)胞的浸潤，而且能抑制炎癥因子釋放。芒果苷對鹽酸異丙腎上腺素引起的心肌梗塞小鼠治療效果發(fā)現(xiàn)，芒果苷改善了小鼠的心肌狀況，增加了心臟內(nèi)的磷脂水平。在對心肌梗塞小鼠體內(nèi)芒果苷的生化修飾和抗氧化狀態(tài)進(jìn)行觀察時(shí)，發(fā)現(xiàn)芒果苷對小鼠的心肌具有一定的保護(hù)作用；在注射ISPH的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)ATP的產(chǎn)生量和琥珀酸的氧化量明顯減少，通過芒果苷的注射，這一狀況得到了改善，小鼠的心臟完整性得到有效的保護(hù)，證明了芒果苷可以改變心血管的能量代謝。6.抗癌作用。芒果苷在改變糖蛋白的構(gòu)成、ATP酶水平和脂質(zhì)的過氧化作用中有很大的作用，在患有肺癌的小鼠體內(nèi)，糖蛋白水平、ATP酶水平、脂質(zhì)過氧化水平都較正常小鼠有明顯增長，注射芒果苷后，這些指標(biāo)都降到正常水平，顯示出良好的抗癌作用。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道芒果苷的其他治病作用，如“芒果苷對大鼠胃潰瘍的保護(hù)作用”《遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》2008，10(6)，“芒果苷對乙醇引起肝損傷的保護(hù)作用”《廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》2008, 25 (5), “ Immunotherapeutic effects of mangiferin mediatedby the inhibition of oxidative stress to activated lymphocytes, neutrophilsand macrophages，，〈〈Toxicology〉〉2005,215, “Mangiferin Inhibits Passive CutaneousAnaphylaxis Reaction and Pruritus in Mice” ((Planta Med》2009,13, “芒果苷對易卒中型自發(fā)性高血壓大鼠腦缺血再灌注后炎性因子的影響”《中華高血壓雜志》2010，18(4)。
[0004]羅漢果作為廣西的道地藥材，其總皂苷提取物羅漢果甜苷，是一種新型而健康的甜味劑，其甜度是蔗糖的250-400倍，但熱量卻遠(yuǎn)低于蔗糖。同時(shí)，羅漢果也具有較強(qiáng)的保健功能，因此國家衛(wèi)生部、中醫(yī)藥管理局將其列入第一批“既是食品又是藥品的品種名單”。近年來對羅漢果的藥理活性、開發(fā)利用等研究較為豐富。據(jù)文獻(xiàn)研究顯示，羅漢果具有十分廣泛的藥理活性，包括止咳化痰、抗炎、抑菌、降血糖、抗癌等多種作用；羅漢果甜苷也具有顯著的止咳化痰、抑菌、抗炎的藥理活性?！吨袊残l(wèi)生》2003，19(10)發(fā)表“羅漢果提取物對糖尿病小鼠的降血糖作用”中曾報(bào)道，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對羅漢果甜苷影響血糖的作用進(jìn)行研究。給正常小鼠與糖尿病小鼠分別以0.5、1.0,3.0g/kg的劑量連續(xù)灌胃30d羅漢果提取物(含有羅漢果甜苷)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對正常小鼠血糖無影響；中、低劑量組對糖尿病小鼠有降血 糖作用，即 0.5g/kg 時(shí)血糖由(15.45±5.76)mmol/L 降至(11.84±4.24)mmol/L,1.0g/kg 時(shí)血糖由(15.52+5.70)mmol/L 降至(15.08±4.64)mmol/L ;而高劑量組(3.0g/kg)小鼠血糖反而由(15.54±5.77)mmol/L升至(20.35±4.36)mmol/L。表明羅漢果提取物劑量為0.5~1.0g/kg時(shí)具有降低糖尿病小鼠空腹血糖的作用，且降血糖效果有劑量依賴性?！