黑皮質(zhì)素受體特異性肽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的黑皮質(zhì)素受體特異性環(huán)肽或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、x和y如說明書中所定義。這些化合物尤其可用于治療與能量穩(wěn)態(tài)和代謝相關(例如糖尿病)、與食物攝取相關和/或與能量平衡和體重相關的疾病、障礙和/或病癥，包括肥胖癥、過重和與肥胖癥和/或過重有關的疾病、障礙和/或病癥，例如II型糖尿病和代謝綜合癥。(I)
【專利說明】黑皮質(zhì)素受體特異性肽
[0001]本申請是以下申請的分案申請:申請日:2010年6月7日； 優(yōu)先權日::2009年6月8日；申請?zhí)?201080030181.2 (PCT/SE2010/050626);發(fā)明名稱:“黑皮質(zhì)素受體特異性肽”。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及黑皮質(zhì)素受體特異性環(huán)肽，其可以用于治療黑皮質(zhì)素受體介導的疾病、適應癥、病癥和綜合癥,尤其與能量穩(wěn)態(tài)和代謝相關(例如糖尿病)、與食物攝取相關和/或與能量平衡和體重相關的疾病、障礙和/或病癥，包括肥胖癥、過重和與肥胖癥和/或過重有關的疾病、障礙和/或病癥，例如II型糖尿病和代謝綜合癥。
【背景技術】
[0003]以下論述用作者和出版年份提及了大量出版物，由于最近的出版日期，某些出版物不被認為是關于本發(fā)明的現(xiàn)有技術。本文中這種出版物的論述是為得到更全面的背景知識而給出的，不應解釋為認可這種出版物對于能取得專利的決定來說是現(xiàn)有技術。
[0004]已識別了黑皮質(zhì)素受體類型和亞型的家族，包括:黑皮質(zhì)素-1受體(MCl-R)，其在正常人類黑素細胞和黑素瘤細胞上表達；ACTH(促皮質(zhì)素)的黑皮質(zhì)素-2受體(MC2-R)，其在腎上腺的細胞中表達；黑皮質(zhì)素-3和黑皮質(zhì)素-4受體(MC3-R和MC4-R)，其主要在丘腦下部、中腦和腦干的細胞中表達；以及黑皮質(zhì)素-5受體(MC5-R)，其在廣泛分布的外周組織中表達。MCl-R已表明與頭發(fā)和皮膚色素沉著以及炎癥有關，認為MC2-R介導甾體生成，MC3-R已表明與能量穩(wěn)態(tài)、食物攝取和炎癥有關，認為MC4-R控制攝食行為、能量穩(wěn)態(tài)和性功能(例如勃起功能)，并且MC5-R已表明涉及外分泌腺系統(tǒng)。
[0005]已在黑皮質(zhì)素受體的結構的測定方面進行了大量工作，包括測定編碼受體的核苷酸序列和組成受體的氨基酸序列。MC4-R是G蛋白偶聯(lián)的7-跨膜受體，認為其主要表達在腦中。
[0006]MC4-R鈍化已表明導致肥胖癥(Hadley, 1999，Ann N Y Acad Sc1.，885:1-21)。刺鼠相關蛋白(AgRP)是內(nèi)源性化合物，其已表明為MC4-R上的MC對抗劑或反激動劑。認為α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)是主要內(nèi)源性MC4-R激動劑。
[0007]位于周圍的MC4-R受體也已表明涉及能量穩(wěn)態(tài)的控制，并且MC4-R信號在迷走神經(jīng)中的作用和其對于治療肥胖癥和糖尿病的相關性由Gautron等人在The Journal ofComparative Neurology, 518:6-24(2010)中論述。
[0008]認為MC4-R特異性肽和MC3-R特異性二級肽可用于調(diào)節(jié)哺乳動物能量穩(wěn)態(tài)，包括用作減少食物攝取和體重增加的制劑。認為MC4-R激動劑肽可用于治療性機能障礙，包括雄性勃起機能障礙，以及用于降低食物攝取和體重增加，例如用于治療肥胖癥。這種肽還可用于降低自主性乙醇消耗、治療藥物成癮等等。MC4-R激動劑肽和MC3-R激動劑肽還可以用于治療循環(huán)性休克、缺血、失血性休克、炎性疾病以及相關的疾病、適應癥、病癥和綜合癥。相反，認為MC4-R對抗劑肽可用于體重增加助劑，例如用于治療惡病質(zhì)、老年性肌肉萎縮、消瘦綜合癥或疾病以及厭食癥。這種肽還可用于治療抑郁癥和相關病癥。(Wikberg 等人，Nature Reviews, Drug Discovery, 7, 307, (2008)；Adan 等人，British J.Pharm., 149, 815-827 (2006) ；Nogueiras 等人，J.Clin., Invest., 117(11):3475-3488(2007) ；Maaser 等 A, Ann.N.Y.Acad.Sc1., 1072, 123-134(2006);Giuliani 等人，British J.Pharm., 150, 595-603 (2007) ；Balbani, ExpertOpin.Ther.Patents, 17(3), 287-297(2007)；和 Navarro 等人,Alcohol.Clin.Exp.Res.