用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物和貼片制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物和貼片制劑，所述組合物包含具有3～8個碳原子的多元醇、具有2～20個碳原子的有機酸和具有12～20個碳原子的高級醇，所述貼片制劑包含載體和在所述載體的一個表面上的包含所述組合物的含藥物的膠粘劑層。
【專利說明】用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物和貼片制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物，所述組合物顯示優(yōu)異的增強藥物 的經(jīng)皮吸收的效果。

【背景技術(shù)】
[0002] 作為目的是全身作用的藥物服用方法，通常廣泛使用口服和注射。在口服時，肝的 代謝（首過效應(yīng)）是不可避免的，且在通過注射服用時，不能容易地保持血藥濃度，因為具 有短的生物半衰期的藥物需要頻繁服用。另一方面，經(jīng)皮吸收制劑的優(yōu)勢在于，其克服了上 述缺陷、能夠保持穩(wěn)定的血藥濃度、能夠降低服用頻率、能夠提高順應(yīng)性、使得易于中斷服 用等。
[0003] 然而，由于許多藥物顯示低的經(jīng)皮吸收性且實際配制成經(jīng)皮吸收制劑的藥物不 多，所以需要提高藥物的經(jīng)皮吸收性的手段。因此，一般嘗試將經(jīng)皮吸收促進劑添加到基 材中。例如，W02000/53226公開，含有具有8?15個碳原子的脂肪酸或具有8?12個碳 原子的高級醇和多元醇的組合物作為經(jīng)皮吸收促進組合物提高藥物的經(jīng)皮吸收性。而且， JP-A-5-946公開，含有具有8?12個碳原子的脂肪酸或脂族醇和多元醇的組合物提高了藥 物的經(jīng)皮吸收性。
[0004] 然而，根據(jù)本發(fā)明人的研究，據(jù)稱可提高常規(guī)藥物的經(jīng)皮吸收性的這種組合物不 能提供穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收性，因為溶劑的揮發(fā)改變組成，或僅對特殊藥物顯示增強經(jīng)皮吸收 的效果，或難以應(yīng)用于非水膠粘貼片，且其少數(shù)顯示足夠優(yōu)異的增強吸收的效果和廣泛效 用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于上述狀況而完成了本發(fā)明且本發(fā)明的目的是提供一種用于增強藥物的經(jīng)皮 吸收的組合物和一種貼片制劑，所述組合物顯示優(yōu)異的增強藥物的經(jīng)皮吸收的效果且所述 貼片制劑顯示優(yōu)異的藥物的經(jīng)皮吸收性。
[0006] 本發(fā)明人進行了細致的研究以嘗試解決上述問題并發(fā)現(xiàn)，具有3?8個碳原子的 多元醇、具有2?20個碳原子的有機酸和具有12?20個碳原子的高級醇的組合極其有利 地作用于提高藥物的經(jīng)皮吸收性。本發(fā)明人基于上述發(fā)現(xiàn)進行了進一步研究，并完成了本 發(fā)明。
[0007] 因此，本發(fā)明提供如下內(nèi)容。
[0008] [1]-種用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物，所述組合物包含具有3?8個碳原子 的多元醇、具有2?20個碳原子的有機酸和具有12?20個碳原子的高級醇。
[0009] [2]上述[1]的組合物，其用于增強堿性藥物的經(jīng)皮吸收。
[0010] [3]上述[1]或[2]的組合物，其中所述具有12?20個碳原子的高級醇為選自如 下醇中的一種或多種：月桂醇、肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇。
[0011] [4]上述[1]?[3]中任一項的組合物，其中所述具有2?20個碳原子的有機酸 為具有2?8個碳原子的有機酸。
[0012] [5]上述[4]的組合物，其中所述具有12?20個碳原子的高級醇為具有12?18 個碳原子的高級醇。
[0013] [6]上述[1]?[3]中任一項的組合物，其中所述具有2?20個碳原子的有機酸 為具有12?20個碳原子的有機酸。
