一種用于治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑及其制備方法。本發(fā)明雷公藤涂膜劑，按重量組分共100份計，配比如下：雷公藤提取物：0.5～1.5份；成膜材料：0.1～10份；增塑劑：2～8份；溶劑：16～25份；pH調(diào)節(jié)劑：0.1～1份；其余為水。本發(fā)明雷公藤涂膜劑可用于治療類風濕性關節(jié)炎，并且安全、持久、穩(wěn)定。
【專利說明】一種用于治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥經(jīng)皮給藥制劑領域，涉及一種以去甲澤拉木醛為目標藥物的治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑及其制備方法，該發(fā)明雷公藤涂膜劑可用于治療或緩解類風濕性關節(jié)炎引起的各種癥狀。
【背景技術】
[0002]類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是以多發(fā)性和對稱性增生性滑膜炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病,發(fā)病率極高,本病呈全球性分布,是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一，在中國位居前十種慢性病之一。
[0003]雷公藤作為治療RA的主要植物藥，近年來得到廣泛關注。雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、葉及花，具有祛風除濕、通絡止痛、消腫止痛、解毒殺蟲等功效，《湖南藥物志》記載雷公藤有大毒，目前臨床常用來治療RA。[0004]至今從雷公藤屬植物中分離得到的70多種成分中，二萜類成分中的雷公藤內(nèi)酯醇(雷公藤甲素)是雷公藤治療RA等疾病的主要有效成分，雷公藤甲素是雷公藤中活性最高的環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物，同時也是雷公藤引起毒副作用的主要成分，對心、肝、骨髓、胸、脾、腎及生殖系統(tǒng)等都有一定的毒性。目前市面上經(jīng)藥監(jiān)局批準的雷公藤產(chǎn)品除提取物外全部為口服制劑，2004年-2011年9月，國家藥品不良反應中心病理報告數(shù)據(jù)顯示長期服用雷公藤制劑可引起肝、腎、血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等損害，如涉及雷公藤多苷片的病例報告633例，其中嚴重者53例(占8.4%)，主要表現(xiàn)為藥物性肝炎、腎功能不全、粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、閉經(jīng)、精子數(shù)量減少、心律失常等；涉及雷公藤片病例報告201例，其中嚴重者19例(占9.5%)，主要表現(xiàn)為藥物性肝炎、肝腎功能異常、腎功能衰竭、胃出血、白細胞減少、血小板減少、閉經(jīng)等；涉及雷公藤雙層片病例報告5例，其中嚴重者I例，表現(xiàn)為骨髓抑制。而上述雷公藤制劑的藥效成分全部為雷公藤甲素。相關文獻也報道了雷公藤甲素的毒性，如丁虹等(雷公藤甲素急性毒性及其機制研究)測得雷公藤甲素的雄性小鼠腹腔給藥 LD5tl 為 0.725mg/kg,經(jīng)口給藥的 LD5tl 為 0.788mg/kg。
[0005]然而另有研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤三萜類化合物中一個較少被研究的成分去甲澤拉木醛具有一定的免疫抑制和抗菌作用，其免疫抑制作用在一定劑量范圍內(nèi)與劑量成正相關，不僅對大鼠佐劑型關節(jié)炎初次和二次炎癥有明顯抗炎作用，而且能抑制淋巴母細胞活性，在一定劑量內(nèi)能抑制T、B細胞增殖反應，去甲澤拉木醛不呈細胞毒性，大鼠口服去甲澤拉木醛LD5tl為1295mg/kg，毒性顯著低于甲素。將去甲澤拉木醛取代雷公藤甲素用于治療RA是一種更加安全有效的方法。
[0006]目前雷公藤制劑全部為口服制劑，其對肝、腎、胃、睪丸的毒副反應強烈，降低口服給藥制劑毒性的還有一種方法是局部透皮給藥，局部給藥不僅可以在患處得到高的藥物濃度，而且還可以把藥物副反應降低到最小，其中，經(jīng)皮給藥制劑中涂膜劑又是近年來研究比較熱門的新劑型。[0007]涂膜劑是指藥材經(jīng)適宜溶劑和方法提取或溶解，與成膜材料制成的供外用涂抹，能形成薄膜的液體制劑。其透氣性、對皮膚黏著性、保濕性均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的劑型橡膠膏劑等，具有使用舒適、對皮膚刺激性小等優(yōu)點，同時膜的形成減少了皮膚表面水分的蒸發(fā)，促進了水合作用和溶解角質(zhì)作用，使藥物透過角質(zhì)層逐漸釋放到損傷部位，縮短起效時間，延長藥效維持時間。作為經(jīng)皮給藥制劑涂膜劑可避免口服制劑服用后對身體內(nèi)臟器官損害的缺點，使藥效穩(wěn)定持久。并且它的制造成本低，用藥方便，是一種很有發(fā)展前途的劑型。
