比索洛爾的經(jīng)皮給藥裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及比索洛爾的經(jīng)皮給藥裝置，其包含基底材料，以及層壓在所述基底材料的一個表面上并含有比索洛爾的壓敏粘合劑層，其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，比索洛爾的釋放速率的最大值是30μg/cm2/小時以下；并且其中在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率是10μg/cm2/小時以下。本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置在施用過程中、特別是在剝離時對皮膚的刺激性降低，并且能夠?qū)⒅委熁蝾A(yù)防有效量的比索洛爾持續(xù)地給藥到活體內(nèi)。
【專利說明】比索洛爾的經(jīng)皮給藥裝置
[0001]本申請是申請日為2008年3月6日、申請?zhí)枮?00880007650.1的中國國家專利
申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及能夠?qū)⒈人髀鍫?bisopiOlol)從皮膚表面給藥到體內(nèi)的比索洛爾經(jīng)
皮給藥裝置。
【背景技術(shù)】
[0003]比索洛爾是交感神經(jīng)的β 1-受體的高度選擇性拮抗劑(β -阻斷劑)，已經(jīng)被用于改善原發(fā)性高血壓、心絞痛和心律不齊，其富馬酸鹽作為片劑口服使用。另一方面，在口服給藥的情況下，遇到了比索洛爾的效果持續(xù)性不足、給藥后其在血液中的濃度短時間內(nèi)高于必需濃度、因此易于發(fā)生副作用的問題。為了改善這些問題，經(jīng)皮給藥裝置是需要的。
[0004]在β_阻斷劑中，盡管到目前為止已經(jīng)開發(fā)了各種不同的口服藥劑，但在口服給藥中還沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于副作用例如對胃腸粘膜的刺激的報道。但是，有鑒于在通過皮膚的藥物給藥途徑中發(fā)生了藥物特有的皮膚刺激，從實(shí)踐應(yīng)用的觀點(diǎn)來說，選擇它們作為經(jīng)皮吸收制劑的藥物是非常困難的。對于β_阻斷劑比索洛爾來說，當(dāng)形成為經(jīng)皮吸收制劑時，藥物也有可能會顯示出皮膚刺激。
[0005]盡管含有比索洛爾的貼劑已經(jīng)描述在例如專利文獻(xiàn)I和2中，但已經(jīng)進(jìn)行的研究主要聚焦于穩(wěn)定地保持其在血液中的濃度，因此很難說對皮膚刺激已作了充分的研究。
[0006]此外，對于這種含有比索洛爾的貼劑來說，為了獲得足夠的治療或預(yù)防效果，需要重復(fù)施用。在這些專利文獻(xiàn)中，必須進(jìn)行每24小時重復(fù)剝離和施用的重復(fù)用藥。但是，在這樣的貼劑中，因?yàn)槿似つw透過速率的最大值超過30 μ g/cm2/小時，因此根據(jù)患者的不同，有很大的可能性會產(chǎn)生由比索洛爾引起的強(qiáng)烈皮膚刺激。正如已經(jīng)描述的，目前還不知道有這樣的經(jīng)皮給藥裝置，它在施用過程中、特別是在剝離時對皮膚的刺激充分降低，并且通過它可以將治療或預(yù)防有效量的比索洛爾持續(xù)地給藥到活體內(nèi)。
[0007]專利文獻(xiàn)1:W02005/011662
[0008]專利文獻(xiàn)2:W02006/080199

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]鑒于前述的問題而作出了本發(fā)明，本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)皮給藥裝置，它在施用過程中、特別是在剝離時對皮膚的刺激降低了，并且通過它可以將治療或預(yù)防有效量的比索洛爾持續(xù)地給藥到活體內(nèi)。
[0010]為了解決前述的問題，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛深入的研究，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，控制比索洛爾的皮膚透過速率的絕對量，是抑制比索洛爾的皮膚刺激的有效措施。然后，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步進(jìn)行了詳細(xì)的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將從剛剛施用到皮膚上之后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率的最大值、以及在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率分別控制在特定的范圍內(nèi)，不僅可以減少對皮膚的刺激，而且可以實(shí)現(xiàn)對治療或預(yù)防有效的新的效果，從而使本發(fā)明得以完成。
[0011]具體來說，本發(fā)明涉及了下列⑴到(5):
