2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的鹽及 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及c-Met激酶抑制劑2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的二鹽酸鹽和二苯磺酸鹽，以及其在治療與激酶途徑的失調(diào)有關(guān)的癌癥和其他疾病中有用的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于制備2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其鹽的方法和中間體。
【專利說明】2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的鹽及與其相關(guān)的制備方法
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00980123120.8、申請日為2009年5月20日、發(fā)明名稱為“2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b] [1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的鹽及與其相關(guān)的制備方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及激酶抑制劑2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2_b]
[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的二鹽酸鹽和二苯磺酸鹽，該鹽用于治療與激酶途徑的失調(diào)相關(guān)的癌癥和其他疾病。本發(fā)明還涉及用于制備2-氟-N-甲基_4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b] [1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其鹽的方法和中間體。
[0003]發(fā)明背景
[0004]蛋白激酶(PK)是一組調(diào)節(jié)多種重要的生物過程的酶，所述生物過程其中包括細胞生長、細胞存活和細胞分化，器官形成和形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生。蛋白激酶通過催化蛋白質(zhì)(或底物)的磷酸化從而調(diào)節(jié)底物在多種生物學(xué)范圍(biologicalcontext)中的細胞活性來發(fā)揮其生理學(xué)功能。除在正常組織/器官中的功能之外，許多蛋白激酶還在包括癌癥的許多人類疾病中發(fā)揮更加特定的作用。蛋白激酶的亞型(還稱為致癌蛋白激酶)在失調(diào)時，可引起腫瘤形成和生長，且還促進腫瘤維持和惡化(Blume-JensenP等人，Nature2001,411(6835):355-365)?，F(xiàn)在為止，致癌蛋白激酶代表用于癌癥干預(yù)和藥物開發(fā)的最多和最吸引人的蛋白靶標(biāo)的組之一。
[0005]原癌基因C-Met是異二聚體受體酪氨酸激酶的不同亞家族中的成員，異二聚體受體酪氨酸激酶包括 Met、Ron 和 Sea (Birchmeier, C.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4(12):915-925 ；Christensen, J.G.等人，Cancer Lett.2005，225 (I):1-26) ? c_Met 的唯一高親和力配體是肝細胞生長因子(HGF)，也稱作分散因子(SF)。HGF與c-Met的結(jié)合誘導(dǎo)受體通過自磷酸化而活化，這導(dǎo)致受體依賴性信號傳導(dǎo)的增加。c-Met和HGF兩者在多種器官中被廣泛地表達，但其表達通常分別被限制在上皮源細胞和間充質(zhì)源細胞。c-Met (或c-Met信號傳導(dǎo)途徑)在正常組織和人類惡性腫瘤(如癌癥)中的生物學(xué)功能已被充分記載(Christensen, J.G.等人，Cancer Lett.2005, 225 (I): 1-26 ；Corso, S.等人，Trends inMol.Med.2005,11(6):284-292)。
[0006]HGF和c-Met每一種是正常的哺乳動物發(fā)育所需要的，且在器官形態(tài)發(fā)生期間，無HGF的小鼠和無c-Met的小鼠兩者中報道的異常與胚胎表達的近似和上皮_間充質(zhì)轉(zhuǎn)變?nèi)笔б恢?Christensen, J.G.等人，Cancer Lett.2005, 225 (I):1-26)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和隨后的HGF/c-Met途徑的生物效應(yīng)已顯示出對發(fā)育期間的上皮-間充質(zhì)相互作用，及細胞遷移、侵入、細胞增殖和存活的調(diào)節(jié)，血管發(fā)生，三維管狀結(jié)構(gòu)的形態(tài)發(fā)生和組建(例如腎管狀細胞、腺形成)的重要性。c-Met途徑在給定的細胞/組織中活化的特定結(jié)果是高度鄰近依賴性的。[0007]失調(diào)的c-Met途徑在腫瘤形成、生長、維持和惡化中起著重要且有時是決定性的(在基因改造的情況下)作用(Birchmeier, C.等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2003,4 (12):915-925 ；Boccaccio, C.等人，Nat.Rev.Cancer2006,6 (8):637-645 ；Christensen, J.G.等人，Cancer Lett.2005，225 (I):1-26)。HGF和/或c_Met在大部分人類癌癥的重要部分被過度表達，且其通常與較少的臨床結(jié)果例如更具攻擊性的疾病、疾病惡化、腫瘤轉(zhuǎn)移和縮短的患者壽命有關(guān)。而且，具有高水平的HGF/c-Met蛋白質(zhì)的患者更能抵抗化學(xué)療法和放射療法。除異常的HGF/c-Met表達之外，c-Met受體還可通過基因突變(種系和體細胞兩者)和基因擴增在癌癥患者中被活化。雖然基因擴增和基因突變是已報道的在患者中最普遍的基因改造，但受體還可通過缺失、平截、基因重排、以及異常的受體加工和有缺陷的負調(diào)節(jié)機制來活化。