[0014] [7]上述[6]的組合物，其中所述具有12?20個碳原子的高級醇為具有14?20 個碳原子的高級醇。
[0015] [8]上述[1]?[7]中任一項所述的組合物，其用于貼片制劑。
[0016] [9] -種貼片制劑，其包含載體和在所述載體的一個表面上的含藥物的膠粘劑層 或藥物儲存層，其中所述層包含上述[1]?[7]中任一項的組合物和藥物。
[0017] [10]上述[9]的貼片制劑，其中所述藥物為堿性藥物。
[0018] 本發(fā)明的用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物對于酸性藥物和堿性藥物顯示優(yōu)異 的增強經(jīng)皮吸收的效果。使用這種組合物，能夠?qū)崿F(xiàn)顯示優(yōu)異的藥物的經(jīng)皮吸收性的基質(zhì) 型或儲存型貼片制劑。特別地，當(dāng)藥物為堿性藥物時，其效果變得明顯。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1是本發(fā)明的基質(zhì)型貼片制劑的一個實施方案的示意性截面圖。
[0020] 圖2是本發(fā)明的儲存型貼片制劑的一個實施方案的示意性截面圖。
[0021] 在所述圖中，1是剝離襯墊，2是含藥物的膠粘劑層，2'是膠粘劑層，3是藥物滲透 控制膜，4是藥物儲存層，5是載體。

【具體實施方式】
[0022] 在下文中通過參考本發(fā)明的優(yōu)選實施方案對本發(fā)明進行說明。
[0023] 本發(fā)明的用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物（下文中也簡稱作"本發(fā)明的組合 物"）主要包含具有3?8個碳原子的多元醇、具有2?20個碳原子的有機酸和具有12? 20個碳原子的高級醇。
[0024] 作為具有3?8個碳原子的多元醇，能夠使用二元或三元醇，且其結(jié)構(gòu)沒有特別限 制。具體實例包括丙二醇、丁二醇、丙三醇、二丙二醇、辛二醇等。其中，優(yōu)選具有3個或4 個碳原子的多元醇，尤其優(yōu)選丙二醇和丁二醇。能夠使用具有3?8個碳原子的這種多元 醇中的一種或多種。
[0025] 至于具有12?20個碳原子的高級醇，其結(jié)構(gòu)沒有特別限制，且能夠使用任意高級 醇。例如，可以使用直鏈或支鏈高級醇中的任意一種，其可以具有一個或多個不飽和鍵。其 具體實例包括月桂醇、肉豆蘧醇、十六烷醇、己基癸醇、硬脂醇、異硬脂醇、油醇、花生醇、辛 基十二烷醇等。其中，優(yōu)選月桂醇、肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇，尤其優(yōu)選月 桂醇和油醇。尤其優(yōu)選具有17?19個碳原子的高級醇如油醇，因為能夠獲得增強經(jīng)皮吸 收的效果而與有機酸的種類無關(guān)。能夠使用具有12?20個碳原子的這種高級醇中的一種 或多種。
[0026] 作為具有2?20個碳原子的有機酸，能夠使用一元、二元或三元有機酸，其結(jié)構(gòu)沒 有特別限制，且能夠使用任意有機酸。其具體實例包括乙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、 己酸、庚酸、辛酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、花生酸等，優(yōu) 選乙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉豆蘧酸、異硬脂酸和油酸。能夠使用具有12?20 個碳原子的這種有機酸中的一種或多種。
[0027] 在具有2?20個碳原子的有機酸中，優(yōu)選與具有12?19個碳原子的高級醇（例 如月桂醇、肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇等）組合使用具有2?8個碳原子的有機酸，因為增強 經(jīng)皮吸收的效果變得優(yōu)異。此處，具有12?19個碳原子的高級醇優(yōu)選為月桂醇或油醇，尤 其優(yōu)選月桂醇。
[0028] 另外，優(yōu)選與具有14?20個碳原子的高級醇（例如肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇、辛 基十二烷醇等）組合使用具有12?20個碳原子的有機酸，因為增強經(jīng)皮吸收的效果變得 優(yōu)異。此處，具有14?20個碳原子的高級醇優(yōu)選為己基癸醇、油醇或辛基十二烷醇。