[0008]目前有許多將雷公藤提取物應用于涂膜劑的研究報道，如彭松等著《復方雷公藤涂膜劑的研制》，是將雷公藤甲素作為藥效指標，而孟麗君等著《雷公藤涂膜劑的制備及穩(wěn)定性》，將雷公藤總堿、雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤總苷等作為藥效指標，但是未見以去甲澤拉木醛為目標藥物的涂膜劑。將去甲澤拉木醛作為雷公藤的目標藥物應用與涂膜劑既可以降低雷公藤的毒性，用藥更加安全有效，又是一種簡單方便的劑型，增加患者的順應性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]鑒于目前研究報道的雷公藤涂膜劑存在不足之處，本發(fā)明提供了一種以去甲澤拉木醛為目標藥物的雷公藤涂膜劑及其制備方法，該涂膜劑可用于治療類風濕性關節(jié)炎，并且安全、持久、穩(wěn)定。
[0010]本發(fā)明采取以下技術方案:
[0011]一種用于治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑，其按重量組分共100份計算配比如下:
[0012]雷公藤提取物(以去甲澤拉木醛為目標藥物):0.5~1.5份；
[0013]成膜材料:0.I~10份；
[0014]增塑劑:2~8份；
[0015]溶劑:16~25份；
[0016]pH 調(diào)節(jié)劑:0.1-1 份;
[0017]其余為水。
[0018]本發(fā)明以雷公藤提取物為主藥，并包括成膜材料、增塑劑、溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等輔料。
[0019]成膜材料是涂膜劑的主要基質(zhì)成分，處方主要使用一種或者多種成膜材料的組合，使藥物能完全溶解并穩(wěn)定存在于以成膜材料為主的基質(zhì)中，使涂布后形成一層柔軟、均勻的膜。成膜材料可以為聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇縮丁醛、海藻酸鈉、甲殼素、殼聚糖、乙基纖維素、白芨、玉米朊中的一種或幾種的組合。
[0020]增塑劑主要作用是增加涂膜劑涂布后所成膜的柔韌性，使其具有更高的抗拉強度。增塑劑可以為丙二醇、丙三醇、聚乙二醇和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或幾種的組合。
[0021]溶劑的功能是溶解藥物使藥物能均勻的分散在基質(zhì)中，常用乙醇作為溶劑，其易揮發(fā)的特性使涂膜劑涂布后能快速成膜。溶劑可以為乙醇。
[0022]適量pH調(diào)節(jié)劑可將制劑調(diào)節(jié)至堿性，使藥物更加容易透過角質(zhì)層進入體內(nèi)達到促滲效果，并且較高的PH可以增加去甲澤拉木醛的溶解度。pH調(diào)節(jié)劑可以為三乙醇胺、氨水溶液、檸檬酸鈉中的一種或幾種的組合。
[0023] 本發(fā)明還公開了一種上述用于治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑的制備方法，其按如下步驟進行:
[0024]一、按重量組分共100份確定配比:雷公藤提取物:0.5~1.5份、成膜材料:0.1~10份、增塑劑:2~8份、溶劑:16~25份、pH調(diào)節(jié)劑:0.1~1份、其余為水；
[0025]二、按步驟一確定的比例稱取成膜材料，蒸餾水配成0.2~20%濃度，密封，冷水浸潤12~18h，水浴80~90°C溶脹2~4小時后，取出放涼備用；
[0026]三、在攪拌下向成膜材料溶液內(nèi)加入步驟一確定比例的增塑劑，攪拌均勻，制得基質(zhì)；
[0027]四、將步驟一確定比例的雷公藤提取物溶于步驟一確定比例的溶劑后，緩慢加入到步驟三的基質(zhì)，邊加邊攪，以防成膜材料析出；
[0028]五、用蒸餾水加至足量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至8~9，得棕褐色雷公藤涂膜劑。[0029]優(yōu)選的，雷公藤提取物的制備方法為:稱取已粉碎的過10~20目篩的雷公藤藥材細粉，以乙酸乙酯與雷公藤藥材細粉用量比為10~15ml:lg進行超聲提取2~3次，每次30~60min，合并濾液，抽濾，50~60°C旋轉蒸發(fā)揮去乙酸乙酯得浸膏，浸膏經(jīng)60~70°C真空干燥，研磨，過60~80目篩得浸膏粉粗品，以無水乙醇與浸膏粉粗品用量比為5~IOml:Ig進行復溶，抽濾，60~70°C旋轉蒸發(fā)揮去無水乙醇得浸膏，浸膏經(jīng)60~70°C真空干燥，研磨，過60~80目篩，即為雷公藤提取物。
