奧洛他定在治療鼻子過敏或發(fā)炎狀態(tài)的制劑制備中的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了奧洛他定在治療鼻子過敏或發(fā)炎狀態(tài)的制劑制備中的用途。提供一種噴霧器，所述噴霧器具有包括奧洛他定的制劑。將制劑的噴霧輸送到對象的鼻子中。噴霧可以具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括噴流型，該噴流型具有最長軸線為20-45mm，最短的軸線為14-20μm，和橢圓度為1-1.8。噴霧還可以具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括液滴大小分布，該液滴大小分布具有D10為15-30μm，D50為30-60μm，D90為50-150μm，SPAN為不大于3，和<10μm的體積百分?jǐn)?shù)為小于4%。
【專利說明】奧洛他定在治療鼻子過敏或發(fā)炎狀態(tài)的制劑制備中的用途
[0001]本發(fā)明是國際申請日為2005年10月31日、國際申請?zhí)枮镻CT/US2005/039268、中國國家申請?zhí)枮?00580040226.3、發(fā)明名稱為“輸送鼻孔噴霧劑的方法”的發(fā)明專利申請的
分案申請。
[0002]本申請要求2004年11月24日發(fā)布的美國臨時申請N0.60/630886的優(yōu)先權(quán)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明一般涉及鼻孔噴霧劑的輸送，而更具體地說，涉及含有奧洛他定的鼻孔噴霧劑的輸送。
[0004]相關(guān)技術(shù)說明
[0005]各種鼻孔噴霧劑可用于治療過敏性鼻炎。示例性的產(chǎn)品包括從United Kingdom的 GlaxoSmithKline 購買的 FLONASE?鼻孔噴霧劑；從 Kennilworth, New Jersey 的
Schering Corporation 購買的 NASONEX?鼻孔噴霧劑；及從 Somerset, New Jersey 的
MedPointe Pharmaceuticals購買的ASTELIN?鼻孔噴霧劑。所有這些產(chǎn)品都是通過從供應(yīng)商如德國的Pfeiffer,法國的Saint-Gobain Calmar,或法國的Valois購買的普通泵-噴霧器輸送局部用制劑。
[0006]美國專利Nos.4871865 和 4923892 二者都轉(zhuǎn)讓給了 Burroughs WellcomeC0.(“Burroughs Wellcome專利”),上述專利公開了某些多塞平的羧酸衍生物,其中包括奧洛他定(化學(xué)名稱:Z-1l-(3-二甲氨基亞丙基)-6，11-二氫二苯[b，e] P惡更英-2-乙酸)，上述多塞平的羧酸衍生物具有 抗組胺和鎮(zhèn)喘活性。Burroughs Wellcome專利說明了各種含多塞平羧酸衍生物的藥物制劑，其中包括鼻孔噴霧劑和眼科制劑。例如見專利4871865的第7項(xiàng)7-26行，和實(shí)施例的8 (H)和8 (I)。
[0007]已轉(zhuǎn)讓給Hakko Kogyo C0., Ltd., (Kyowa 專利)的美國專利 N0.5116863 講述了多塞平的乙酸衍生物，尤其是奧洛他定具有抗過敏和消炎活性。由Kyowa專利對于多塞平的乙酸衍生物所講述的藥物形式包括很大范圍的可容許的載體，然而，只提到口腔和注射給藥形式。
[0008]已轉(zhuǎn)讓給Alcon Laboratories, Inc.和 Kyowa Hakko Kogyo C0., Ltd.,的美國專利5641805講述了用于治療眼疾的含有奧洛他定的局部眼科制劑。按照美國專利5641805，局部制劑可以是溶液、懸浮體或凝膠。
[0009]來自Fort Worth, Texas 的 Alcon Laboratories, Inc.的 PATANOL? (鹽酸奧
洛他定眼科溶液)0.1%目前是唯一在市場上出售的供眼科使用的奧洛他定產(chǎn)品。根據(jù)上述產(chǎn)品的標(biāo)簽信息，產(chǎn)品含有與0.1%奧洛他定等效的鹽酸奧洛他定，0.01%的苯扎氯胺，及未規(guī)定量的氯化鈉，磷酸氫二鈉，鹽酸和/或氫氧化鈉(調(diào)節(jié)pH用)和純水。
[0010]由Alcon，Inc.所申請的美國專利申請公報(bào)N0.20030055102公開了局部用奧洛他定制劑，所述制劑對治療和/或防止眼或鼻子過敏癥或炎癥有效。公開了含有約0.2-0.6%奧洛他定的水溶液制劑。
[0011]美國專利Nos.4871865 ；4923892 ;5116863 ；和5641805及美國專利申請公報(bào)N0.20030055102都整體包括在本文中作為參考。