[0029] 本發(fā)明的組合物能夠增強各種藥物的經(jīng)皮吸收性。因此，無論藥物是堿性藥物或 酸性藥物，通過與本發(fā)明的組合物組合都能夠制造具有優(yōu)異經(jīng)皮吸收性的醫(yī)藥產(chǎn)品組合 物。優(yōu)選與堿性藥物組合，因為有機酸對增強藥物在制劑或在皮膚中的溶解性顯示作用并 能夠進一步提高經(jīng)皮滲透的增強效果。即，通過將用作各種醫(yī)藥產(chǎn)品或其鹽的活性成分的 堿性化合物與本發(fā)明的組合物組合，能夠制造經(jīng)皮吸收性優(yōu)異的醫(yī)藥組合物。堿性藥物是 指在分子中具有堿性官能團如氨基（伯、仲或叔）等并作為化合物顯示堿性的藥物，且酸性 藥物是指在分子中具有酸性官能團如羧基等并作為化合物顯示酸性的藥物。另外，所述藥 物沒有特別限制，只要其具有使得可通過哺乳動物如人等的皮膚服用的性質(zhì)即經(jīng)皮吸收性 即可。
[0030] 藥物的具體實例包括普通的麻醉劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇藥物、退熱止痛消 炎藥、抗眩暈藥、精神神經(jīng)病藥、局部麻醉劑、骨骼肌松弛藥、自主神經(jīng)藥物、解痙藥 (antispamodic drug)、抗帕金森藥物、抗組胺藥物、強心劑、用于心律失常的藥物、利尿藥、 低血壓藥物、血管收縮藥、冠狀血管擴張藥、末梢血管擴張藥、動脈硬化藥物、用于循環(huán)器官 的藥物、呼吸促進藥（anapnoics)、鎮(zhèn)咳祛痰藥、激素藥物、用于化膿性疾病的外用藥物、止 痛-止癢-止血消炎藥物、用于寄生蟲性皮膚疾病的藥物、止血藥物、用于治療痛風(fēng)的藥物、 用于糖尿病的藥物、抗腫瘤藥物、抗生素、化學(xué)治療藥物、麻醉藥、抗精神分裂癥藥物、抗抑 郁藥、戒煙助劑等。
[0031] 各組分在本發(fā)明組合物中的含量能夠根據(jù)諸如藥物的種類、期望的經(jīng)皮吸收速率 等的條件適當(dāng)確定。通常，總重量100重量份的多元醇、高級醇和有機酸優(yōu)選包含40?99. 9 重量份、優(yōu)選50?99重量份、更優(yōu)選60?98重量份、還更優(yōu)選70?98重量份、尤其優(yōu)選 80?98重量份、最優(yōu)選90?97重量份的多元醇，剩余的為高級醇和有機酸。以重量比計 的高級醇和有機酸的混合比（高級醇：有機酸）優(yōu)選為〇. 01:99. 99?99. 99:0. 01，更優(yōu)選 0· 1:99. 9 ?99. 9:0. 1，尤其優(yōu)選 1:99 ?99:1，最優(yōu)選 30:70 ?70:30。
[0032] 本發(fā)明的組合物與藥物一起用于制備經(jīng)皮吸收制劑。經(jīng)皮吸收制劑的劑型的實例 包括軟膏、乳膏、液體、洗劑、擦劑、泥罨劑、膏藥、膠粘制劑等。在許多情況中，將本發(fā)明的組 合物制備成還包含藥物的含藥物的組合物。從增強藥物的經(jīng)皮吸收的效果的方面考慮，藥 物在含藥物的組合物中的含量優(yōu)選為飽和濃度或不小于飽和濃度的80重量％。盡管具體 的量隨藥物的種類而變化，但總重量100重量份的多元醇、高級醇和有機酸優(yōu)選包含0. 1? 40重量份、優(yōu)選0. 5?35重量份、更優(yōu)選1. 0?30重量份的藥物。
[0033] 下面對使用本發(fā)明組合物的貼片制劑進行說明。
[0034] 本發(fā)明的貼片制劑可以為所謂的具有設(shè)置在載體的一個表面上的含藥物的膠粘 劑層的基質(zhì)型貼片制劑或所謂的具有設(shè)置在載體的一個表面上的膠粘劑層和藥物儲存層 的儲存型貼片制劑。
[0035] 〈基質(zhì)型貼片制劑〉
[0036] 圖1顯示了本發(fā)明的基質(zhì)型貼片制劑的典型實施方案，其中含藥物的膠粘劑層 (2)和剝離襯墊（1)依次層壓在載體（5)的一個表面上。在基質(zhì)型貼片制劑中，包含本發(fā)明 組合物的含藥物的膠粘劑層形成在載體的一個表面上。
[0037] 通過如下工藝能夠形成含藥物的膠粘劑層：