[0030]本發(fā)明涉及一種以去甲澤拉木醛為目標藥物的用于治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑及其制備方法，該發(fā)明以去甲澤拉木醛為目標藥物，將雷公藤應用于涂膜劑，用于治療RA，降低雷公藤口服制劑的毒副作用。與現(xiàn)有技術和產(chǎn)品相比，本發(fā)明有以下優(yōu)點:
[0031]①本發(fā)明以去甲澤拉木醛為目標藥物，突破了傳統(tǒng)的以雷公藤甲素作為目標藥物制備雷公藤制劑，減少了雷公藤甲素對身體的毒副作用，增強了制劑的安全性。本發(fā)明制備的雷公藤提取物中去甲澤拉木醛含量可達到15%。
[0032]②本發(fā)明將以去甲澤拉木醛為目標藥物的雷公藤提取物應用于經(jīng)皮給藥新劑型涂膜劑，與市售產(chǎn)品如雷公藤多苷片、雷公藤雙層片、雷公藤片等口服制劑相比，該新劑型作為局部給藥可以使藥物濃度更高，降低毒副作用，使雷公藤的毒性得以降低，制劑更加安全。
[0033]③本發(fā)明通過調(diào)節(jié)制劑的pH，使藥物更加容易透過角質(zhì)層，同時增加了去甲澤拉木醛的溶解度。因為外用制劑pH范圍為4~9，較高的pH可使皮膚角質(zhì)層的致密性和粘合性降低，有利于藥物的透過，與多項以氮酮、冰片等作為促滲劑的涂膜劑研究相比，本發(fā)明在沒有添加促滲劑的情況下使藥物達到了良好的滲透效果，減少了輔料用量，降低成本。而且根據(jù)去甲澤拉木醛的PKa (去甲澤拉木醛化學參數(shù):分子量480.59，lgP4.442±1.165，PKa:4.78±0.7)，在堿性條件下，去甲澤拉木醛溶解度更高，使得載藥量增加。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0034]圖1是累積透過率實驗數(shù)據(jù)圖。
【具體實施方式】
[0035]實施例1雷公藤涂膜劑的制備
[0036]各物料配比如下:
【權利要求】
1.一種用于治療類風濕性關節(jié)炎的雷公藤涂膜劑，其特征是按重量組分共100份計，配比如下: 雷公藤提取物:0.5~1.5份； 成膜材料:0.1~10份； 增塑劑:2~8份； 溶劑:16~25份； pH調(diào)節(jié)劑:0.1~1份； 其余為水。
2.如權利要求1所述的雷公藤涂膜劑，其特征是:成膜材料為聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇縮丁醛、海藻酸鈉、甲殼素、殼聚糖、乙基纖維素、白芨、玉米朊中的一種或幾種的組合。
3.如權利要求1所述的雷公藤涂膜劑，其特征是:增塑劑為丙二醇、丙三醇、聚乙二醇和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或幾種的組合。
4.如權利要求1所述的雷公藤涂膜劑，其特征是:溶劑為乙醇。
5.如權利要求1所述的雷公藤涂膜劑，其特征是:pH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺、氨水溶液、檸檬酸鈉中的一種或幾種的組合。
6.如權利要求1-5所述雷公藤涂膜劑的制備方法，其按如下步驟進行: 一、按重量組分共100份確定配比:雷公藤提取物:0.5~1.5份、成膜材料:0.1~10份、增塑劑:2~8份、溶劑:16~25份、pH調(diào)節(jié)劑:0.1~1份、其余為水； 二、按步驟一確定的比例稱取成膜材料，蒸餾水配成0.2~20%濃度，密封，冷水浸潤12~18h，水浴80~90°C溶脹2~4小時后，取出放涼備用； 三、在攪拌下向成膜材料溶液內(nèi)加入步驟一確定比例的增塑劑，攪拌均勻，制得基質(zhì)； 四、將步驟一確定比例的雷公藤提取物溶于步驟一確定比例的溶劑后，緩慢加入到步驟三的基質(zhì)，邊加邊攪，以防成膜材料析出； 五、用蒸餾水加至足量，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至8~9，得棕褐色雷公藤涂膜劑。
7.如權利要求6所述雷公藤涂膜劑的制備方法，其特征是:雷公藤提取物的制備方法為:稱取已粉碎的過10~20目篩的雷公藤藥材細粉，以乙酸乙酯與雷公藤藥材細粉用量比為10~15ml:lg進行超聲提取2~3次,每次30~60min,合并濾液，抽濾，50~60°C旋轉蒸發(fā)揮去乙酸乙酯得浸膏，浸膏經(jīng)60~70°C真空干燥，研磨，過60~80目篩得浸膏粉粗品，以無水乙醇與浸膏粉粗品用量比為5~IOml:1g進行復溶，抽濾，60~70°C旋轉蒸發(fā)揮去無水乙醇得浸膏，浸膏經(jīng)60~70°C真空干燥，研磨，過60~80目篩，即為雷公藤提取物。
【文檔編號】A61K9/70GK103908484SQ201410106892
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年3月20日 優(yōu)先權日:2014年3月20日
【發(fā)明者】馬鳳森, 周密, 方劍喬, 方多鳳, 方芳 申請人:浙江工業(yè)大學, 杭州海杭生物醫(yī)藥科技有限公司, 浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院