遞送抗偏頭痛化合物的透皮方法和系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】描述了用于遞送抗偏頭痛化合物的離子電滲貼劑以及使用該貼劑的方法。
【專利說明】遞送抗偏頭痛化合物的透皮方法和系統(tǒng)
[0001] 本申請是2007年4月12日提交的題為"遞送抗偏頭痛化合物的透皮方法和系統(tǒng)" 的國家申請?zhí)枮?00780022405. 3(PCT / US2007 / 009000)的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請
[0003] 本申請要求基于于2006年4月13日提交的系列號為60 / 791，819的美國臨時 專利申請以及于2006年6月16日提交的系列號為60 / 814，131的美國臨時專利申請的 優(yōu)先權(quán)，二者在此以其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本發(fā)明總體上涉及通過使用外加電動勢（applied electro motive formce，emf) 來透皮遞送活性抗偏頭痛化合物，該外加電動勢通常稱為離子電滲法。特別地，本發(fā)明涉及 用于遞送抗偏頭痛藥物特別是曲普坦5-羥色胺激動劑的改良的裝置，所述曲普坦5-羥色 胺激動劑包括舒馬曲普坦和那拉曲普坦。進一步地，本發(fā)明提供了可佩戴的離子電滲系統(tǒng)， 其可用于提供快速的疼痛緩解和預防疼痛復發(fā)的持續(xù)作用。

【背景技術(shù)】
[0005] LeDuc在1908年就描述了離子電滲法，從此在帶離子電荷的治療劑分子如毛果蕓 香堿、利多卡因和地塞米松的給藥方面發(fā)現(xiàn)了商業(yè)用途。在此給藥方法中，帶正電荷的離子 在電介質(zhì)電系統(tǒng)陽極部位被驅(qū)動穿過皮膚，而帶負電荷的離子在電介質(zhì)系統(tǒng)陰極部位被驅(qū) 動穿過皮膚。
[0006] 早期及相當長時期，離子電滲裝置典型的構(gòu)成是用膠粘材料貼附于患者的2個電 極，每個電極通過電線連接到遠端的電源，通常是微處理器控制的電子儀器。
[0007] 近年來，已開發(fā)出了自含式（self-contained)可佩戴的離子電滲系統(tǒng)。這些系統(tǒng) 的優(yōu)點是它們沒有外部的電線，體積小得多。這些系統(tǒng)的實例可見于多個美國專利，它們 包括美國專利 US4, 927, 408; 5, 358, 483; 5,458, 569; 5, 466, 217; 5, 533, 971; 5, 605, 536; 5， 651，768; 5,685,837; 6, 421，561; 6, 425,892; 6, 653,014;和 6, 745, 071。這些系統(tǒng)也是由借 助膠粘材料固定于患者皮膚的2個電極組成。
[0008] 偏頭痛是一種侵染全世界成人約10%的病癥，約6億人發(fā)病，單單在美國就有 約 2800 萬（L.Morillo.migraine headache.Am Fam Physician. 65 :1871-1873(2002); L.E. Morillo. migraine headache. Clin Evid : 1547-1565(2003)；以及 L. E. Morillo. migraine headache. Clin Evid: 1696-1719(2004))。女性患偏頭痛的機率是男性的 3 倍 (E.Lawrence. Diagnosis and Management of migraine headaches. Southern Medical Journal. 97:1069-1077 (2004))。偏頭痛與炎性的和擴張的血管有關(guān)，導致嚴重的單側(cè) 疼痛，使體力活動惡化（The International Classification of Headache Disorders. Cephalagia. 24，Supplementl :(2004))。除了頭痛之外，偏頭痛可與多種其它癥狀有關(guān)， 它們包括腹瀉、末端寒冷、面部蒼白、惡心、嘔吐以及對外界刺激例如光、聲或氣味敏感。大 約五分之一的偏頭痛患者可體驗到氣味或視覺癥狀，例如光斑、曲折線、或視覺灰色眩暈 (Cephalagia (2004) and J. Scholpp, R. Shellenberg, B. Moeckesch, and N. Banik. Early treatment of a migraine attack while pain is still mild increases the efficacy of Sumatriptan. Cephalagia. 24 :925-933(2004))〇
[0009] 偏頭痛通常持續(xù)長達24小時，但是可為4至72小時的范圍，并且患者通常每月 經(jīng)歷一至兩次的偏頭痛發(fā)作。偏頭痛可通過許多不同的因素引發(fā)，所述因素包括生活應 激物，某些食物或飲食習慣，晝夜節(jié)律、時程和睡眠方式的改變，和氣候例如大氣壓或海拔 的變化，以及月經(jīng)周期單項激素水平的周期性變化（C^phalagia(2004)和F. D. Sheftell， R. E. Weeks, A. M. Rapoport, S. Siegel, S.Baskin, and F.Arrowsmith. Subcutaneous Sumatriptan in a clinical setting ：the firstlOOconsecutive patients with acute migraine in a tertiary care center. Headache. 34 :67-72 (1994))〇
[0010] 藥理介入法構(gòu)成了治療偏頭痛的主要方面，并且可用于急性治療（流產(chǎn)）和預防 (預防性的）。輕度的偏頭痛通?？捎行У赜梅翘幏剿幹委?，所述的非處方藥包括阿司匹 林、對乙酰氨基酚、NSAID和包含咖啡因的復方產(chǎn)品。