，29 (6)，949-957 (2005))。黑皮質(zhì)素受體特異性肽包括環(huán)狀a -MSH類似肽，例如 Ac-Nle-環(huán)(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys) -NH2 (SEQ ID NO:1)(參見美國專利號5，674，839和 5，576，290)和 Ac-Nle-環(huán)(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys) -OH(SEQ ID NO:2)(參見美國專利號6，579，968和6，794，489)。這些和其它黑皮質(zhì)素受體特異性肽一般含有天然a-MSH的中心四肽序列His6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO:3)或其模擬物或變體，包括用D-Phe替換P he7。被認為對于一種或多種黑皮質(zhì)素受體呈特異性的其它肽或肽樣化合物公開在美國專利號 5，731，408,6, 054，556,6, 350，430,6, 476，187,6, 600，015,6, 613，874、6，693，165,6, 699，873,6, 887，846,6, 951，916,7, 008，925 和 7，176，279 ;美國公開專利申請公布號 2001/0056179、2002/0143141、2003/0064921、2003/0105024、2003/0212002、2004/0023859、2005/0130901、2005/0187164、2005/023971 1、2006/0105951、2006/0111281,2006/0293223,2007/0027091,2007/0105759,2007/0123453,2007/0244054和 2008/0039387 ;和國際專利申請?zhí)?W098/27113、W099/21571、W000/05263、W099/54358、W000/35952、W000/58361、W001/30808、W001/52880、W001/74844、W001/85930、W001/90140, W002/18437、W002/26774、W003/006604、W02004/099246、W02004/046166、W02005/000338, W02005/000339, W02005/000877, W02005/030797, W02005/060985,W02006/048449, W02006/048450, W02006/048451, W02006/048452, W02006/097526,W02007/008684、W02007/008704和W02007/009894。盡管科學文獻中的許多文章和許多專利申請和已頒發(fā)專利((Nozawa 等人,Expert Opin.Ther.Patents 18 (4): 403-427 (2008);Bednarek 等人,Expert Opin.Ther.Patentsl4(3):327-336(2004);Todorovic 等人，Peptides, 26，2026-2036(2005);和 Ujjainwalla 等人,Current Topicsin Med.Chem.，7，1068-1084(2007))證明了對黑皮質(zhì)素受體特異性肽的強烈的科學關注和藥學關注，但尚未將黑皮質(zhì)素受體特異性肽批準為用于任何治療適應癥的藥物。事實上，還沒有任何治療適應癥的任何黑皮質(zhì)素受體特異性肽已發(fā)展通過II期臨床試驗的報道。仍存在對用于藥學應用的黑皮質(zhì)素受體特異性肽的顯著和大量的需要。本發(fā)明是在這種背景下進行的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]因此，本發(fā)明的目的是提供可用于治療響應MC4-R和/或MC3-R的調(diào)節(jié)(包括激活)的疾病、障礙和/或病癥，尤其治療與能量穩(wěn)態(tài)和代謝相關(例如糖尿病)、與食物攝取相關和/或與能量平衡和體重相關的疾病、障礙和/或病癥，包括肥胖癥、過重和與肥胖癥和/或過重有關的疾病、障礙和/或病癥，例如II型糖尿病和代謝綜合癥。
[0010]在一個方面，本發(fā)明涉及結構式⑴的環(huán)肽:
[0011]
【權利要求】
1.一種式(I)的環(huán)肽或其藥學上可接受的鹽:
2.根據(jù)權利要求1所述的環(huán)肽或其藥學上可接受的鹽，所述環(huán)肽為式(II)的環(huán)肽:

3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的環(huán)肽，其中R1為-C(=0)-NH-，x為2且y為3。
