3-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2h-異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-（4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的新晶型及其制備方法，具體地本發(fā)明公開(kāi)了四種新晶型：晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII，及其制備方法。本發(fā)明的四種新晶型儲(chǔ)存穩(wěn)定且流動(dòng)性好、靜電小，更適合藥物制劑，且制備工藝簡(jiǎn)單高效，可以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，并對(duì)環(huán)境友好。
【專利說(shuō)明】3- (4-氨基-1 ’ 3- 二氫-1 -氧代-2H-異吲哚-1-基)-2, 6-哌啶二酮新晶型及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化合物的晶型，更具體地說(shuō)，涉及3- (4-氨基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的四種新晶型X、X1、XII和XIII，以及新晶型的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3- (4-氨基-1, 3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚_2_基)_2，6_哌啶二酮，分子式:C13H13N3O3,分子量:259.26，CAS號(hào):191732-72-6，其分子結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種3-(4-氨基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)_2，6-哌啶二酮的晶型X，其特征在于，所述晶型X的DSC譜圖顯示第一個(gè)吸熱峰的峰值在169 ±4°C，第二個(gè)吸熱峰的峰值在269±4°C。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的紅外吸收譜圖的特征吸收峰在 3422cm \3344cm \2848cm \ 1701cm \ 1602cm \ 1542cm \ 1236cm \ 1043cm \988cm \934cm \910cm \848cm \795cm \748cm \671cm \597cm \552cm \519cm \462cm 1O
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型X的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a)在室溫下，將3-(4-氨基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚_2_基)_2，6-哌啶二酮鹽溶解于溶劑中，重量體積比為約1:10~1:30克/毫升； b)在步驟a)得到的溶液中，加入碳酸氫鈉水溶液，調(diào)pH至7.0~9 ; c)升溫至60~90°C，保溫24~48小時(shí)； d)降溫至40~60°C，析晶，從而得到所述的晶型X。
4.一種3- (4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的晶型XI，其X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2Θ值:12.0° ±0.2°、14.3 ° ±0.2 °、14.8 ° ±0.2 °、16.2 ° ±0.2 °、17.6 ° ±0.2 °、21.5±0.2 °、22.6° ±0.2°、23.8° ±0.2°、24.0 ° ±0.2°、26.0 ° ±0.2°、28.3 ° ±0.2°、29.8±0.2°、31.9° ±0.2°、32.6° ±0.2° 和 33.5° ±0.2°。
5.如權(quán)利要求4所述的晶型XI的制備方法，包括如下步驟: a)將3-(4-氨基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮鹽在室溫條件下溶解于去離子水/有機(jī)溶劑的混合溶劑中； b)在步驟a)得到的溶液中，加入堿調(diào)pH至7.0~9 ; c)(TC~回流溫度下攪拌0.5~4小時(shí)，析晶，從而得到所述的晶型XI。
6.一種3-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的晶型XII，其X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2 Θ值:13.1±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2 °、16.4±0.2 °、17.2±0.2 °、17.4±0.2 °、19.1±0.2 °、19.5±0.2 °、20.9±0.2 °、21.3±0.2 °、26.6±0.2 °、27.4±0.2 °、28.6±0.2 °、29.2±0.2 °、32.0±0.2° 和 33.2±0.2°。
7.如權(quán)利要求6所述的晶型XII的制備方法，包括如下步驟: a)將3-(4-氨基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮鹽在室溫下溶解于去離子水/醇類溶劑的混合溶劑中； b)在步驟a)得到的溶液中，加入堿調(diào)pH至7.0~9 ; c)(TC~回流溫度條件下攪拌5~8小時(shí)；析晶，從而得到所述的晶型XII。
8.—種3- (4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的晶型XIII，其X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2 Θ值:13.3±0.2°、13.4±0.2 °、14.2±0.2 °、16.6±0.2 °、19.6±0.2 °、20.8±0.2 °、21.4±0.2 °、29.3±0.2°。
9.如權(quán)利要求8所述的晶型XIII的制備方法，包括如下步驟: a)將3- (4-氨基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮鹽在室溫條件下溶解于去離子水/醇類溶劑的混合溶劑中；b)在步驟a)得到的溶液中，加入堿調(diào)pH至7.0~9 ; c)(TC~回流溫度下攪拌9~24小時(shí)； d)干燥析晶，從而得到所述的晶型XIII。
10.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及選自下組中的一種或兩種以上的晶體組合: (a)權(quán)利要求1或2所述的晶型X； (b)權(quán)利要求4所述的晶型XI； (c)權(quán)利要求6所述的晶型XII； (d)權(quán)利要求8所述 的晶型XIII。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104016966SQ201410045275
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月30日
【發(fā)明者】安曉霞, 呂峰, 李禎, 祖遠(yuǎn)遠(yuǎn), 鄧義 申請(qǐng)人:上海創(chuàng)諾制藥有限公司, 大豐創(chuàng)諾制藥股份有限公司