[0011] 對于中度至重度急性偏頭痛而言，曲普坦類是主要的治療法 (E. Lawrence (2004))。當在發(fā)病過程的早期使用這些藥物時，曲普坦類在2小時內(nèi)抑制80% 以上的偏頭痛（J. Scholpp et al. (2004))。然而，可得到若干不同的曲普坦產(chǎn)品，它們在此 類別中的不同醫(yī)藥的效能和耐受性不同。曲普坦類還可以以多種制劑（口服、可溶片、鼻噴 霧和注射）使用。非口服制劑通常用于有惡心或嘔吐的胃腸癥狀的患者，和/或用于期望 更快發(fā)揮作用。
[0012] 曲普坦類被認為是通過激活三叉神經(jīng)血管（trigeminovascular)神經(jīng)末梢中的 5_羥色胺（5-HT)受體、抑制神經(jīng)遞質(zhì)（其引起顱血管舒張）釋放而起效的。（C.M.舒馬曲 普坦）。此外,通過刺激顱血管中的5-HT受體，曲普坦類產(chǎn)生有效的血管收縮，并且可減輕 偏頭痛癥狀。舒馬曲普坦是最普遍開出的曲普坦處方，在2002至2004年間包括全部曲普 坦處方中的大約一半。
[0013] 目前市售的舒馬曲普坦制劑均具有優(yōu)點和缺點。注射制劑和鼻內(nèi)制劑提供了快 速的起效，并且可進一步減少胃腸不適。在大多數(shù)患者中注射劑還提供了良好的應答， 但產(chǎn)生了較高的最大濃度，這會造成更高的副作用負擔。然而，許多患者不喜歡注射劑 的不適和不方便以及鼻內(nèi)制劑的苦味。口服制劑提供了使用的方便性和易用性，但會產(chǎn) 生不確定的血藥水平和不穩(wěn)定的應答。所有三種舒馬曲普坦制劑均會發(fā)生復發(fā)（反彈） (P. Tfelt-Hansen. Efficacy and adverse events of subcutaneous, oral, and intranasal SumatriPtan used for migraine treatment:a systemic review based on number needed to treat. Cephalagia. 18:532-538(1998))。這種復發(fā)的共同問題可能是由于原始 事件的持續(xù)時間過程超過由當前可得制劑的作用持續(xù)時間所致。這尤其是由于在大多數(shù)患 者中，舒馬曲普坦具有僅2小時的血清消除半衰期，以及大多數(shù)活性藥物在4-6小時內(nèi)被消 除。
[0014] 近來出版物顯示，使用離子電滲法，舒馬曲普坦可以有效地被透皮轉(zhuǎn)運 (Femenia-fontetal, J. PharmSci94, 2183 · 2186, 2005)。在此項研究中，已發(fā)現(xiàn)舒馬曲普坦 的離子電滲法轉(zhuǎn)運比被動轉(zhuǎn)運的速率高385倍。專利5, 807, 571考慮了離子電滲法和被動 透皮遞送舒馬曲普坦和其它5-羚色胺激動劑。
[0015] 另一近期研究斷定，離子電滲法可用于遞送抗偏頭痛化合物（參見Vyteris聲 明文稿，S印t20,2005)。在此項研究中，由通過導線與透皮貼劑連接的電子控制器組成的 兩-組件系統(tǒng)被用于遞送佐米曲普坦（Zolmatriptan)。該公司根據(jù)此項研究提供的結(jié)果斷 定，其離子電滲單元的程序控制的能量可為快速起效產(chǎn)生快速的初始遞送，而持續(xù)的、低水 平的維持劑量可以用于預防頭痛的復發(fā)。此裝置的明顯局限在于該遞送系統(tǒng)的兩-組件結(jié) 構(gòu)；控制器與貼劑之間的導線連接對于佩戴是麻煩的事情。此外，如果在單次應用的基礎(chǔ)上 使用，程序控制器會很昂貴；或者如果在可重復應用的基礎(chǔ)上使用，則可能會丟失、污染、損 壞等。
[0016] 已設(shè)想其它方面，即兩步遞送方式可用于具有快速起效和持續(xù)作用的離子電滲裝 置。例如專利5,207,752中描述了兩步離子電滲遞送方法，該方法可用于產(chǎn)生具有第一階 段的藥物遞送模式以便迅速達到治療水平，并且適當定時的第二階段以較低速度遞送以維 持血液水平在治療水平。理論上講，在實踐中使用此技術(shù)是困難的，原因是對于每一個體患 者，達到和維持治療水平會具有獨特的時限要求。身體大小、藥物代謝、治療血藥水平等是 關(guān)鍵的個體因素，這些個體因素將會影響精確的定時需求，以從高遞送速度轉(zhuǎn)化到較低速 度。
[0017] '752專利還描述了使用三步法進一步提高治療應答速度的方法。在此實施方案 中，使用第一高水平電流，這樣血藥水平將超過平均需求的治療血藥水平，該電流停止一定 時間以使血藥水平達到最小需求的血藥水平，然后低水平電流在在第三點，以便維持較低 治療血藥水平。雖然此方法可提供起效的益處，但是該三步法要求復雜的電流控制機構(gòu)。對 于簡單的、用完可棄的可佩戴裝置所給定的低費用需求，在商業(yè)規(guī)模的實踐基礎(chǔ)上，復雜的 三步法可能致使該裝置成本高得買不起。
[0018] 其它文獻公開了用離子電滲法波形遞送模式的簡單、低價的裝置結(jié)構(gòu)。專利6， 421，561，其被授予了與本發(fā)明相同的受讓人，描述了非常簡單的電路，其可用于產(chǎn)生低成 本的、一次性的貼劑，以自動化方式提供多種電流水平。此文獻描述了適用于本發(fā)明的電 路。
[0019] 因此，如上所述，需要有最佳產(chǎn)品，該產(chǎn)品將尋求提供注射時所見到的快速、全身 性的舒馬曲普坦給藥的優(yōu)點，但是無需注射并且具有持續(xù)穩(wěn)定的作用，這種作用的持續(xù)穩(wěn) 定時間超過了患者偏頭痛注射病程的有效時間。
[0020] 發(fā)明概述
[0021] 本發(fā)明提供可佩戴的離子電滲裝置以及操作該裝置的方法。該裝置和方法均被 設(shè)計用于以曲普坦化合物的形式遞送活性5-羥色胺激動劑，所述的曲普坦化合物包括，例 如，舒馬曲普坦、那拉曲普坦及其它例如表I中所示的那些，或者它們的鹽例如琥珀酸鹽、 鹽酸鹽等，它們公認可用于治療曲普坦化合物應答的狀態(tài)例如偏頭痛。
[0022] 本發(fā)明還提供多劑量速率裝置，其可提供波形優(yōu)化的劑量遞送模式，該模式可用 于提供最小起效時間，同時在此后提供治療益處的最大時間。使用例如簡化兩階段遞送模 式以產(chǎn)生起始的峰劑量水平，在下降到受試者血中較低維持治療水平之前，在小于1小時 之內(nèi)供應有效量的抗偏頭痛劑，本發(fā)明提供了此結(jié)果。