[0012]改進(jìn)的輸送局部用奧洛他定制劑的方法對治療鼻子的過敏或發(fā)炎狀態(tài)是有效的，所述方法仍然是理想的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明的一個方面是輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供具有含奧洛他定的制劑的噴霧器。將制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中。噴霧劑具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括噴流型(spray pattern),噴流型具有最長的軸線為20_45mm,最短的軸線為14-20mm,及橢圓度為1-1.8。
[0014]另一方面，本發(fā)明是輸送鼻孔噴霧劑的方法。提供具有含奧洛他定的制劑的噴霧。將制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中。噴霧劑具有噴霧特點(diǎn)，所述噴霧特點(diǎn)包括液滴大小分布，液滴大小分布具有D10為15-30 μ m, D50為30-60 μ m, D90為50-150 μ m,跨度(SPAN)不大于3,和〈10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)為小于4%。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]為了更完全的理解本發(fā)明，及對于本發(fā)明的另一些目的和優(yōu)點(diǎn)，參照下面結(jié)合附圖所作的說明，其中:
[0016]圖1是按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例所述的鼻孔噴霧器的前面剖視圖。
【具體實(shí)施方式】
·[0017]本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施例及其優(yōu)點(diǎn)最好是參照附圖的圖1理解，對于各附圖中相同和對應(yīng)的部件米用相同的標(biāo)號。
[0018]除非另有說明，否則所有組分的量都是以％ (W/V)為基礎(chǔ)表示，并且所有涉及奧洛他定的都是涉及奧洛他定自由基。
[0019]圖1示出按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例所述的鼻孔噴霧器10。鼻孔噴霧器10 —般包括瓶12、泵16、啟動機(jī)構(gòu)18和蓋20，上述瓶12裝有制劑14，上述泵16與瓶12密封式接合，上述啟動機(jī)構(gòu)18可拆卸地容納泵16的頂部16a，而上述蓋20可拆卸地與瓶12接合，并用于蓋住啟動機(jī)構(gòu)18。瓶12和蓋20優(yōu)選的是用高密度聚乙烯制成。用于泵16的優(yōu)選的泵是Valois VP7/100S CS20型泵。啟動機(jī)構(gòu)18優(yōu)選的是用聚丙烯制成。制劑14優(yōu)選的是水溶液制劑，所述水溶液制劑含有奧洛他定這對于在鼻子中治療和/或防止過敏或發(fā)炎狀態(tài)是有效的。制劑14優(yōu)選的是含0.38-0.62%奧洛他定。制劑14最優(yōu)選的是含0.6%奧洛他定。在取下蓋20并將啟動機(jī)構(gòu)18的噴嘴18a插入他或她的鼻子中后，用戶可以通過朝箭頭22的方向移動啟動機(jī)構(gòu)18的表面18b，經(jīng)由泵16的管道16b和啟動機(jī)構(gòu)18，從瓶12輸送一次制劑14的噴霧。鼻子噴霧器10可以用常規(guī)技術(shù)制造。
[0020]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，對于含有0.6%奧洛他定和粘度為l-2cps (優(yōu)選的是1.7cps)的制劑14，從噴嘴18a噴出的某些噴霧特點(diǎn)產(chǎn)生意想不到有效的臨床性能。更具體地說，優(yōu)選的是噴霧特點(diǎn)具有下列參數(shù)中的一個或多個參數(shù):散粒(Shot)重量為90-110mg,而最優(yōu)選的是IOOmg ;噴流型具有最長的軸線為20-45mm,而最優(yōu)選的是23.5mm ;噴流型具有最短的軸線為14-20_，而最優(yōu)選的是17.5mm ;噴流型具有橢圓度為1_1.8，更優(yōu)選的是為1_1.4，而最優(yōu)選的是1.24 ;及下列液滴大小分布:
[0021]D1(l=15-30ym，更優(yōu)選的是18-25 μ m，而最優(yōu)選的是22 μ m ;
[0022]D50=30-60 μ m，更優(yōu)選的是39-53 μ m，而最優(yōu)選的是47 μ m ;
[0023]D90=50-150 μ m,更優(yōu)選的是 83-128 μ m,而最優(yōu)選的是 106 μ m ;
[0024]跨度=不大于3，更優(yōu)選的是1.6-2.1，而最優(yōu)選的是1.8 ；
