酸漿苦素a在制備jak2-stat3信號通路抑制劑和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了酸漿苦素A在制備JAK2-STAT3信號通路抑制劑和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述的酸漿苦素A為式I結(jié)構(gòu)的化合物；JAK2-STAT3信號通路抑制劑可抑制多種腫瘤細胞，由于JAK2-STAT3異?；罨鸬哪[瘤非可控性生長、腫瘤細胞凋亡抗性，進一步抑制腫瘤細胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。酸漿苦素A可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物，酸漿苦素A與化療藥（順鉑）聯(lián)合能明顯抑制腫瘤細胞的增殖，達到增效減毒的目的。特別是將酸漿苦素A和順鉑聯(lián)合使用制備抗腫瘤藥物片劑能夠產(chǎn)生非常強的協(xié)同作用，制備的抗腫瘤藥物片劑具有非常好的抗腫瘤活性。
【專利說明】酸漿苦素A在制備JAK2-STAT3信號通路抑制劑和抗腫瘤藥
物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具體涉及酸漿苦素A在制備JAK2-STAT3信號通路抑制劑和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命健康的重大疾病，近年來絕大多數(shù)腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈不斷上升的趨勢。手術(shù)治療、化療、放射治療是當(dāng)前治療腫瘤的主要手段，但多數(shù)腫瘤患者就診已處于中晚期而失去手術(shù)機會，化療和放療由于缺乏靶向性，毒副作用大，不僅未能明顯延長腫瘤患者的生存率和生存時間，而且給患者帶來極大的痛苦，其生活質(zhì)量明顯降低。因此，開發(fā)特異性強、高效安全的腫瘤靶向藥物是當(dāng)前重點的研究方向。
[0003]信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄活化子3 (signal transducers and transcriptionactivators〗，簡稱STAT3)是調(diào)控腫瘤細胞凋亡、增殖分化、新生血管形成和侵襲轉(zhuǎn)移的重要核轉(zhuǎn)錄因子。STAT3在正常組織中的表達是瞬時而短暫的，且其激活受到嚴(yán)格控制。但在多數(shù)腫瘤細胞中，STAT3被異常激活并呈現(xiàn)持續(xù)高表達狀態(tài)。STAT3的激活受上游信號分子Janus激酶2 (Janus kinases2,簡稱JAK2)、Src酪氨酸激酶和小異源二聚體伴侶受體I (small heterodimer partnerl, SHP1)磷酸酯酶等的調(diào)控,肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、骨髓瘤等多種惡性腫瘤組織JAK2、Src等酪氨酸激酶異常活化，如JAK2激酶1007/1008位酪氨酸(Tyr 1007/1008)或Src(Tyr416)的磷酸化可導(dǎo)致STAT3激酶705位酪氨酸(Tyr705)磷酸化，STAT3分子通過磷酸化酪氨酸殘基相互作用形成二聚體而活化，進而從胞漿轉(zhuǎn)位至細胞核內(nèi)結(jié)合在腫瘤細胞凋亡、增殖分化、新生血管形成和侵襲轉(zhuǎn)移等靶基因的啟動子區(qū)域，啟動相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達。大量研究表明，STAT3信號通路的異常活化導(dǎo)致腫瘤非可控性生長、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤新生血管形成和轉(zhuǎn)移侵襲，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用。
[0004]錦燈籠，又名掛金燈、燈籠草等，始載與《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味苦性寒，歸肺經(jīng)，具有清熱解毒等功效，已被列選入《中國藥典》。酸漿苦素A是從錦燈籠中提取的活性化合物，目前對酸漿苦素A抗腫瘤機制研究較少，僅有少數(shù)文獻報道，如酸漿苦素A激活死亡受體途徑，進一步激活下游凋亡蛋白caspase-3和caspase-8,進而誘導(dǎo)纖維肉瘤細胞HT1080的凋亡(J Nat Prod.2013May24; 76 (5):880-8.);酸漿苦素A通過激活抑癌基因p53_N0XA通路，產(chǎn)生 ROS 并誘導(dǎo)黑色素瘤細胞 A375-S2 凋亡(J Ethnopharmacol.2013Jul9; 148 (2):544-55.)。
[0005]申請公布號為CN103214497A (申請?zhí)枮?01310129004.5)的中國發(fā)明專利申請公開了一種酸漿苦素A的提取工藝及醫(yī)藥用途，以酸漿藥材為原料，通過乙醇進行回流提取，減壓回收溶劑，濃縮 后得到總浸膏；總浸膏分散到水中，用等體積的乙酸乙酯萃取，萃取次數(shù)為一次或多次，萃取完成后減壓濃縮，得到乙酸乙酯層浸膏；乙酸乙酯層浸膏用丙酮溶解，放置，隔夜后，丙酮溶液中有晶體產(chǎn)生，按照同樣方法經(jīng)丙酮多次重結(jié)晶后得到酸漿苦素A。酸漿苦素A可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物，酸漿苦素A通過激活Fas死亡受體途徑，進而激活下游caspase家族相關(guān)蛋白，誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供了一種酸漿苦素A在制備JAK2-STAT3信號通路抑制劑和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，JAK2-STAT3信號通路抑制劑可抑制多種腫瘤細胞，由于JAK2-STAT3異?；罨鸬哪[瘤非可控性生長、腫瘤細胞凋亡抗性，進一步抑制腫瘤細胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。
[0007]一種酸漿苦素A在制備JAK2-STAT3信號通路抑制劑中的應(yīng)用，所述的酸漿苦素A為式I結(jié)構(gòu)的化合物；
【權(quán)利要求】
1.一種酸漿苦素A在制備JAK2-STAT3信號通路抑制劑中的應(yīng)用，所述的酸漿苦素A為式I結(jié)構(gòu)的化合物；.庫

2.—種酸漿苦素A在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述的酸漿苦素A為式I結(jié)構(gòu)的化合物；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物以酸漿苦素A和順鉬作為藥物有效成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的酸漿苦素A和順鉬的摩爾比為3:I~2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的酸漿苦素A和順鉬的摩爾比為3:2。
6.根據(jù)權(quán)利要求2~5任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌、胃癌、骨髓瘤、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌中的一種或兩種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物為片劑，由以下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的原料制成:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物為片劑，由以下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的原料制成:
【文檔編號】A61P35/00GK103784435SQ201410069614
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月27日
【發(fā)明者】陳喆, 朱凡凡, 余立雁, 馬忠俊 申請人:富陽科興生物化工有限公司