[0023] 本發(fā)明另一重要方面涉及皮膚刺激。眾所周知，電流密度應當維持在低位，以便使 來自電流的皮膚刺激最小化。通過本發(fā)明，實現(xiàn)了期望的優(yōu)化的給藥模式，同時維持安全電 流密度水平，由此便皮膚刺激作用最小化。關(guān)于這點，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了電流密度的安全水平不 同，并且事實上低于文獻中建議的水平。安全水平似乎取決于效果，該效果對所用藥物、佩 戴條件和具體的劑量模式是特異性的。相應地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于本發(fā)明轉(zhuǎn)運的藥物確定的優(yōu) 選電流密度通常為25-200微安培/平方厘米，但是在某些情況下可高達約250微安培/平 方厘米。雖然安全水平被認為是這樣的，即其中貼劑剛剛除去之后平均皮膚紅斑分值為2. 5 或更低，優(yōu)選2. 0或更低的值，最優(yōu)選1. 0或更低的值。
[0024] 本發(fā)明還提供在離子電滲遞送隔室內(nèi)需要維持遞送期間有效遞送的曲普坦類的 配制含量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，例如，包含于貼劑中的舒馬曲普坦的量必需比期望遞送劑量高至少3 倍，以便提供均勻的遞送速率。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑還可以摻入水凝膠物質(zhì)。該水凝膠 用于將藥物組分滯留在所述的貯庫中，而不像自由流動的液體，其在身體運動期間更容易 泄漏。此外，該水凝膠最好以非常粘稠的液體提供，該粘稠的液體使最佳的皮膚接觸和最小 的皮膚刺激成為可能。優(yōu)選的粘性液體的實例是2%羥丙基甲基纖維素（HPMC)或聚乙烯吡 咯烷酮（PVP)。
[0025] 受試者血液中活性劑的有效水平將隨所用的藥物、病況的嚴重度等而變化。為了 此原因，對于持續(xù)應用的量和持續(xù)時間有多種貼劑劑量可供。
[0026] 已經(jīng)開發(fā)了若干實施方案。在本發(fā)明第一實施方案中，提供了裝置和遞送模式，已 發(fā)現(xiàn)其對于舒馬曲普坦而言是最佳的遞送速率，以便于提供兩階段離子電滲透皮裝置，其 與50mg 口服遞送給藥劑型相比具有相似或更優(yōu)的效果。在第二實施方案中，描述了兩階段 裝置和遞送模式，以提供與20mg舒馬曲普坦經(jīng)鼻遞送劑型相似或更優(yōu)效果的劑量。在第三 實施方案中，描述兩階段模式用于那拉曲普坦的遞送，其與2. 5mg 口服劑型具有相似或更 優(yōu)的效果。
[0027] 盡管一些實施方案使用了兩階段遞送模式，在受試者血液中產(chǎn)生初始峰劑量水 平，接著為一段較低的持續(xù)治療水平，抗偏頭痛劑也可使用單一階段施用于受試者。然而， 如果使用此方法，則此施用的快速初始峰劑量水平可被稍微延遲的持續(xù)治療水平所代替， 該持續(xù)治療水平在某些情況下是可取的。
[0028] 本發(fā)明一方面涉及使用離子電滲透皮貼劑遞送治療性抗偏頭痛劑的方法。一項 方法包括（a)提供離子電滲透皮貼劑，其含有一定量的待施用的呈曲普坦化合物形式的活 性抗偏頭痛劑；(b)使用兩階段模式化遞送次序，優(yōu)選為不間斷的，并且其可包括相對高速 率的初始第一階段遞送，接著為較低速率的第二階段遞送，以提供波形遞送模式，在該模式 中，受試者通常低于1小時內(nèi)達到治療有效劑量水平，并且維持水平持續(xù)達1小時或更多小 時。
[0029] 本發(fā)明涉及，至少部分地涉及用于遞送抗偏頭痛劑的離子電滲透皮貼劑，其提供 兩階段施用次序，在該兩階段施用次序中，初始或第一階段遞送速率超過第二階段遞送速 率，產(chǎn)生波形遞送模式。在進一步的實施方案中，所述貼劑可由能量/面積比表征，其平均 電流密度低于250uA / cm2。
[0030] 本發(fā)明還包括集成離子電滲透皮貼劑以用于遞送曲普坦化合物或其鹽。該貼劑能 夠在低于1小時內(nèi)遞送有效量的曲普坦化合物給受試者。該貼片能夠使曲普坦化合物在受 試者中以期望的濃度維持穩(wěn)態(tài)濃度達至少1小時。該貼片還使用經(jīng)選擇的這樣的電流密 度，即該電流基本上不刺激無受損或脫落的皮膚的受試者皮膚。
[0031] 一個實施方案涉及用于遞送舒馬曲普坦或其鹽的離子電滲透皮貼劑，該貼劑使有 效量的舒馬曲普坦或其鹽全身遞送到受試者。
[0032] 該貼片可使用多階段模式化遞送。一種兩階段模式化遞送包括平均約3mA達約30 分鐘的第一階段，接著為平均約1. 5mA達至少1小時或更多小時的第二階段。另一種兩階 段模式化遞送包括平均約1mA達約45分鐘的第一階段，接著為平均約0. 5mA達約1小時或 更多小時的第二階段。
[0033] 另一實施方案涉及用于遞送那拉曲普坦或其鹽的離子電滲透皮貼劑，其使用兩階 段模式化遞送，其中所述的兩階段模式化遞送包括平均約1mA達至少45分鐘的有效時段的 第一階段，接著為平均約〇. 25mA達至少1小時的第二階段。
[0034] 本發(fā)明還涉及治療受試者的方法，該方法通過使用集成離子電滲貼劑在低于1小 時內(nèi)給受試者透皮施用有效量的曲普坦化合物，其中所述的貼劑使用經(jīng)選擇的電流密度， 即該電流基本上不會刺激受試者的皮膚。
[0035] 本發(fā)明還涉及治療對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)的受試者的方法，該方法通過給受 試者透皮施用穩(wěn)態(tài)濃度的曲普坦化合物達至少1小時而實現(xiàn)。在受試者中治療對曲普坦化 合物呈響應狀態(tài)的方法可以通過完全集成貼劑給受試者透皮施用有效穩(wěn)態(tài)濃度的曲普坦 化合物。
[0036] 附圖簡述
[0037] 在附圖中：
[0038] 圖1是血藥濃度水平的圖解表示，所述血藥濃度水平是根據(jù)舒馬曲普坦經(jīng)3種方 法（即，50mg 口服片劑、應用0. 5mA總電流達3小時的離子電滲給藥、和模擬本發(fā)明的遞送 模式）給藥測定的；