[0012](1)比索洛爾的經(jīng)皮給藥裝置，其包括:
[0013]基底材料；以及
[0014]層壓在所述基底材料的一個表面上并含有比索洛爾的壓敏粘合劑層，
[0015]其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，比索洛爾的釋放速率的最大值是30 μ g/cm2/小時以下；并且
[0016]其中在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候，比索洛爾的釋放速率是10μ g/cm2/小時以下。
[0017](2) (1)的經(jīng)皮給藥裝置，其中比索洛爾釋放速率降低的斜率的絕對值是1.25以下。
[0018](3) (1)或(2)的經(jīng)皮給藥裝置，其中比索洛爾釋放速率的最大值在從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過6小時的期間內(nèi)獲得。
[0019](4) (1)到(3)任一項(xiàng)的經(jīng)皮給藥裝置，其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，比索洛爾的利用率是65重量％以上。
[0020](5)(1)到(4)任一項(xiàng)的經(jīng)皮給藥裝置，其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過12小時的期間內(nèi)比索洛爾的累積釋放量，大于從施用到皮膚上后經(jīng)過12小時到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的累積釋放量。
[0021]因?yàn)楸景l(fā)明的比索洛爾的經(jīng)皮給藥裝置的操作使得從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率的最大值為30 μ g/cm2/小時以下，因此不僅比索洛爾對皮膚的刺激被抑制了，而且副作用例如由于過度降壓而引起的心動過緩和眩暈被消除了，由此確保了足夠的安全性。
[0022]此外，在剝離比索洛爾的經(jīng)皮給藥裝置時，例如在重新施用時，由剝離引起的物理刺激，與藥物即比索洛爾本身的皮膚刺激相結(jié)合，使得趨于產(chǎn)生強(qiáng)烈的皮膚刺激。據(jù)推測，這是因?yàn)樵趧冸x比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置時，皮膚刺激同時由壓敏粘合劑層的粘附強(qiáng)度引起的物理刺激和比索洛爾本身的化學(xué)刺激所產(chǎn)生。
[0023]另一方面，因?yàn)楸景l(fā)明的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置的操作使得在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率是10 μ g/cm2/小時以下，因此在剝離時比索洛爾本身引起的皮膚刺激幾乎不會產(chǎn)生。此外在剝離時，壓敏粘合劑層中的比索洛爾已經(jīng)充分釋放了，在壓敏粘合劑層中不會殘余較多比索洛爾。因此，壓敏粘合劑層的凝聚力得到了改善，在剝離時的物理皮膚刺激較低。
[0024]此外，特別是，本發(fā)明的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置的操作可以使得比索洛爾的釋放速率的最大值在從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過6小時的期間內(nèi)獲得。因此，在那樣的情形下，因?yàn)楸人髀鍫柕尼尫潘俾试趧冸x時已充分降低，比索洛爾本身引起的皮膚刺激幾乎不會產(chǎn)生。因此，根據(jù)本發(fā)明的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置，皮膚刺激被充分降低。此外，在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置中，不僅具有即效性的治療成為可能，而且當(dāng)本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置在睡覺前施用時，因?yàn)檠褐斜人髀鍫柕臐舛确迮c比索洛爾的釋放速率峰相比在時間上稍微有些延遲，降壓效果的最大值出現(xiàn)在最需要降壓效果的睡醒的時候。[0025]此外，根據(jù)本發(fā)明的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置，當(dāng)比索洛爾釋放速率降低的斜率的絕對值被控制在1.25以下時，比索洛爾的釋放速率的降低變得緩慢，抑制了比索洛爾釋放速率的較大波動。因此，可穩(wěn)定地釋放治療或預(yù)防有效量的比索洛爾。結(jié)果，可在較長的期間內(nèi)使血液中比索洛爾的濃度維持基本上恒定，伴隨著波動的皮膚刺激被降低。因此，在施用過程中的皮膚刺激被大大降低了。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1是示出了本發(fā)明的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置的一個實(shí)施方式的橫截面圖。