[0008]其中牽涉C-Met的各種癌癥包括但不限于:癌(例如，膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、膽管癌、直腸結(jié)腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤)；軟組織肉瘤(例如，MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤)；造血系統(tǒng)惡性腫瘤(hematopoieticmalignancies)(例如，多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞樣白血病)；和其他贅生物(例如，成膠質(zhì)細胞癌、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤和維耳姆斯瘤)(www.va1.0rg/met/ ；Christensen, J.G.等人，Cancer Lett.2005, 225 (I):1-26)。
[0009]通過很多臨床前研究，以下觀念已被進一步固定:活化的C-Met途徑促進腫瘤形成和惡化且可以是用于有效的癌癥干預(yù)的良好祀標(biāo)(Birchmeier, C.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4(12):915-925 ；Christensen, J.G.等人，Cancer Lett.2005，225 (I):1-26 ；Corso, S.等人，Trends in Mol.Med.2005,11 (6):284-292)。例如,研究表明，tpr-met融合基因、c-met的過度表達和活化的c-met突變都引起各種模型細胞系的致癌轉(zhuǎn)化且導(dǎo)致小鼠中的腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。更重要地，在體外和體內(nèi)已證實特異地損害和/或阻斷HGF/C-Met信號傳導(dǎo)的藥劑具有明顯的抗腫瘤(有時腫瘤消退)和抗轉(zhuǎn)移活性。這些藥劑包括抗HGF抗體和抗C-Met抗體、HGF肽拮抗物、誘殺劑(decoy) c_Met受體、c_Met肽拮抗物、顯性負相C-Met突變、C-Met特異反義寡核苷酸和核酶、以及選擇性小分子c_Met激酶抑制劑(Christensen, J.G.等人，Cancer Lett.2005, 225 (I):1-26)。
[0010]除所確定的對癌癥的作用之外，異常HGF/c-Met信號傳導(dǎo)還牽涉動脈粥樣硬化、肺纖維化、腎纖維化和再生、肝病、變應(yīng)性紊亂、炎性疾患和自身免疫性疾患、腦血管疾病、心血管疾病、與器官移植有關(guān)的病癥(Ma，H.等人，Atherosclerosis.2002，164 (I):79-87;Crestani, B.等人，Lab.1nvest.2002,82 (8):1015-1022 ；Sequra-Flores, A.A.等人，Rev.Gastroenterol.Mex.2004,69(4)243-250 ；Morishita, R.等人，Curr.Gene Ther.2004,4 (2) 199-206 ；Morishita, R.等人，Endocr.J.2002,49 (3) 273-284 ；Liu, Y.，Curr.0pin.Nephrol.Hypertens.2002,11 (I):23-30 ;Matsumoto, K.等人，Kidney Int.2001, 59 (6):2023-2038 ；Balkovetz, D.F.等人，Int.Rev.Cytol.1999,186:225-250 ；Miyazawa,T.等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.1998,18 (4) 345-348 ;Koch, A.E.等人，ArthritisRheum.1996,39(9): 1566-1575 ；Futamatsu, H.等人，Circ.Res.2005, 96 (8) 823-830 ；Eguchi, S.等人，Clin.Transplant.1999,13 (6) 536-544)。[0011]在美國專利系列號11/942，130中報道了 c_Met和其他激酶的抑制劑，包括具有以下所指出的結(jié)構(gòu)的化合物2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b][l，2，
4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(I)。
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽，所述鹽是2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b][l，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺二苯磺酸鹽或其水合物或溶劑合物。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽是無水的。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽，其特征在于熔點為約268°C到約272°C。
4.如權(quán)利要求1所述的鹽，其特征在于熔點為約270°C。
5.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為晶體。
6.如權(quán)利要求1所述的鹽，其具有特征為吸熱峰在約270°C的DSC差示熱分析圖。
7.如權(quán)利要求1所述的鹽，其具有基本上如圖5所示的DSC差示熱分析圖。
8.如權(quán)利要求1所述的鹽，其具有包括在2Θ角度約15.0、16.3、18.3、20.2、23.8和4.9處表達的特征峰的X-射線粉末衍射圖像。
9.一種組合物，其包括權(quán)利要求1-8中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種治療 患者的疾病的方法，其中所述疾病與HGF/c-MET信號傳導(dǎo)途徑的失調(diào)有關(guān)，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的鹽或其水合物或溶劑合物。
【文檔編號】A61P29/00GK103936743SQ201410110793
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2008年5月21日
【發(fā)明者】翁令凱, 喬雷, 周家成, 劉平禮, 潘永春 申請人:因西特公司