[0039] 圖2A說明了平均舒馬曲普坦血漿濃度圖。在圖2A中，數(shù)據(jù)以線性標尺顯示。圖2B 顯示了使用半對數(shù)標尺顯示的數(shù)據(jù)。X-軸上的記號表示每8小時間隔10等份或每個約48 分鐘。符號：三角形一治療1(舒馬曲普坦50mg 口服片劑）；正方形一治療2 (舒馬曲普坦 611^皮下注射）；空心圓一治療3(1.〇11^貼片，1.5111〇;實心圓一治療4(0.511^貼片，3.0111·); 星形一治療5 (兩個1.0mA貼片，3. Ohr);菱形一治療6 (兩個1.0mA貼片，6. Ohr);
[0040] 圖3A是根據(jù)本發(fā)明一種可能的實施方案的集成離子電滲透皮貼劑的分解圖；
[0041] 圖3B是顯示圖3A內(nèi)部部分的貼劑的平面圖；和
[0042] 圖4是可能的用于貼劑（例如圖3A和3B中所示）的電子離子電滲電路的示意圖。
[0043] 詳細描述
[0044] 以下說明包括有關(guān)本發(fā)明某些實施方案的詳細信息。它們以發(fā)明概念的實例存在 而不是限制發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人中能夠想起的其它實施方案、變型和組合也考慮在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
[0045] 1.定義
[0046] 除了用于本申請的在其它地方定義的任何術(shù)語，使用以下定義。
[0047] 術(shù)語"離子電滲透皮貼劑"包括集成裝置，其通過使用電流以促進化合物從貼劑通 過受試者皮膚吸收而使得治療性化合物穿過皮膚施用。特別地，本發(fā)明治療性化合物是曲 普坦化合物，其呈適合于使用離子電滲透皮施用的任何形式。
[0048] 術(shù)語"集成"表示完全自含式的并且表示貼劑，該貼劑含有藥物、電源、以及在單個 可佩戴貼劑中用離子電滲法遞送藥物的所有其它必需組分。因此，術(shù)語"集成"表示不需要 分開的電源或控制器的貼劑。
[0049] 術(shù)語"貯存期"包括一段時間，在該時間內(nèi)所述完整的貼劑可以在環(huán)境溫度和濕 度水平放置不使用并且仍然可用于執(zhí)行其預期功能例如施用需要的化合物以治療受試者。
[0050] 術(shù)語"曲普坦化合物"表示曲普坦化合物、曲普坦化合物的衍生物和鹽。該術(shù)語還 包括含有2-(1H-吲哚-3-基）-N，N_二甲基乙胺部分的化合物。曲普坦化合物的實例（其 中一些列于表I)包括但不限于，阿莫曲普坦（almotriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、 依來曲普坦（Eletriptan)、佐米曲普坦（zolmitriptan)、利扎曲普坦（rizatriptan)、舒馬 曲普坦（Sumatriptan)、那拉曲普坦（naratriptan)，及其藥學可接受的鹽。
[0051] 術(shù)語"受試者"包括能夠具有對曲普坦化合物的響應狀態(tài)的活有機體（例如，哺 乳動物）。受試者的實例包括人、狗、貓、馬、母牛、羊、山羊、大鼠和小鼠。該術(shù)語意指包括罹 患對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)的受試者。
[0052] 術(shù)語"有效量"表示曲普坦化合物的量，該量治療特定的對曲普坦化合物呈響應狀 態(tài)是有效的。
[0053] 術(shù)語"治療"表示減少或改善對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)的一種或多種癥狀。其 還可表示預防對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)的發(fā)生或復發(fā)。
[0054] 術(shù)語"對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)"表示對阿莫曲普坦呈響應狀態(tài)、對佐米曲普坦 呈響應狀態(tài)、對利扎曲普坦呈響應狀態(tài)、對舒馬曲普坦呈響應狀態(tài)、和對那拉曲普坦呈響應 狀態(tài)。該術(shù)語還包括偏頭痛、常見性偏癱性偏頭痛（有和無先兆）、慢性發(fā)作性頭痛、叢集性 頭痛、偏頭痛、基底型偏頭痛、和伴隨自發(fā)性癥狀的非典型性頭痛。通常，對曲普坦化合物呈 響應狀態(tài)是偏頭痛。
[0055] 術(shù)語"遞送"表示從所述貼劑將曲普坦化合物傳輸?shù)绞茉囌叩难?、血漿或腦脊液 中。
[0056] 術(shù)語"全身遞送"表示通過非口服施用遞送給受試者。優(yōu)選的全身施用方法包括 透皮施用。
[0057] 術(shù)語"遞送時間"定義為一段時間，在該時間內(nèi)所述貼片通過有效地將所述曲普坦 化合物用離子電滲法遞送到受試者而起效。
[0058] 術(shù)語"維持穩(wěn)態(tài)濃度"是指對于特定時間期間維持特定濃度（例如需要的濃度，例 如有效量）。
[0059] 術(shù)語"有效時段（significant portion) "可因上下文而改變。其可表示至少30%的 遞送時間或更長，至少40 %的遞送時間或更長，至少50 %的遞送時間或更長，至少60 %的 遞送時間或更長，至少70%的遞送時間或更長，至少75%的遞送時間或更長，至少80%的 遞送時間或更長，至少85%的遞送時間或更長，至少90%的遞送時間或更長，或至少95% 的遞送時間或更長。
[0060] 術(shù)語"基本上不會刺激受試者的皮膚"表示導致在貼劑除去之后約2小時皮膚紅 斑分值為2. 50或更低、2. 00或更低、或者1. 00或更低的貼劑。在一些實施方案中，措辭"基 本上不會刺激受試者皮膚"包括在貼劑剛除去之后該貼劑導致皮膚紅斑分值為2. 50或更 低、2. 00或更低、或者1. 00或更低。
[0061] 術(shù)語"透皮"包括遞送方法，該方法穿過受試者的皮膚而不是刺穿受試者的皮膚而 發(fā)生。
[0062] 2.本發(fā)明的離子電滲貼劑
[0063] 本發(fā)明的一方面涉及用于遞送曲普坦化合物或其鹽的集成離子電滲透皮貼劑。在 一個實施方案中，集成貼劑包括電子組件、曲普坦化合物、和膠粘背襯層。
[0064]曲普坦化合物在血液中維持有效量的濃度將根據(jù)所用的化合物而變化。如圖1所 示，在舒馬曲普坦的情況下，10_20ng / mL的初始劑量通常是有效的。然而，15至20ng / mL、或許22. 5ng / mL的初始濃度可能是需要的。
[0065] 表I顯示另外的曲普坦藥代動力學，其中Cmax是患者血液中的期望的最大濃度， AUC是總劑量。