[0027]圖2是示出了在每個實(shí)施例和比較例中獲得的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置的比索洛爾釋放速率(人皮膚透過速率)的圖。
[0028]圖3是示出了在每個實(shí)施例和比較例中獲得的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置的比索洛爾累積釋放量(人皮膚累積透過量)的圖。
[0029]標(biāo)號和符號的說明:
[0030]1:基底材料
[0031]2:壓敏粘合劑層
[0032]3:剝離襯墊
[0033]10:比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置
【具體實(shí)施方式】
[0034]下面將參考本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。在對附圖的描述中，相同的要素使用相同的標(biāo)號，其重復(fù)的說明予以省略。為了圖示的方便，圖面的尺寸比例并不一定與說明的對象一致。
[0035]圖1是示出了本發(fā)明的比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置(在后文中也簡稱為“經(jīng)皮給藥裝置”)的一個實(shí)施方式的橫截面圖。在本實(shí)施方式中，經(jīng)皮給藥裝置10設(shè)置有基底材料1，層壓在基底材料I的一個表面上的壓敏粘合劑層2，以及層壓在壓敏粘合劑層2表面上的剝離襯墊3。
[0036]壓敏粘合劑層2含有比索洛爾，其操作使得從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率的最大值為30 μ g/cm2/小時以下，并且在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率是10 μ g/cm2/小時以下。
[0037]在本文中提到的比索洛爾的釋放速率(μ g/cm2/小時)是通過將每單位面積的施用到皮膚上的壓敏粘合劑層表面的比索洛爾釋放量轉(zhuǎn)化成每單位時間的釋放量而獲得的，它是指通過在體外在小鼠皮膚上測量比索洛爾的皮膚透過速率、并通過用于皮膚透過速率的計算軟件進(jìn)行模擬所獲得的人皮膚透過速率。具體來說，它是指按照在本說明書的實(shí)施例的試驗(yàn)方法中描述的方法測定的速率。
[0038]比索洛爾已經(jīng)作為口服藥物銷售，在片劑的情況下，所含的比索洛爾為酸鹽的形式例如比索洛爾富馬酸鹽。在本發(fā)明中，比索洛爾不僅包括了游離形式(游離的堿)的比索洛爾，而且包括了其可藥用的鹽。因此，在本發(fā)明中，盡管比索洛爾可以以鹽的形式包含在壓敏粘合劑層中，但鹽形式的比索洛爾的皮膚透過性低于游離形式的比索洛爾，因此，理想地是將具有更高皮膚透過性的游離形式的比索洛爾包含在壓敏粘合劑層中。[0039]根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置，從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率的最大值為30μ g/cm2/小時以下。當(dāng)超過30 μ g/cm2/小時時,將產(chǎn)生由比索洛爾引起的皮膚刺激。從這一點(diǎn)來說，理想地是從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，比索洛爾的釋放速率的最大值優(yōu)選為27.5 μ g/cm2/小時以下，更優(yōu)選為25 μ g/cm2/小時以下,更優(yōu)選為22.5 μ g/cm2/小時以下,最優(yōu)選為20 μ g/cm2/小時以下。在本發(fā)明中，從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率的最大值越小，獲得的降低皮膚刺激的效果越大。但是，當(dāng)所述最大值太小時，為了確保治療或預(yù)防的有效劑量，必需使經(jīng)皮給藥裝置的面積極其大。結(jié)果，有可能使患者在施用過程中的緊張程度變大。此外，也有可能使實(shí)用性例如操作性降低。根據(jù)這些觀點(diǎn)，可將從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率的最大值的下限設(shè)定為優(yōu)選5 μ g/cm2/小時，更優(yōu)選7.5 μ g/cm2/小時。
[0040]盡管對于將比索洛爾的釋放速率的最大值控制在30 μ g/cm2/小時以下的方法沒有特別的限制，但是它可以例如按照下述來進(jìn)行。在壓敏粘合劑層中，比索洛爾的含量可以為例如壓敏粘合劑 層總重量的0.5到5重量％，優(yōu)選為0.5到4重量％，更優(yōu)選為0.5到3重量％。當(dāng)它小于0.5重量％時，有可能比索洛爾釋放速率的最大值降低到5 μ g/cm2/小時以下，但是當(dāng)它超過5重量％時，有可能比索洛爾釋放速率的最大值超過30 μ g/cm2/小時。
