喹啉及喹唑啉衍生物、制備方法、中間體、組合物及應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了喹啉及喹唑啉衍生物I、制備方法、中間體C、組合物及應用。該制備方法包括：方法一：①溶劑中，在堿1的作用下，將化合物A與化合物B進行反應，得到化合物C；②溶劑中，在堿2的作用下，將步驟①得到的產(chǎn)物C與化合物D進行反應；方法二：溶劑中，在堿1的作用下，將化合物A與化合物E進行反應。本發(fā)明還提供了上述式I化合物或上述藥物組合物在制備EGFR酪氨酸激酶抑制劑、A431或H1975細胞增殖抑制劑、或者預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。本發(fā)明提供的化合物具有較佳的抗腫瘤活性。。
【專利說明】喹啉及喹唑啉衍生物、制備方法、中間體、組合物及應用
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明具體的涉及一種喹啉及喹唑啉衍生物、制備方法、中間體、組合物及應用?！颈尘凹夹g】
[0002]蛋白激酶在細胞信號傳導中具有重要作用。它能將磷酸基團從ATP轉移至功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發(fā)一系列生化反應。按照磷酸化過程中作為底物的氨基酸類別，蛋白激酶可分為絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。其中PTKs可分為三類:①受體酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases, RPTKs),為單次跨膜蛋白，在脊椎動物中已發(fā)現(xiàn)50余種；②胞質(zhì)酪氨酸激酶,如Src家族、Tec家族、JAK家族等核內(nèi)酪氨酸激酶如Abl和Wee。 [0003]RPTKs的胞外區(qū)是結合配體結構域，配體是可溶性或膜結合的多肽或蛋白類激素，包括多種細胞生長因子(如EGF)。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點。配體在胞外與受體結合并引起構象變化，導致受體二聚化形成同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。大多數(shù)細胞生長因子這類受體含有酪氨酸激酶的肽鏈序列主要有EGFR，PDGFR, FGFR，VEGFR等，許多腫瘤中可見不同酪氨酸激酶受體的過度表達或過度激活。根據(jù)肽鏈序列的相似性和其它一些結構上的特點，這些受體被分為若干家族:①表皮生長因子(EGFR)家族；②胰島素受體家族血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)家族；④纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族；? Fibronectin III型受體類；?肝細胞生長因子受體(HGFR)類等。這些受體分別在不同的腫瘤中過度表達，致其細胞內(nèi)信號異常激活，導致細胞轉化、不斷增殖，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，因此使用針對上述蛋白激酶的抑制劑、特別是酪氨酸激酶抑制劑可以發(fā)揮抗腫瘤作用。例如EGFR家族，包括EGFR，HER2，HER3，HER4等，是一類研究較多的酪氨酸激酶，它們在多種腫瘤中有高表達，它們的表達與癌細胞增殖、轉移等現(xiàn)象相關，尋找以EGFR為靶點的抑制劑是近年來抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向之一 O
[0004]EGFR酪氨酸激酶抑制劑可分為可逆型抑制劑和不可逆型抑制劑兩類。其中已經(jīng)上市的吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)均為可逆型抑制劑，隨著它們在臨床的使用，可逆性抑制劑逐漸表現(xiàn)出耐藥性問題。不可逆抑制劑可與EGFR酪氨酸激酶以共價鍵結合，許多臨床前研究表明，目前開發(fā)中的不可逆抑制劑可對抗T790M突變，克服了 T790M引起的耐藥；同時，正在臨床開發(fā)階段的一些不可逆抑制劑(例如BIBW2992和PF00299804等)，可以抑制EGFR受體家族的多個成員，特別是針對EGFR及HER - 2的作用，可能通過阻斷由同二聚體和異二聚體激活的協(xié)同信號通路而增強抑制效果(Oncologist, 2009, 14(11):1116-1130)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術問題在于，提供了一種喹啉及喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽以及它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其制備方法、中間體、組合物及應用。本發(fā)明的喹啉及喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽以及它們的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥具有較佳的抗腫瘤活性。
[0006]本發(fā)明提供了一種如式I所示的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥；
[0007]
【權利要求】
1.一種如式I所示的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥；
2.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于=R1為至少被一個鹵素取代的C6~1(l芳基。
3.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于=R3和R4中至少一個為氫。
4.如權利要求3所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于:當R3和R4中有一個為氫時，X為氟；當R3和R4均為氫時，X為氟或氯。