吨胁菟帯?999,30(12)刊登的“羅漢果甜苷的生物活性研究”用純度為98%的羅漢果甜苷分別按80、160、320mg/kg劑量灌胃小鼠，對氨水噴霧引咳小鼠均有止咳作用；若純度50%羅漢果甜苷按4.0g/kg和8.0g/kg劑量灌胃，對濃氨水誘發(fā)的小鼠咳嗽也可明顯減少咳嗽次數(shù)。證實(shí)羅漢果甜苷的純度與劑量直接影響到小鼠止咳效果。《中國食品添加劑》2006 (I)發(fā)表的“羅漢果甜苷的止咳祛痰作用研究”通過羅漢果甜苷的止咳祛痰作用研究實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)羅漢果甜苷還可以增加小鼠的氣管酚紅排泌量，促進(jìn)青蛙食管纖毛細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，明顯增加其排痰量，證明羅漢果甜苷具有改善呼吸道功能的特性。《中藥研究》2008，19 (3)刊登的“羅漢果甜苷對小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷保護(hù)作用的研究”在羅漢果甜苷對小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷保護(hù)作用的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，羅漢果甜苷可以降低免疫性肝損傷小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的活性，可以升高小鼠肝組織勻漿中的超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，明顯減輕肝組織病理變化程度，說明羅漢果甜苷對小鼠急性、免疫性肝損傷有保護(hù)作用?！妒称费芯颗c開發(fā)》2012，33 (2)發(fā)表的“羅漢果水提物及其甜苷的體內(nèi)抗氧化作用”在羅漢果水提取物及其甜苷的體內(nèi)抗氧化作用研究中，用2 %羅漢果水提取物水溶液及0.08 %的羅漢果甜苷溶液給高脂模型小鼠飲用60d (羅漢果水提取物與羅漢果甜苷在小鼠飲用水中的添加量取其在食品中添加量的中間值)，結(jié)果表明，羅漢果水提取物與羅漢果甜苷均明顯提高高脂模型小鼠血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及SOD的活性，明顯降低血清MDA的含量。表明羅漢果水提取物及羅漢果甜苷具有強(qiáng)抗氧化作用?！秶忉t(yī)學(xué).中醫(yī)中藥分冊》2003，25 (3)曾刊登“羅漢果中甘味物質(zhì)的抑癌作用”在羅漢果甜苷的抑癌作用試驗(yàn)中以7，12_二甲基苯并葸(DMBA)為起始劑、12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酯(TPA)為促癌劑，對小鼠皮膚進(jìn)行二階段致癌實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅漢果甜苷V有抑癌作用，這種延緩致癌作用甚至比甜葉菊苷更強(qiáng)。《中國食品學(xué)報(bào)》2008，8(1)曾發(fā)表“羅漢果濃縮汁及羅漢果甜苷對小鼠血脂代謝的影響”給高血脂免疫復(fù)合物花環(huán)率(1-CR)小鼠模型用0.08%羅漢果甜苷溶液連續(xù)灌胃60d后，發(fā)現(xiàn)高脂血癥小鼠血清總膽固醇(TC)、總?cè)８视?TG)含量降低，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量卻明顯升高。說明羅漢果甜苷具有調(diào)節(jié)血脂代謝的功能?！