[0038] 將通過將藥物添加到本發(fā)明的組合物中而制備的上述含藥物的組合物、基于上述 含藥物的組合物（100重量份）約40?1900重量份（優(yōu)選約67?900重量份）的膠粘劑 聚合物、根據(jù)需要的適量溶劑、根據(jù)需要的下述增塑劑等進行混合以制備用于形成膠粘劑 層的組合物；
[0039] 將所述用于形成膠粘劑層的組合物涂布到載體的一個表面或剝離襯墊的經(jīng)剝離 處理的表面上以形成層壓體；以及
[0040] 對所述層壓體進行干燥。
[0041] 盡管溶劑沒有特別限制，但是優(yōu)選乙酸乙酯、甲苯、己烷等。含藥物的膠粘劑層能 夠交聯(lián)，且在此情況中，能夠?qū)⒔宦?lián)劑進一步添加到用于形成膠粘劑層的組合物中。通過例 如本領(lǐng)域技術(shù)人員本身已知的流延、印刷和其他技術(shù)能夠?qū)⒂糜谛纬赡z粘劑層的組合物涂 布到載體或剝離襯墊的一個表面上。在形成含藥物的膠粘劑層之后，優(yōu)選將剝離襯墊或載 體粘合到其上以對含藥物的膠粘劑層進行保護、保存等。
[0042] 上述膠粘劑聚合物沒有特別限制，且能夠提及：含（甲基）丙烯酸酯聚合物的丙烯 酸類聚合物；橡膠聚合物如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙 烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷聚合物如硅橡膠、二甲基硅氧 烷底物、二苯基硅氧烷底物等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙 烯基異丁基醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸組分如對苯二甲 酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯等和多元醇組分如乙二醇等組成的酯聚 合物等。其中，從與多元醇的相容性方面考慮，優(yōu)選丙烯酸類聚合物。
[0043] 作為丙烯酸類聚合物，優(yōu)選通過對作為主要組分的（甲基）丙烯酸烷基酯和官能 單體進行共聚而得到的丙烯酸類聚合物。即，優(yōu)選包含50?99重量％(優(yōu)選60?95重 量％)的由（甲基）丙烯酸烷基酯組成的單體組分且其中剩余的單體組分為官能單體的共 聚物。此處的主要組分是指以不小于構(gòu)成共聚物的單體組分的總重量的50重量％的比例 包含的單體組分。
[0044] (甲基）丙烯酸烷基酯（下文中也稱作主要組分單體）通常是其中烷基為具有 4?13個碳原子的直鏈或支鏈烷基（例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、 癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等）的（甲基）丙烯酸烷基酯，且使用其一種或多種。
[0045] 官能單體在分子中具有至少一個不飽和雙鍵并在側(cè)鏈上具有官能團，所述不飽和 雙鍵參與共聚反應(yīng)。其實例包括：含羧基的單體如（甲基）丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸 酐等；含羥基的單體如（甲基）丙烯酸羥乙酯、（甲基）丙烯酸羥丙酯等；含磺酰基的單體 如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基（甲基）丙烯酸酯、（甲基）丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰 胺甲基丙磺酸等；含氨基的單體如（甲基）丙烯酸氨基乙酯、（甲基）丙烯酸二甲基氨基乙 酯、（甲基）丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；含酰胺基的單體如（甲基）丙烯酰胺、二甲基（甲 基）丙烯酰胺、N-羥甲基（甲基）丙烯酰胺、N-羥甲基丙烷（甲基）丙烯酰胺、N-乙烯基 乙酰胺等；含烷氧基的單體如（甲基）丙烯酸甲氧基乙酯、（甲基）丙烯酸乙氧基乙酯、（甲 基）丙烯酸甲氧基乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基聚 乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、（甲基）丙烯酸四氫呋喃基酯等。