5.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于=R1中，當所述取代為取代的C1~3烷氧基時，所述取代的C1~3烷氧基進一步被取代或未取代的C5^6芳基、取代或未取代的C5^6雜芳基或3~6元環(huán)烷基取代。
6.如權利要求5所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于=R1中，當所述取代為取代的C1~3烷氧基時，所述取代的C1~3烷氧基進一步被鹵素取代的C5^6芳基或鹵素取代的C5^6雜芳基取代。
7.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于=R1中，當所述取代為取代或未取代的C5^8雜芳氧基時，所述取代或未取代的C5^8雜芳氧基為含有I個氮原子的取代或未取代的C5^8雜芳氧基。
8.如權利要求7所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于=R1中，當所述取代為含有I個氮原子的取代的C5^8雜芳氧基時，所述含有I個氮原子的取 代的C5^8雜芳氧基進一步被Ch3烷基取代；所述含有I個氮原子的取代或未取代的C5^8雜芳氧基為吡啶基或吲哚基。
9.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于: 當R2為取代或未取代的(:卜3烷氧基時，所述取代的(:卜3烷氧基進一步被取代或未取代的3~8元雜環(huán)基、取代或未取代的氨基、鹵素或(:卜3烷氧基取代； 當R2為3~8元雜環(huán)氧基時，所述3~8元雜環(huán)氧基為含有氧原子的3~8元雜環(huán)氧基。
10.如權利要求9所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于: 當R2為取代或未取代的(:卜3烷氧基，所述取代的(:卜3烷氧基進一步被鹵素取代時，所述鹵素為氟； 當R2為取代或未取代的(:卜3烷氧基，所述取代的(:卜3烷氧基進一步被取代的3~8元雜環(huán)基或取代的氨基取代時，所述取代的3~8元雜環(huán)基或取代的氨基進一步被(:卜5烷基取代； 所述含有氧原子的3~8元雜環(huán)氧基為四氫呋喃基氧基。
11.如權利要求9所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于:當R2為取代或未取代的(:卜3烷氧基，所述取代的(:卜3烷氧基進一步被取代或未取代的3~8元雜環(huán)基取代時，所述3~8元雜環(huán)基為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
12.如權利要求10所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于:所述四氫呋喃基氧基的絕對構型為3S。
13.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于:當R3和R4各自獨立地為取代或未取代的C1~3烷基時，所述取代的3烷基進一步被取代或未取代的氨基或3~8元雜環(huán)基取代，所述3~8元雜環(huán)基為含有I個氣原子的3~8兀雜環(huán)基。
14.如權利要求13所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于: 當R3和R4各自獨立地為取代或未取代的C1~3烷基時，所述取代的C1~3烷基中，所述含有I個氮原子的3~8元雜環(huán)基為哌啶基； 當R3和R4各自獨立地為取代或未取代的(:卜3烷基，所述取代的(:卜3烷基進一步被取代的氨基取代時，所述取代的氨基進一步被(:卜3烷基取代。
15.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于:
16.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于: 當Z=N，R1為3-氯-4-氟苯基時，R2為3S-四氫呋喃基氧基、2- (N-甲基-4-哌啶基)乙氧基、2- (N，N-二乙基氨基)-乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(甲氧基)-乙氧基或乙氧基；R3和R4中的一個為氫，另一個為氫或1-哌啶基甲基； 或者，當Z=N, R1為3-溴-苯基或
17.如權利要求1所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于:其為如下編號為I~41中的任一化合物:
18.一種如權利要求1~17任一項所述的如式I所示的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥的制備方法，其為下述任一方法: 方法一包括如下步驟:①溶劑中，在堿I的作用下，將化合物A與化合物B進行反應，得到化合物C，即可溶劑中，在堿2的作用下，將步驟①得到的產(chǎn)物C與化合物D進行反應，得到化合物I即可；
19.如權利要求18所述的制備方法，其特征在于:所述方法一和方法二中，若得到的產(chǎn)物I為順反異構體的混合物，通過手性柱進一步分離得到純的順式或反式產(chǎn)物I ;所述手性柱為AD-H手性柱。
20.一種如式C所示的化合物，
21.一種含有如權利要求1~17任一項所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥的可藥用的組合物。
22.如權利要求1~17任一項所述的喹啉或喹唑啉衍生物、其藥學上可接受的鹽，喹啉或喹唑啉衍生物或其鹽的對映異構體、非對映異構體、互變異構體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥在制備EGFR酪氨酸激酶抑制劑、A431或H1975細胞增殖抑制劑、或者預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用； 或，如權利要求21所述的可藥用的組合物在制備EGFR酪氨酸激酶抑制劑、A431或H1975細胞增殖抑制劑、或者預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/4709GK103965120SQ201410036231
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權日:2013年1月25日
【發(fā)明者】夏廣新, 俞永平, 陳文騰, 張永, 沈競康 申請人:上海醫(yī)藥集團股份有限公司, 浙江大學