妒称费芯颗c開發(fā)》2010，31 (2)也發(fā)表“羅漢果濃縮汁及羅漢果甜苷防齲性試驗(yàn)研究”在羅漢果濃縮汁及羅漢果甜苷防齲性實(shí)驗(yàn)研究中，分別將羅漢果濃縮汁、羅漢果甜苷、蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖醇添加到基礎(chǔ)培養(yǎng)液中，使最終糖濃度為20g/L，在無菌操作條件下將變形鏈球菌菌液按2% (體積分?jǐn)?shù))的比例分別接種于各培養(yǎng)液中，將變形鏈球菌菌液按照10%的比例分別接種于各培養(yǎng)液中，將變形鏈球菌菌液按10%的比例接種于含有20g/L的羅漢果濃縮汁、20g/L的羅漢果甜苷及20g/L的蔗糖培養(yǎng)液中混勻，培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，變形鏈球菌在含有羅漢果濃縮汁培養(yǎng)液中的生長速度及黏附性均明顯低于蔗糖，但產(chǎn)酸性較高，含有羅漢果甜苷的培養(yǎng)液中幾乎不生長繁殖。結(jié)果表明，羅漢果甜苷是一種低致齲性蔗糖替代品，可作為保健型高倍甜味劑使用。
[0005]從上述檢索到的文獻(xiàn)總結(jié)可以看出，芒果苷、羅漢果甜苷對人體的一些疾病均有較好的治療作用。芒果苷、羅漢果甜苷兩者均具有止咳、化痰、抗炎等作用，且 申請人:課題組通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)兩者在止咳、化痰、抗炎藥效方面具有協(xié)同作用，相同劑量下兩者合用相比于單用其中一種而言藥效都有提高，以兩者為主藥開發(fā)具有止咳、化痰、抗炎的中藥制劑，目前為止尚未見相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明人的研究和試驗(yàn)結(jié)果表明，芒果苷提取物(芒果苷)、羅漢果提取物(羅漢果甜苷)均具有止咳、化痰、抗炎的藥理作用，兩者合用在止咳、化痰、抗炎藥效方面具有協(xié)同作用。本發(fā)明人以芒果苷、羅漢果甜苷為主藥，佐以適當(dāng)適量的輔料進(jìn)一步制成中藥制劑，應(yīng)用于臨床，結(jié)果顯示有良好的清咽功能。[0007]本發(fā)明具有清咽作用的中藥制劑，其活性成分為芒果苷)和羅漢果甜苷；根據(jù)劑型的不同，選取不同的成型輔料，其重量百分含量如下:
[0008]芒果苷0.01-99.97%，
[0009]羅漢果甜苷0.01-99.97%，
[0010]輔料0.01-99.97%。
[0011]本發(fā)明的清咽中藥制劑，生產(chǎn)工藝包括將芒果苷、羅漢果甜苷、輔料混合，壓制或調(diào)配成產(chǎn)品等幾個(gè)過程。
[0012]本發(fā)明的清咽中藥制劑是一種具有止咳、化痰、抗炎功效的口服中藥制劑，具體劑型有口服固體制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、散劑，口服液體制劑包括煎膏劑、合劑、糖漿劑。輔料為各種醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)通用的藥用輔料包括填充劑、矯味劑、潤滑劑、防腐劑等，填充劑為淀粉、糖粉、糊精、羧甲基淀粉及其他常用藥用輔料；潤滑劑為聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石粉以及具有潤滑作用的藥用輔料，防腐劑如苯甲酸鈉、尼泊金酯系列等；矯味劑因羅漢果甜苷本身即為甜味劑，不用再選取其他甜味劑，通過調(diào)整其他輔料的配比即可調(diào)控制劑的口味。
[0013]本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步是:
[0014]1.通過動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷與羅漢果甜苷在止咳、化痰、抗炎藥效方面具有協(xié)同作用，相同劑量下兩者合用相比于單用其中一種而言藥效都有提高。
[0015]2.首次將芒果苷與羅漢果甜苷聯(lián)合利用，開發(fā)出一種具有顯著清咽功能的中藥制劑。
【具體實(shí)施方式】
[0016]下列實(shí)施例子用于舉例說明本發(fā)明，并不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的任何限制。