[0046] 能夠使用這種官能單體中的一種或多種。其中，優(yōu)選含羧基的單體，且從膠粘劑層 的壓敏膠粘性、內(nèi)聚力、包含在膠粘劑層中的藥物的釋放性等方面考慮，尤其優(yōu)選（甲基） 丙烯酸。
[0047] 作為丙烯酸類聚合物，還能夠使用通過將上述的（甲基）丙烯酸烷基酯（主要組 分單體）和官能單體的共聚物與其他單體進一步共聚而得到的丙烯酸類聚合物。
[0048] 這種其他單體的實例包括（甲基）丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌 嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基?唑等。能夠使用其一種或多種。 [0049] 相對于（甲基）丙烯酸烷基酯（主要組分單體）和官能單體的總重量，這種其他 單體的用量通常優(yōu)選為約〇?40重量％，更優(yōu)選約10?30重量％。
[0050] 作為丙烯酸類聚合物，優(yōu)選作為（甲基）丙烯酸烷基酯的丙烯酸-2-乙基己酯、丙 烯酸和Ν-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更優(yōu)選通過在40?99. 8:0. 1?10:0. 1? 50、優(yōu)選50?89:1?8:10?40的重量比下對丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸和Ν-乙烯 基-2-吡咯烷酮進行共聚而得到的共聚物，因為能夠?qū)崿F(xiàn)對人體皮膚的良好膠粘性，并能 夠容易地重復(fù)粘合和分離。
[0051] 作為橡膠聚合物，優(yōu)選包含選自如下的至少一種作為主要組分的橡膠聚合物：聚 異丁烯、聚異戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物（苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共 聚物（SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS)等）。由于能夠同時實現(xiàn)高的藥物 穩(wěn)定性以及必要的膠粘力和內(nèi)聚力，所以尤其優(yōu)選重量比為95:5?5:95的具有500000? 2100000粘均分子量的1?分子量聚異丁烯和具有10000?200000粘均分子量的低分子量聚 異丁烯的混合物。
[0052] 當(dāng)使用橡膠聚合物時，優(yōu)選還添加增粘劑，因為其能夠提高含藥物的膠粘劑層在 環(huán)境溫度下的膠粘性。增粘劑沒有特別限制，且可以適當(dāng)選擇并使用本【技術(shù)領(lǐng)域】中已知的 增粘劑。其實例包括石油樹脂（例如芳族石油樹脂、脂族石油樹脂等）、萜烯樹脂、松香樹 月旨、香豆酮茚樹脂、苯乙烯樹脂（例如苯乙烯樹脂、聚（α -甲基苯乙烯）等）、氫化的石油樹 脂（例如脂環(huán)族飽和烴樹脂等）等。其中，優(yōu)選脂環(huán)族飽和烴樹脂，因為藥物的穩(wěn)定性變好。 能夠組合使用一種或多種增粘劑，且相對于橡膠聚合物的總重量，增粘劑的量通常為33? 300重量％，優(yōu)選50?200重量％。
[0053] 在本發(fā)明的貼片制劑中，本發(fā)明的用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物在含藥物的 膠粘劑層中的含量優(yōu)選為作為1〇〇重量％的含藥物的膠粘劑層的5?70重量％，更優(yōu)選 10?60重量％。
[0054] 如果需要，含藥物的膠粘劑層還能夠包含增塑劑。增塑劑沒有特別限制，只要其能 夠?qū)δz粘劑進行增塑以賦予膠粘劑層軟的感覺并降低在將貼片制劑從皮膚分離期間由皮 膚膠粘力造成的疼痛和皮膚刺激即可。當(dāng)將增塑劑添加到含藥物的膠粘劑層中時，在制備 組合物期間將其與本發(fā)明的組合物一起添加到用于形成膠粘劑層的組合物中。優(yōu)選以作為 100重量％的含藥物的膠粘劑層的1?70重量％、更優(yōu)選20?60重量％的比例添加增塑 劑。