[0066] 表I曲普坦藥代動力學
[0067]

【權(quán)利要求】
1. 使用離子電滲透皮貼劑遞送治療性抗偏頭痛劑的方法，該方法包括： (a) 提供離子電滲透皮貼劑，其含有一定量的待施用的呈曲普坦化合物或其鹽的形式 的活性抗偏頭痛劑； (b) 使用不間斷的兩階段模式化遞送次序，其包括相對高速率的初始第一階段遞送，接 著為較低速率的第二階段遞送，以提供波形遞送模式，在該模式中，受試者通常在低于1小 時內(nèi)達到治療有效劑量水平，并且維持水平持續(xù)達1小時或更多小時。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性抗偏頭痛劑選自舒馬曲普坦和那拉曲普坦或其 鹽。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗偏頭痛劑是舒馬曲普坦或其鹽，并且其中所述的 兩階段模式遞送包括使用約3mA的遞送電流達30-60分鐘，接著使用約1. 5mA達1至5小 時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所用的電流密度一般為25至200μ A / cm2。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中包含于所述貼劑中的舒馬曲普坦的量超過通過3種或更多 種因素遞送的量。
6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述的舒馬曲普坦被配制在可流動的水凝膠中。
7. 權(quán)利要求2的方法，其中所述的活性劑是舒馬曲普坦，并且其中所述的兩階段模式 遞送包括使用遞送電流1mA達45分鐘施用第一階段，接著第二階段約0. 5mA達1小時或更 多小時。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所用的電流密度為約25至約200 μ A / cm2。
9. 權(quán)利要求7的方法，其中包含于所述貼劑中的所述舒馬曲普坦的含量超過通過3種 或更多種因素所需要遞送的量。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述的舒馬曲普坦包含于可流動的水凝膠物質(zhì)中。
11. 權(quán)利要求2的方法，其中所述的活性劑是那拉曲普坦，并且其中所述的兩階段模式 遞送包括以約1mA的電流持續(xù)多達60分鐘的第一階段遞送，接著為使用約0. 25mA的電流 達至少1小時的第二階段。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所使用的電流密度為25至200μ A / cm2。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中包含于所述貼劑中的那拉曲普坦的量超過通過3種或更 多種因素遞送的量。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述的那拉曲普坦被提供于可流動的水凝膠中。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的波形包括患者血液中的最初的早期峰，接著為更長 的活性劑的濃度的維持水平。
16. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的治療性抗偏頭痛劑是曲普坦或其鹽。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述的鹽選自琥珀酸鹽和鹽酸鹽。
18. 致力于兩階段施用次序的用于遞送抗偏頭痛劑的離子電滲透皮貼劑，其中初始 或第一階段遞送速率超過第二階段遞送速率，以產(chǎn)生波形遞送模式，所述貼劑進一步由能 量/面積比表征，使得所述平均電流密度低于250μ A / cm2。
19. 權(quán)利要求18的離子電滲透皮貼劑，其中所述的抗偏頭痛劑是曲普坦化合物、曲普 坦衍物或其鹽，并且其中所述的貼劑容許在低于1小時內(nèi)給受試者遞送有效量的所述曲普 坦化合物。
20. 權(quán)利要求19所述的貼劑，其中所述的曲普坦化合物是舒馬曲普坦。
21. 權(quán)利要求20所述的貼劑，其中所述的有效量是在所述受試者的血液中約10ng / mL或更大的濃度。
22. 權(quán)利要求20所述的貼劑，其中所述的有效量是在所述受試者的血液中約20ng / mL或更大的濃度。
23. 權(quán)利要求20所述的貼劑，其中所述的有效量是在所述受試者的血液中約22. 5ng / mL或更大的濃度。
24. 權(quán)利要求19所述的貼劑，其中所述的貼劑能夠維持所述曲普坦化合物在所述受試 者血液中的穩(wěn)態(tài)濃度達至少1小時。
25. 權(quán)利要求18所述的貼劑，其中所述的電流密度以平均約0.20mA / cm2或更低持續(xù) 遞送時間的有效時段。
26. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的貼劑以期望的濃度維持所述曲普坦化合物在所述 受試者中的穩(wěn)態(tài)濃度達至少1小時。
27. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的需要的受試者是人，其罹患對曲普坦化合物呈響應 狀態(tài)。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中所述的期望的濃度是用于治療對曲普坦化合物呈響應狀 態(tài)的治療性濃度。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中所述的對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)是偏頭痛。
30. 權(quán)利要求26的方法，其中所述的貼劑用于遞送穩(wěn)態(tài)濃度的所述曲普坦化合物，導 致在貼劑剛剛摘除之后平均皮膚紅斑分值為2. 50或更低。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述的貼劑用于遞送穩(wěn)態(tài)濃度的所述曲普坦化合物，導 致在貼劑剛剛摘除之后平均皮膚紅斑分值為2. 00或更低。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述的貼劑用于遞送穩(wěn)態(tài)濃度的所述曲普坦化合物，導 致在貼劑剛剛摘除之后平均皮膚紅斑分值為1. 00或更低。