[0017]實(shí)施例一
[0018]取適量芒果苷、羅漢果甜苷，加入適量的淀粉，適量的糖分，用70%酒精濕潤，制成顆粒，分裝，即顆粒劑。
[0019]實(shí)施例二
[0020]取適量芒果苷、羅漢果甜苷，加入適量的淀粉，適量的糖分，用70%酒精濕潤，制成顆粒，加入適量的滑石粉混合后用壓片機(jī)壓片，即得片劑。
[0021]實(shí)施例三
[0022]取適量芒果苷、羅漢果甜苷，加入適量的可溶性淀粉，適量的山梨醇，用70%酒精濕潤，制成顆粒，加入適量的滑石粉混合后用壓片機(jī)壓片，即得清咽含片。
[0023]實(shí)施例四
[0024]取適量芒果苷、羅漢果甜苷，加入適量的淀粉，適量的羧甲基纖維素，適量的環(huán)糊精，用70 %酒精濕潤，制成顆粒，直接裝膠囊，即為膠囊劑。
[0025]為了驗(yàn)證本發(fā)明的清咽功效，參照《保健食品檢驗(yàn)與評價(jià)技術(shù)規(guī)范》(2003版)清咽功能項(xiàng)下的規(guī)定，進(jìn)行止咳、化痰、抗炎作用動(dòng)物試驗(yàn)，以及毒性試驗(yàn)，方法及結(jié)果如下:
[0026]一.藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0027]1.化痰作用試驗(yàn)
[0028]取小鼠40只，隨機(jī)分為生理鹽水組(空白對照組，A組)，氫溴酸右美沙芬組(陽性藥組，B組)，雙苷清咽片低劑量組(C組)，雙苷清咽片高劑量組(D組)，每組10只。實(shí)驗(yàn)前小鼠禁食一天，不禁水。實(shí)驗(yàn)開始，各組均ig給予相應(yīng)劑量的藥物或生理鹽水，給藥劑量為0.2mL/10g體重，給藥后30min后每鼠ip2%酚紅溶液0.5mL, ip30min后處死動(dòng)物，鈍性分離氣管，剪取自甲狀軟骨下至氣管分支處的氣管，將各氣管段放入預(yù)先盛有1.5mL的5% NaHCO3溶液試管中，超聲3min，使氣管段中的酚紅完全釋放；收集NaHCO3液，于離心機(jī)3000RPM離心10min，取上清液，置酶標(biāo)儀中，在546nm處測定OD值；按回歸方程(標(biāo)準(zhǔn)曲線)計(jì)算出酚紅的含量。按下式計(jì)算每只小鼠的校正酚紅含量，結(jié)果見表1。
[0029]校正酹紅含量=酹紅含量(μ g)/小鼠體重(kg)
[0030]標(biāo)準(zhǔn)酚紅曲線的繪制:用分析天平準(zhǔn)確稱取一定量的酚紅，用5%的NaHCO3水溶液溶解，配制成11.4μ g.mL—1溶液，然后順次進(jìn)行倍比稀釋，得到以下系列濃度的溶液:5.7 μ g *mL_1>2.85 μ g *mL_1> 1.14 μ g *mL_1>0.57 μ g *mL_1>0.285 μ g *mL_1>0.114 μ g.mL_1 >
0.057 μ g.mL'0.0285 μ g.mL—1，用酶標(biāo)儀測定OD值。以酚紅含量(μ g)為縱坐標(biāo)(Y)，OD值為橫坐標(biāo)(X)，得出回歸方程為Y = 2.9303X-0.1002，相關(guān)系數(shù)r = 0.9996。
[0031]表1小鼠氣管排泌酚紅實(shí)驗(yàn)的吸光度(? ，η = 10)
[0032]
【權(quán)利要求】
1.一種中藥制劑，其特征在于:活性成分為芒果苷和羅漢果甜苷，其重量百分含量為:芒果苷占0.01~99.97%，羅漢果甜苷占0.01~99.97 %，輔料占0.01~99.97% ;輔料根據(jù)劑型不同，從藥用輔料中選取，采用慣常制劑方法，制成口含片、顆粒劑、片劑、膠囊劑、合劑、糖漿劑。
【文檔編號】A61P11/14GK103893194SQ201410166661
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月24日
【發(fā)明者】李學(xué)堅(jiān), 胡文姬, 黃云, 杜正彩 申請人:廣西中醫(yī)藥大學(xué)