[0055] 增塑劑的優(yōu)選實例包括：油脂如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂；有機溶劑如癸 基甲基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、 十二烷基吡咯烷酮；表面活性劑如脂肪酸的聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、脂肪酸的脫水山梨 糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯 二甲酸二辛脂等；癸二酸酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二辛脂等；烴如液體石 蠟；脂肪酸酯如油酸乙酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蘧酸異丙酯、 肉豆蘧酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯等；甘油的脂肪酸酯；脂肪酸的丙二醇酯；乙氧基化的 硬脂醇；吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等?？梢詥为毷褂闷淙我庖环N，或可以組合使用其兩種以 上。
[0056] 能夠?qū)⒔宦?lián)結(jié)構(gòu)引入含藥物的膠粘劑層。為此，能夠?qū)幬锏哪z粘劑層進行通 過照射如UV照射、電子束照射等實施的物理交聯(lián)處理，或使用各種交聯(lián)劑如異氰酸酯化合 物（例如三官能異氰酸酯等）、有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇鹽、金屬螯合化合物、多 官能化合物（多官能外部交聯(lián)劑和用于內(nèi)部交聯(lián)的多官能單體如二丙烯酸酯、二甲基丙烯 酸酯等）等的化學(xué)交聯(lián)處理。當(dāng)實施化學(xué)交聯(lián)處理時，將交聯(lián)劑與本發(fā)明的組合物一起添 加到用于形成膠粘劑層的組合物中，將所述用于形成膠粘劑層的組合物涂布到載體的一個 表面或剝離襯墊的經(jīng)剝離處理的表面上并干燥以形成含藥物的膠粘劑層，將剝離襯墊或載 體粘合到含藥物的膠粘劑層上，并將層壓體在60?90°C、優(yōu)選60?70°C下靜置24?48 小時以增強交聯(lián)反應(yīng)，由此形成具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的含藥物的膠粘劑層。
[0057] 在本發(fā)明的貼片制劑中，盡管含藥物的膠粘劑層的厚度沒有特別限制，但其優(yōu)選 為20?300 μ m，更優(yōu)選30?300 μ m，最優(yōu)選50?300 μ m。當(dāng)膠粘劑層的厚度小于20 μ m 時，會難以獲得足夠的膠粘力并包含有效量的藥物。當(dāng)膠粘劑層的厚度超過300 μ m時，膠 粘劑層的形成可能變得困難（難以涂布）。
[0058] 盡管載體沒有特別限制，但是其具體地為例如單種膜如聚酯（例如聚對苯二甲酸 乙二醇酯（PET)等）、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙 烯、離聚物樹脂等；金屬箔；或選自它們的兩種以上膜的層壓膜等。為了提高載體對膠粘劑 層的膠粘性（錨固性），載體優(yōu)選為由包含上述材料的無孔膜和下述多孔膜的層壓膜，且膠 粘劑層優(yōu)選形成在多孔膜側(cè)上。無孔膜的厚度優(yōu)選為2?100 μ m，更優(yōu)選2?50 μ m。
[0059] 多孔膜沒有特別限制，只要其提高對膠粘劑層的錨固性即可，且能夠提及例如： 紙、織布、無紡布（例如聚酯（例如聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)等）無紡布等）、具有機械 穿孔的上述膜（例如單種膜如聚酯、尼龍、Saran(商品名）、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙 烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二甲酸乙二 醇酯等；以及通過對其一種或多種進行層壓而得到的層壓膜等）等。特別地，優(yōu)選紙、織布 和無紡布（例如聚酯無紡布、聚對苯二甲酸乙二醇酯無紡布等）以提供載體的柔性。當(dāng)使 用多孔膜如織布或無紡布時，其重量優(yōu)選為5?30g/m 2以提高錨固性。
[0060] 通過層壓膜的已知制造方法如干層壓法、濕層壓法、擠出層壓法、熱熔層壓法、共 擠出層壓法等制造作為載體的層壓膜。