33. 權(quán)利要求26的方法，其中所述的曲普坦化合物是琥珀酸舒馬曲普坦。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述的期望的濃度為約10ng / mL或更高。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述的期望的濃度為約15ng / mL或更高。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中所述的期望的濃度為約20ng / mL或更高。
37. 權(quán)利要求26的方法，其中所述的期望的濃度維持達至少5小時。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中所述的貼劑使用0.2mA / cm2或更低的平均電流密度持 續(xù)所述曲普坦化合物遞送時間的有效時段。
39. 權(quán)利要求3的方法，其中所述的第二階段包括約1. 5mA的平均值達至少2小時的有 效時段。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中在所述第一階段的有效時段平均電流密度為約0. 05至約 0· 2mA / cm2。
41. 權(quán)利要求40的方法，其中在所述第一階段的有效時段所述的平均電流密度為約 0. 1mA / cm2。
42. 權(quán)利要求39的方法，其中在所述第二階段的有效時段平均電流密度為約0. 01至約 0· 2mA / cm2。
43. 權(quán)利要求42的方法，其中在所述第二階段的有效時段所述的平均電流密度為約 0. 05mA / cm2。
44. 權(quán)利要求3的方法，其中所述的貼劑維持舒馬曲普坦或其鹽在受試者血液中的穩(wěn) 態(tài)濃度為治療性濃度達至少2小時。
45. 權(quán)利要求3的方法，其中所述的舒馬曲普坦被配制在可流動的水凝膠中。
46. 權(quán)利要求3的方法，其中所述的舒馬曲普坦鹽是琥珀酸舒馬曲普坦或鹽酸舒馬曲 普坦。
47. 權(quán)利要求7的方法，其中在所述第一階段的有效時段的平均電流密度為約0. 05至 約 0· 2mA / cm2。
48. 權(quán)利要求7的方法，其中在所述第二階段的有效時段的平均電流密度為約0. 01至 約 0· 2mA / cm2。
49. 權(quán)利要求48的方法，其中所述的第二階段平均約0. 5mA，持續(xù)至少2小時的有效時 段。
50. 權(quán)利要求48的方法，其中所述的第二階段平均約0. 5mA，持續(xù)至少5小時的有效時 段。
51. 權(quán)利要求7的方法，其中舒馬曲普坦被配制在可流動的水凝膠中。
52. 權(quán)利要求7的方法，其中所述的舒馬曲普坦鹽是琥珀酸舒馬曲普坦或鹽酸舒馬曲 普坦。
53. 權(quán)利要求11的方法，其中所述的兩階段模式化遞送包括平均約1mA達至少45分鐘 的有效時段的第一階段，接著為平均約〇. 25mA達至少1小時的第二階段。
54. 權(quán)利要求11的方法，其中所述的那拉曲普坦被配制在可流動的水凝膠中。
55. 權(quán)利要求18的貼劑，其中所述的抗偏頭痛劑與所述貼劑的電子組件分離。
56. 權(quán)利要求18的貼劑，其中所述的貼劑具有至少3個月的貯存期。
57. 權(quán)利要求35的貼劑，其中所述的貼劑具有至少6個月的貯存期。
58. 權(quán)利要求57的貼劑，其中所述的貼劑具有至少1年的貯存期。
59. 權(quán)利要求18的貼劑，其中所述的貼劑包括電極，該電極不會反應形成所述曲普坦 化合物的不溶性鹽。
60. 權(quán)利要求59的貼劑，其中所述的電極包括鋅或鋅涂層。
61. 權(quán)利要求18的貼劑，其中所述的貼劑是完全集成的。
62. 權(quán)利要求18的貼劑，其中所述的貼劑重量小于約0. lib。
63. 權(quán)利要求18的貼劑，其中所述的電流密度不超過260μ A / cm2。
64. 用于遞送曲普坦化合物或其鹽的集成離子電滲透皮貼劑，其中所述貼劑容許在低 于1小時內(nèi)給受試者遞送有效量的所述曲普坦化合物，并且其中所述貼劑使用經(jīng)選擇的電 流密度，使得所述電流基本上不會刺激所述受試者的皮膚。
65. 權(quán)利要求64所述的貼劑，其中所述的受試者是人。
66. 權(quán)利要求64或65所述的貼劑，其中所述的曲普坦化合物是舒馬曲普坦。
67. 權(quán)利要求66所述的貼劑，其中所述的有效量是在所述受試者血液中約10ng / mL 或更高的濃度。
68. 權(quán)利要求67所述的貼劑，其中所述的有效量是在所述受試者血液中約20ng / mL 或更高的濃度。
69. 權(quán)利要求68所述的貼劑，其中所述的有效量是在所述受試者血液中約22. 5ng / mL或更高的濃度。
70. 權(quán)利要求64-69任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑能夠維持所述曲普坦化合物 在所述受試者血液中的穩(wěn)態(tài)濃度達至少1小時。
71. 權(quán)利要求64-70任一項所述的貼劑，其中所述的電流密度平均約0.25mA / cm2或 更低，持續(xù)遞送時間的有效時段。
72. 權(quán)利要求71所述的貼劑，其中所述的電流密度平均約0.20mA / cm2或更低，持續(xù) 遞送時間的有效時段。
73. 權(quán)利要求64-71任一項所述的貼劑，其中所述的電流密度是經(jīng)選擇的，使得使用所 述貼劑遞送有效量的所述曲普坦化合物，且不會在貼劑剛剛摘除之后導致大于2. 50的皮 膚紅斑分值。
74. 用于給有需要的受試者遞送曲普坦化合物或其鹽的離子電滲透皮貼劑，其中所述 貼劑以期望的濃度維持所述曲普坦化合物在所述受試者中的穩(wěn)態(tài)濃度達至少1小時。
75. 權(quán)利要求74所述的貼劑，其中所述的有需要的受試者是人。