4.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的環(huán)肽，其中R1為-NH-C(=0)-，x為3且y為2。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的環(huán)肽，其中R2為H或-CH2-,并且如果R2為-CH2-,則其與R3形成吡咯烷環(huán)，所述吡咯烷環(huán)任選由-OH取代；并且 如果R2為-CH2-,則R3為-(CH2) 2_，且在其它情況下R3選自:

6.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的環(huán)肽，其中R2為H或-CH2-,并且如果R2為-CH2-,則其與R3形成吡咯烷環(huán)，所述吡咯烷環(huán)任選由-OH取代；并且 如果R2為-CH2-,則R3為-(CH2) 2_，且在其它情況下R3選自
7.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的環(huán)肽，其中R2為H，R3選自
8.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的環(huán)肽，其中R2為-CH2-且R3為-(CH2)2-,R2和R3一起形成未取代的吡咯烷環(huán)。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的環(huán)肽，其中R4a,、R4b和R4。中至少一個獨立選自:
10.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的環(huán)肽，其中R4a、R4b和R4。中至少一個獨立選自氫、鹵素、鹵代(c1-c4)烷基、二鹵代(c1-c4)烷基、三鹵代(c1-c4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基、腈基、氨基或羥基，前提條件是R4a、R4b和R4。中至少一個不是氫。
11.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的環(huán)肽,其中R4a位于4位并為-C= N,并且R4b和R4。各自為H。
12.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的環(huán)肽，其中R4a位于4位并為-F，并且R4b和R4。各自為H。
13.選自以下的環(huán)肽:
14.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的環(huán)肽或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
15.根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的肽，其用作藥物。
16.根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的肽，其用于治療響應MC4受體的激活的疾病、障礙和/或病癥。
17.根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的肽，其用于治療糖尿??；肥胖癥；過重；和/或與肥胖癥和/或過重有關的疾病、障礙和/或病癥，包括胰島素抗性；糖耐量減低；11型糖尿??；代謝綜合癥；異常脂肪血癥；聞脂血癥；聞血壓；心臟?。恍难懿?；非酒精性脂肪肝病；關節(jié)病；繼發(fā)性骨關節(jié)炎；胃食管反流；睡眠呼吸暫停；動脈粥樣硬化；中風；大血管和微血管病；脂肪變性；膽結石；以及膽囊病。
18.一種治療響應MC4受體的激活的疾病、障礙和/或病癥的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的肽給予需要其的患者。
19.一種治療如下疾病、障礙和/或病癥的方法:糖尿病；肥胖癥；過重；和/或與肥胖癥和/或過重有關的疾病、障礙和/或病癥，包括胰島素抗性；糖耐量減低；II型糖尿病；代謝綜合癥；異常脂肪血癥；高脂血癥；高血壓；心臟??；心血管??；非酒精性脂肪肝??；關節(jié)??；繼發(fā)性骨關節(jié)炎；胃食 管反流；睡眠呼吸暫停；動脈粥樣硬化；中風；大血管和微血管?。恢咀冃?；膽結石；以及膽囊病，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的肽給予需要其的患者。
20.一種減少食物攝取、體重和/或體重增加的方法，其包括將藥理學有效量的根據(jù)權利要求1-13中任一項所述的肽給予需要其的個體。
【文檔編號】A61P9/00GK103833832SQ201410089891
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2010年6月7日 優(yōu)先權日:2009年6月8日
【發(fā)明者】J.H.多德, Y-Q.石, W.楊 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司