[0061] 盡管載體的厚度沒有特別限制，但其優(yōu)選為2?200 μ m，更優(yōu)選10?50 μ m。當(dāng) 其小于2 μ m時，處理性能如自支持性能等傾向于下降，且當(dāng)其超過200 μ m時，產(chǎn)生令人不 快的感覺（僵硬的感覺）而通常劣化追隨性。
[0062] 剝離襯墊的實例包括：具有包含剝離處理劑的經(jīng)剝離處理的層的剝離襯墊，所述 經(jīng)剝離處理的層形成在剝離襯墊用基材的表面上；塑料膜，所述塑料膜自身具有高分離性； 具有包含上述具有高分離性的塑料膜的剝離層的剝離襯墊，所述剝離層形成在剝離襯墊用 基材的表面上；等等。剝離襯墊的剝離表面可以為基材的僅一個表面或其兩個表面。
[0063] 在這種剝離襯墊中，剝離處理劑沒有特別限制且其實例包括脫模劑如含長鏈烷基 的聚合物、聚硅氧烷聚合物（聚硅氧烷脫模劑）、氟聚合物（氟脫模劑）等。剝離襯墊用 基材的實例包括塑料膜如聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)膜、聚酰亞胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯 膜、聚碳酸酯膜、聚酯（不包括PET)膜等以及通過將金屬氣相沉積在這些膜上而得到的金 屬氣相沉積的塑料膜；紙如日本紙、進口紙、牛皮紙、玻璃紙、高級紙等；由纖維材料制成的 基材如無紡布、布等；金屬箔等。
[0064]自身具有高分離性的塑料膜的實例包括乙烯-α -烯烴共聚物（嵌段共聚物或無 規(guī)共聚物）如聚乙烯（低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯等）、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物 等；由包含其混合物的聚烯烴樹脂制成的聚烯烴膜；特氟隆（Teflon)(注冊商標(biāo)）膜等。 [0065] 通過將上述具有高分離性的塑料膜的材料層壓或涂布在上述剝離襯墊用基材上 能夠形成上述剝離襯墊用基材的表面上的剝離層。
[0066] 盡管剝離襯墊的厚度（總厚度）沒有特別限制，但其通常不超過200μπι，優(yōu)選為 25 ?100 μ m〇
[0067] 〈儲存型貼片制劑〉
[0068] 圖2顯示了本發(fā)明的儲存型貼片制劑的典型實例，其中藥物儲存層（4)、藥物滲透 控制膜（3)、膠粘劑層（2'）和剝離襯墊（1)依次層壓在載體（5)的一個表面上。
[0069] 在儲存型貼片制劑中，本發(fā)明的組合物通常用于藥物儲存層。即，將藥物添加到本 發(fā)明的組合物中以提供用于藥物儲存層的含藥物的組合物。含藥物的組合物能夠進一步包 含藥物穩(wěn)定劑、膠凝劑等。另外，通過利用含藥物的組合物對無紡布等進行浸滲，還能夠?qū)?其應(yīng)用于藥物儲存層。
[0070] 用于載體（5)和剝離襯墊（1)的材料、厚度等與上述基質(zhì)型貼片制劑基本相同。 作為藥物滲透控制膜（3)，能夠提及具有0. 1?1 μ m平均孔徑的微孔膜。作為用于微孔膜 的材料，使用聚烯烴如聚丙烯、聚乙烯等，聚四氟乙烯等。盡管藥物滲透控制膜的厚度通常 為1 μ m?200 μ m，但是尤其從制造的容易性、適當(dāng)?shù)挠捕鹊确矫婵紤]，其期望為10 μ m? 100 μ m〇
[0071] 從皮膚膠粘性方面考慮，基質(zhì)型貼片制劑中的含藥物的膠粘劑層（2)和儲存型貼 片制劑中的膠粘劑層（2'）優(yōu)選為疏水性膠粘劑層，更優(yōu)選非水膠粘劑層。此處的非水膠粘 劑層不必限于完全不含水的膠粘劑層，且可以包含源自空氣濕氣、皮膚等的少量水。作為載 體和膠粘劑層的層壓體的水含量，此處的少量水優(yōu)選為不超過5重量％，更優(yōu)選不超過2重 量％，最優(yōu)選不超過1重量％。此處的載體和膠粘劑層的層壓體的水含量是指通過卡爾費休 (Karl Fischer)庫侖滴定法測得的包含在載體和膠粘劑層的層壓體中的水的重量比（水 相對于載體和膠粘劑層的層壓體的總重量的重量百分比），所述方法具體如下。即，在控制 為溫度23±2°C和相對濕度40±5%RH的環(huán)境下，以給定尺寸對試樣（制劑）進行切割。由 于通常利用剝離襯墊對制劑進行保護，所以當(dāng)試驗片具有剝離襯墊時，將剝離襯墊除去并 將試驗片放入水分蒸發(fā)裝置中。在水分蒸發(fā)裝置中在140°C下對試驗片進行加熱，在使用氮 氣作為載氣的同時將由此顯現(xiàn)的水引入滴定燒瓶中，并通過卡爾費休庫侖滴定法測量試樣 的水含量（重量％)。