76. 權(quán)利要求75所述的貼劑，其中所述的人是罹患對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)的人。
77. 權(quán)利要求74-76任一項所述的貼劑，其中所述的期望的濃度是用于治療對曲普坦 化合物呈響應狀態(tài)的治療性濃度。
78. 權(quán)利要求77所述的貼劑，其中所述的對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)是偏頭痛。
79. 權(quán)利要求74-78任一項所述的貼劑，其中使用所述貼劑遞送所述曲普坦化合物的 穩(wěn)態(tài)濃度導致在貼劑剛剛摘除之后2. 50或更低的平均皮膚紅斑分值。
80. 權(quán)利要求79所述的貼劑，其中使用所述貼劑遞送所述曲普坦化合物的穩(wěn)態(tài)濃度導 致在貼劑剛剛摘除之后2. 00或更低的平均皮膚紅斑分值。
81. 權(quán)利要求80所述的貼劑，其中使用所述貼劑遞送所述曲普坦化合物的穩(wěn)態(tài)濃度導 致在貼劑剛剛摘除之后1. 00或更低的平均皮膚紅斑分值。
82. 權(quán)利要求74-81任一項所述的貼劑，其中所述的曲普坦化合物是琥珀酸舒馬曲普 坦。
83. 權(quán)利要求82所述的貼劑，其中所述期望的濃度為約10ng / mL或更高。
84. 權(quán)利要求83所述的貼劑，其中所述期望的濃度為約15ng / mL或更高。
85. 權(quán)利要求84所述的貼劑，其中所述期望的濃度為約20ng / mL或更高。
86. 權(quán)利要求74-85任一項所述的貼劑，其中所述期望的濃度維持達至少5小時。 86a.權(quán)利要求86所述的貼劑，其中所述期望的濃度維持達至少7小時。
87. 權(quán)利要求74-86任一項所述的貼劑，其中貼劑使用0.2mA / cm2或更低的平均電流 密度，持續(xù)所述曲普坦化合物遞送時間的有效時段。
88. 用于遞送舒馬曲普坦或其鹽的離子電滲透皮貼劑，其中所述貼劑使有效量的舒馬 曲普坦或其鹽全身遞送到受試者。
89. 權(quán)利要求88所述的貼劑，其中電流密度是經(jīng)選擇的，使得受試者的皮膚不受刺激。
90. 權(quán)利要求88或89所述的貼劑，其中所述的有效量大于5mg。
91. 權(quán)利要求90所述的貼劑，其中所述的有效量大于10mg。
92. 權(quán)利要求91所述的貼劑，其中所述的有效量大于15mg。
93. 權(quán)利要求88所述的貼劑，其中所述的有效量是在所述受試者血液中10ng / mL或 更高的舒馬曲普坦的濃度。
94. 權(quán)利要求88-93任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑容許在低于1小時內(nèi)遞送有效 量的舒馬曲普坦。
95. 用于遞送舒馬曲普坦或其鹽的離子電滲透皮貼劑，其使用波形模式化遞送，其中所 述的兩階段模式化遞送包括平均約3mA達約30分鐘的第一階段，接著為平均約1. 5mA達至 少1小時或更多小時的第二階段。
96. 權(quán)利要求95所述的貼劑，其中所述的第二階段包括約1. 5mA的平均值，持續(xù)至少2 小時的有效時段。
97. 權(quán)利要求95或96所述的貼劑，其中在所述第一階段的有效時段平均電流密度為約 0. 05 至約 0. 2mA / cm2。
98. 權(quán)利要求97所述的貼劑，其中在所述第一階段的有效時段所述的平均電流密度為 約 0· 1mA / cm2。
99. 權(quán)利要求95-98所述的貼劑，其中在所述第二階段的有效時段平均電流密度為約 0. 01 至約 0. 2mA / cm2。
100. 權(quán)利要求99所述的貼劑，其中在所述第二階段的有效時段所述的平均電流密度 為約 0· 05mA / cm2。
101. 權(quán)利要求95-100任一項所述的貼劑，其中所述的第一階段為約30分鐘，并且所述 的第二階段為約5. 5小時。
102. 權(quán)利要求95-101任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑維持舒馬曲普坦或其鹽在 受試者血液中的穩(wěn)態(tài)濃度為治療性濃度達至少2小時。
103. 權(quán)利要求95-102任一項所述的貼劑，其中所述的舒馬曲普坦被配制在可流動的 水凝膠中。
104. 權(quán)利要求95-103任一項所述的貼劑，其中所述的舒馬曲普坦鹽是琥珀酸舒馬曲 普坦或鹽酸舒馬曲普坦。
105. 用于遞送舒馬曲普坦或其鹽的離子電滲透皮貼劑，其使用兩階段模式化遞送，其 中所述的兩階段模式化遞送包括平均約1mA達約45分鐘的第一階段，接著為平均約0. 5mA 達約1小時或更多小時的第二階段。
106. 權(quán)利要求105所述的貼劑，其中電流密度是經(jīng)選擇的，使得受試者的皮膚不受刺 激。
107. 權(quán)利要求105或106所述的貼劑，其中在所述第一階段的有效時段平均電流密度 為約 0· 05 至約 0· 2mA / cm2。
108. 權(quán)利要求105-107任一項所述的貼劑，其中在所述第二階段的有效時段平均電流 密度為約〇. 01至約〇. 2mA / cm2。
109. 權(quán)利要求108所述的貼劑，其中所述的第二階段平均約0. 5mA，持續(xù)至少2小時的 有效時段。
110. 權(quán)利要求109所述的貼劑，其中所述的第二階段平均約0. 5mA，持續(xù)至少5小時的 有效時段。
111. 權(quán)利要求105-110任一項所述的貼劑，其中舒馬曲普坦被配制在可流動的水凝膠 中。
112. 權(quán)利要求105-111任一項所述的貼劑，其中所述的舒馬曲普坦鹽是琥珀酸舒馬曲 普坦或鹽酸舒馬曲普坦。
113. 用于遞送那拉曲普坦或其鹽的離子電滲透皮貼劑，其使用兩階段模式化遞送，其 中所述的兩階段模式化遞送包括平均約1mA至少45分鐘的有效時段的第一階段，接著為平 均約0. 25mA達至少1小時的第二階段。
114. 權(quán)利要求113所述的貼劑，其中所述的那拉曲普坦被配制在可流動的水凝膠中。
115. 權(quán)利要求64-114任一項所述的貼劑，其中所述的化合物與所述貼劑的電子組件 分離。