[0025]<10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)=小于4%，更優(yōu)選的是0.8-2.4%，而最優(yōu)選的是1.6%，
[0026]此處，Dltl是10%液滴的液滴大小分布，D5tl是50%液滴的液滴大小分布，D9tl是90%液滴的液滴大小分布；跨度是(D9tl-Dltl)/D5(i的比值；而〈10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)是直徑小于10 μ m的液滴的百分率。D1(l、D5tl和D9tl是微滴直徑的量度。當(dāng)把具有上述噴霧特點(diǎn)的所有優(yōu)選或更優(yōu)選的參數(shù)的含0.6%奧洛他定的制劑14的兩個噴霧/鼻孔在對4000多個患者的臨床試驗(yàn)中每天輸送兩次時，藥物動力學(xué)測試顯示出，這種輸送方法產(chǎn)生特別有利的奧洛他定利用率。更具體地說，觀察到在0.5-2小時內(nèi)后劑量(post-dose)用高效液相色譜法測量所得的最大奧洛他定血衆(zhòng)濃度(Cmax)為14.4-35.3ng/ml (平均為23.3±6.1ng/mL)。該濃度范圍可與通過系統(tǒng)的(比如口腔)劑量形式預(yù)期得到的濃度相一致。
[0027]下面說明用于表征噴流型的優(yōu)選操作。獲得了 TLC (薄層色譜法)板(比如硅凝膠60，F(xiàn)254 (熒光指示劑)，在玻璃上250 μ m厚的層)和TLC板夾持器，購自Gibbstown, N.J ^EM Science;254nm經(jīng)過濾光的紫外光源；和適合于在紫外光中拍攝照片的照像機(jī)(比如數(shù)字照像機(jī))。噴霧器10裝滿制劑14，并由驅(qū)動泵16通過啟動機(jī)構(gòu)18提供，直至細(xì)霧出現(xiàn)排出噴嘴18a為止。噴霧器10和TLC板夾持器如此安裝，以便噴嘴18a距TLC板約3cm。泵16通過常規(guī)機(jī)械啟動機(jī)構(gòu)用恒定的力(優(yōu)選為5kg)驅(qū)動。所產(chǎn)生的制劑14的噴霧能滲進(jìn)TLC板中。將TLC板移動到干的部分，并`重復(fù)操作手續(xù)。為了得到最好結(jié)果，從5個獨(dú)立的噴霧器10單元得到兩個噴流型。將所述兩個噴流型在254nm經(jīng)過濾光的紫外光中觀察，并拍攝每個噴流型的照片。
[0028]若采用打印的照片，則每個噴流型都用鉛筆劃圓。畫一條線包圍全部噴流型，其中包括任何似乎與噴流型其余部分無關(guān)的密度區(qū)?！巴猸h(huán)”應(yīng)不變成圓形，上述“外環(huán)”有時可看到，并且是接觸之后液體散布在板上的結(jié)果。里面較暗的噴流型是起始待測量的噴流型。用鉛筆畫出最長的軸線，所述最長的軸線可以在每個變圓的噴流型內(nèi)找到。畫出最短的軸線，所述最短的軸線穿過每個最長的軸線的中心。每個軸線都測量到最接近0.5mm。每個噴流型的橢圓度(形狀)按下式計(jì)算:橢圓度=最長的軸線/最短的軸線。橢圓度報(bào)導(dǎo)是最接近1/10。將每個噴霧器10的每個噴流型的最長軸線、最短軸線和橢圓度取平均值，以便為每個噴霧器10提供一組參數(shù)。然后將所有5個噴霧器10的單元取平均值，以便求出規(guī)定制劑14的一組噴流型參數(shù)。
[0029]下面說明表征液滴大小分布的優(yōu)選操作。噴霧器10裝滿制劑14，并由驅(qū)動泵16通過啟動機(jī)構(gòu)18提供，直至出現(xiàn)細(xì)霧從噴嘴18a出來為止。將噴霧器10和市場上購買的激光衍射儀如此安裝，以使噴嘴18a在激光衍射儀的激光束下方約5cm。泵16通過常規(guī)的機(jī)械啟動機(jī)構(gòu)用恒定的力(優(yōu)選的是5kg)驅(qū)動。所產(chǎn)生的制劑14的噴霧橫跨激光束。將數(shù)據(jù)收集用于D1(1、D5(1、D9(1、跨度和〈ΙΟμπι的體積百分?jǐn)?shù)。對這些參數(shù)當(dāng)中的每個參數(shù)計(jì)算平均值用于兩個噴霧。
[0030]從上述情況，可以理解，本發(fā)明提供改進(jìn)的輸送局部用奧洛他定制劑的方法，上述制劑對處理鼻子的過敏或發(fā)炎狀態(tài)是有效的。可以認(rèn)為，本發(fā)明的操作和結(jié)構(gòu)從上面的說明將是顯而易見的。盡管上面所顯示和說明的方法可以稱為是優(yōu)選的，但在不脫離如所附權(quán)利要求書所述的精神和范圍·的情況下，其中可以進(jìn)行各種修改和改變。
【權(quán)利要求】