[0072] 在下文中通過參考實施例和比較例對本發(fā)明進行更詳細的說明，所述實施例和比 較例不應(yīng)被解釋為是限制性的。在如下說明中，除非有其他規(guī)定，否則"份"或"％"是指"重 量份"或"重量％"。
[0073] 實施例1?27和比較例1?15
[0074] 〈制備用于增強經(jīng)皮吸收的組合物〉
[0075] 以表1、2中所示的量對起始材料進行共混，在飽和濃度以上的濃度下添加貼片制 劑用藥物，并對混合物進行攪拌。通過具有0.45 μ m的孔徑的聚四氟乙烯（PTFE) -次性濾 紙對混合物進行過濾以提供用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物，其以飽和濃度包含藥物。 作為藥物，使用堿性藥物佐米曲坦（Zolmitriptan)。在表中，數(shù)目的單位為重量份。
[0076] 對實施例1?27和比較例1?15的組合物進行如下皮膚滲透性試驗以評價對藥 物的經(jīng)皮吸收的增強效果。將結(jié)果示于表3、4中。
[0077]〈皮膚滲透性試驗〉
[0078] 將從無毛小鼠分離的皮膚安裝在用于皮膚滲透實驗的小池（有效面積3mmf)上， 使得角質(zhì)層側(cè)為供體相且真皮側(cè)為受體相。將磷酸鹽緩沖的鹽水（PH7. 4)放入受體相中， 將用于增強經(jīng)皮吸收的含藥物的組合物放入供體相中，并在32°C下實施皮膚滲透實驗且持 續(xù)24小時。24小時之后收集受體溶液，并通過高效液相色譜（HPLC)對藥物濃度進行測量。
[0079] 〈HPLC 測量條件 > (ZLM)
[0080] 柱：由 GL Sciences Inc.制造的 Inertsil 0DS-3 (粒度 3 μ m，內(nèi)徑 3. OmmX 長度 75mm)
[0081] 流動相：（lg/L的磷酸/50mM醋酸銨水溶液）/乙腈=85/15
[0082] 檢測波長：283nm
[0083] 流量：0· 45mL/ 分鐘
[0084] 柱溫：40°C
[0085] 分析時間：5分鐘
[0086] 保留時間：3. 0分鐘 "vo,&.'!s:0d"..:_:m#'i<liTZ

【權(quán)利要求】
1. 一種用于增強藥物的經(jīng)皮吸收的組合物，所述組合物包含具有3?8個碳原子的多 元醇、具有2?20個碳原子的有機酸和具有12?20個碳原子的高級醇。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其用于增強堿性藥物的經(jīng)皮吸收。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述具有12?20個碳原子的高級醇為選自 如下醇中的一種或多種：月桂醇、肉豆蘧醇、己基癸醇、油醇和辛基十二烷醇。
4. 如權(quán)利要求1?3中任一項所述的組合物，其中所述具有2?20個碳原子的有機酸 為具有2?8個碳原子的有機酸。
5. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述具有12?20個碳原子的高級醇為具有12? 18個碳原子的高級醇。
6. 如權(quán)利要求1?3中任一項所述的組合物，其中所述具有2?20個碳原子的有機酸 為具有12?20個碳原子的有機酸。
7. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述具有12?20個碳原子的高級醇為具有14? 20個碳原子的高級醇。
8. 如權(quán)利要求1?7中任一項所述的組合物，其用于貼片制劑。
9. 一種貼片制劑，其包含載體和在所述載體的一個表面上的含藥物的膠粘劑層或藥物 儲存層，其中所述層包含權(quán)利要求1?7中任一項的組合物和藥物。
10. 如權(quán)利要求9所述的貼片制劑，其中所述藥物為堿性藥物。
【文檔編號】A61K47/10GK104043127SQ201410087728
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月11日
【發(fā)明者】向畑剛, 岡崎有道, 花谷昭德, 坂元左知子 申請人:日東電工株式會社