116. 權(quán)利要求64-115任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑具有至少3個月的貯存期。
117. 權(quán)利要求116所述的貼劑，其中所述的貼劑具有至少6個月的貯存期。
118. 權(quán)利要求117所述的貼劑，其中所述的貼劑具有至少1年的貯存期。
119. 權(quán)利要求64-118任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑包括電極，該電極不會反應 形成所述曲普坦化合物的不溶性鹽。
120. 權(quán)利要求119所述的貼劑，其中所述的非反應性電極是鋅或者包括鋅涂層。
121. 權(quán)利要求64-120任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑是完全集成的。
122. 權(quán)利要求64-121任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑重量小于約0. 51bs。
123. 權(quán)利要求122所述的貼劑，其中所述的貼劑重量小于約0. libs。 123a.權(quán)利要求64-123任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑包括伽伐尼電能電池電 源。 123b.權(quán)利要求64-123a任一項所述的貼劑，其中所述的貼劑包括鋰電池。
124. 治療受試者的方法，其包括使用集成離子電滲貼劑在低于1小時內(nèi)給所述受試者 透皮施用有效量的曲普坦化合物，其中所述的貼劑使用經(jīng)選擇的電流密度，使得所述電流 基本上不會刺激所述受試者的皮膚。
125. 權(quán)利要求124所述的方法，其中所述的曲普坦化合物是舒馬曲普坦。
126. 權(quán)利要求124或125所述的方法，其中所述貼劑使用0. 25mA / cm2或更低的平均 電流密度，持續(xù)所述曲普坦化合物遞送時間的有效時段。
127. 治療對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)的受試者的方法，該方法包括給所述受試者施用 穩(wěn)態(tài)濃度的曲普坦化合物達至少1小時，其中所述的化合物不是經(jīng)靜脈內(nèi)施用的。
128. 權(quán)利要求127所述的方法，其中所述的對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)是偏頭痛。
129. 權(quán)利要求127或128所述的方法，其中所述的曲普坦化合物是使用離子電滲貼劑 施用的。
130. 治療對舒馬曲普坦呈響應狀態(tài)的受試者的方法，該方法包括給所述受試者透皮施 用有效量的舒馬曲普坦或其鹽，使得對所述受試者治療了所述對舒馬曲普坦呈響應狀態(tài)。
131. 權(quán)利要求130所述的方法，其中所述的透皮施用包括使用離子電滲貼劑。
132. 權(quán)利要求131所述的方法，其中所述的離子電滲貼劑對所述受試者基本上不會引 起皮膚刺激性。
133. 權(quán)利要求130-132任一項所述的方法，其中所述的有效量持續(xù)達至少7小時。
134. 權(quán)利要求131-133任一項所述的方法，其中所述的離子電滲貼劑具有約2mA的電 流。 134a.權(quán)利要求134所述的方法，其中所述的舒馬曲普坦通過所述離子電滲貼劑遞送 給所述受試者達至少4小時。 134b.權(quán)利要求134a所述的方法，其中所述的舒馬曲普坦被遞送達至少6小時。 134c.權(quán)利要求130-134b任一項所述的方法，其中所述的舒馬曲普坦被遞送，使得所 述有效劑量被遞送而基本上沒有副作用。
135. 在受試者中治療對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)的方法，該方法包括使用完全集成的 貼劑給所述受試者透皮遞送有效穩(wěn)態(tài)濃度的曲普坦化合物，使得所述受試者的對曲普坦化 合物呈響應狀態(tài)被治療。
136. 權(quán)利要求135所述的方法，其中所述的有效濃度為至少20ng / mL。
137. 權(quán)利要求135或136所述的方法，其中所述的貼劑是權(quán)利要求64-123任一項的貼 劑。
138. 權(quán)利要求135-137任一項所述的方法，其中所述的貼劑使用經(jīng)選擇的電流密度， 使得它不會導致在貼劑剛剛摘除之后大于2. 00的皮膚紅斑分值。
139. 權(quán)利要求138所述的方法，其中在貼劑剛剛摘除之后皮膚紅斑分值低于1. 500。
140. 權(quán)利要求131所述的方法，其中對于時間的有效時段，所述的平均電流密度為約 0. 01 至約 0. 5mA / cm2。
141. 權(quán)利要求124-140任一項所述的方法，其中所述的受試者是人。
142. 權(quán)利要求135-141任一項所述的方法，其中所述的曲普坦化合物是舒馬曲普坦。
143. 權(quán)利要求135-142任一項所述的方法，其中所述的對曲普坦化合物呈響應狀態(tài)是 偏頭痛。
144. 權(quán)利要求135-143任一項所述的方法，其中所述的曲普坦化合物的所述有效穩(wěn)態(tài) 濃度基本上不會引起副作用。
145. 權(quán)利要求135-144任一項所述的方法，其中所述的曲普坦化合物在約6小時或更 長的期間內(nèi)施用。
146. 權(quán)利要求135-144任一項所述的方法，其中所述的曲普坦化合物被施用，使得所 述曲普坦化合物的穩(wěn)態(tài)濃度為約l〇ng / ml。
147. 權(quán)利要求146所述的方法，其中所述的穩(wěn)態(tài)濃度維持至少約4小時。
148. 權(quán)利要求147所述的方法，其中所述的穩(wěn)態(tài)濃度維持至少約6小時。
【文檔編號】A61N1/30GK104138634SQ201410110715
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2006年4月13日
【發(fā)明者】C.R.安德森, R.L.莫里斯, T.B.塞布里 申請人:紐帕特公司