1.奧洛他定在制備用于治療鼻子的過敏或發(fā)炎狀態(tài)的制劑中的用途，所述制劑被制備成通過噴霧器形成噴霧，其特征在于， 所述制劑中包括0.38-0.62%的奧洛他定，當(dāng)將所述制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中時，所述噴霧具有噴霧特點(diǎn)，上述噴霧特點(diǎn)包括噴流型，所述噴流型具有最長軸線為20_45mm,最短軸線為14_20mm,并且橢圓度為1-1.8。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中上述最長的軸線為23.5mm。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中上述最短的軸線為17.5mm。
4.如權(quán)利要求1所述的用途,其中上述橢圓度為1-1.4。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中上述制劑包括0.6%的奧洛他定。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中上述最長的軸線是23.5mm,上述最短的軸線是17.5mm,上述橢圓度是1_1.4，上述制劑包括0.6%的奧洛他定，并且上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
8.奧洛他定在制備用于治療鼻子的過敏或發(fā)炎狀態(tài)的制劑中的用途，所述制劑被制備成通過噴霧器形成噴霧，其特征在于， 所述制劑中包括0.38-0.62%的奧洛他定，當(dāng)將上述制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中時，所述噴霧具有噴霧特點(diǎn)，上述噴霧特點(diǎn)包括具有Dltl為15-30 PnuD5tl為30-60 PnuD9tl為50-150 μ m的液滴大小分布,跨度不大于3,并且〈10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)為小于4%。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中上述制劑包括0.6%的奧洛他定。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其中上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
11.如權(quán)利要求8所述的用途，其中D10是18-25μ m, D50是39-53 μ m, D90是83-128 μ m，跨度是1.6-2.1，并且〈10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)是0.8-2.4%。
12.如權(quán)利要求8所述的用途，其中: 上述液滴大小分布具有Dltl為18-25 μ m，D50為39-53 μ m，D90為83-128 μ m，跨度為1.6-2.1，并且<10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)為0.8-2.4% ； 上述制劑包括0.6%的奧洛他定；并且 上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
13.奧洛他定在制備用于治療鼻子的過敏或發(fā)炎狀態(tài)的制劑中的用途，所述制劑被制備成通過噴霧器形成噴霧，其特征在于， 所述制劑中包括0.38-0.62%的奧洛他定，當(dāng)將上述制劑的噴霧輸送到患者的鼻子中時，所述噴霧具有噴霧特點(diǎn)，包括: 噴流型，所述噴流型具有最長的軸線為20-45mm,最短的軸線為14-20mm,并且橢圓度為1-1.8 ;以及 液滴大小分布，所述液滴大小分布具有Dltl為15-30 μ m, D50為30-60 μ m, D90為50-150 μ m,跨度為不大于3，并且〈10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)為小于4%。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中上述制劑包括0.6%的奧洛他定。
15.如權(quán)利要求13所述的用途，其中上述噴霧特點(diǎn)還包括散粒重量為90-110mg。
16.如權(quán)利要求13所述的用途，其中上述最長的軸線是23.5mm，上述最短的軸線是·17.5mm,上述橢圓度是 1-1.4，D10 是 18-25 μ m，D50 是 39-53 μ m，D90 是 83-128 μ m，跨度是，1.6-2.1，〈10 μ m的體積百分?jǐn)?shù)是0.8-2.4%，上述制劑包括0.6%的奧洛他定，并且上述噴霧特點(diǎn)還 包括散粒重量為90-110mg。
【文檔編號】A61P37/08GK103860540SQ201410053676
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2005年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2004年11月24日
【發(fā)明者】G·卡格爾, G·M·沃爾 申請人:愛爾康公司