[0041]以這種方式，通過使藥物相對于壓敏粘合劑層總重量的比例處在前述的范圍內(nèi)，可以有效地獲得從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)所需的比索洛爾釋放速率的最大值。
[0042]此外，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置，在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率是10 μ g/cm2/小時以下。當(dāng)它超過10 μ g/cm2/小時時，在剝離時比索洛爾的皮膚刺激仍殘留。從這一點(diǎn)來說，理想地是在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率的上限優(yōu)選為8 μ g/cm2/小時，更優(yōu)選為6 μ g/cm2/小時。在本發(fā)明中，在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率越低，在剝離時獲得的降低皮膚刺激的效果越大。但是，當(dāng)釋放速率太小時，為了確保治療或預(yù)防的有效劑量，必需使經(jīng)皮給藥裝置的面積極其大。結(jié)果，有可能使患者在施用過程中的緊張程度變大。此外，也有可能使實(shí)用性例如操作性降低。根據(jù)這些觀點(diǎn)，盡管在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率的下限可以為O μ g/cm2/小時，但可將其下限設(shè)定在優(yōu)選I μ g/cm2/小時，更優(yōu)選2 μ g/cm2/小時。
[0043]盡管對于將在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率控制在10 μ g/cm2/小時以下的方法沒有特別的限制，但是它可以例如按照下述來進(jìn)行。在壓敏粘合劑層中，使比索洛爾的含量為例如0.1到0.7mg/cm2，優(yōu)選為0.1到0.6mg/cm2，更優(yōu)選為0.1到0.5mg/cm2。當(dāng)它小于0.lmg/cm2時,有可能使壓敏粘合劑層中的比索洛爾還未等到24小時就已轉(zhuǎn)移到皮膚中，由此使得它難以表現(xiàn)出持久性的藥效，但是當(dāng)它超過0.7mg/cm2時，有可能使在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率超過10μ g/cm2/小時。
[0044]以這種方式，通過使包含在壓敏粘合劑層中的每單位面積的比索洛爾的含量處在規(guī)定的范圍內(nèi)，從而可將在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率有效控制在上述范圍內(nèi)。[0045]此外，在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置中，比索洛爾釋放速率降低的斜率的絕對值優(yōu)選為1.25以下。從抑制比索洛爾釋放速率的波動的觀點(diǎn)來說，理想地是所述降低的斜率的絕對值更優(yōu)選為1.1以下，更優(yōu)選為1.0以下，更優(yōu)選為0.8以下，最優(yōu)選為0.7以下。當(dāng)所述降低的斜率的絕對值超過1.25時，傾向于難以穩(wěn)定地釋放治療或預(yù)防有效量的比索洛爾，容易發(fā)生副作用例如由于隨著血液中濃度的波動導(dǎo)致的降壓而引起的心動過緩和眩暈，并容易產(chǎn)生皮膚刺激。從將治療或預(yù)防有效量的比索洛爾持續(xù)給藥到活體內(nèi)的觀點(diǎn)來說，所述降低的斜率的絕對值的下限優(yōu)選盡可能小，優(yōu)選為O。事實(shí)上，從將在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率控制在10 μ g/cm2/小時以下的觀點(diǎn)來說，其下限優(yōu)選為0.1，更優(yōu)選為0.2，更優(yōu)選為0.3。
[0046]在本發(fā)明中提到的比索洛爾釋放速率降低的斜率是指比索洛爾的釋放速率在達(dá)到比索洛爾釋放速率的最大值后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)隨時間變化的程度，意味著根據(jù)下面的方程(1)確定的值。
[0047]比索洛爾釋放速率的降低的斜率(μ g/cm2.小時2Xy2-J) / (X2-X1) (I)
[0048]X1:從施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率達(dá)到最大值的時間(小時)。
[0049]X2:24 小時
[0050]Υι:從施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的釋放速率的最大值(μ g/cm2/ 小時)ο
[0051]y2:在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率(μ g/cm2/小時)。
[0052]對于將比索洛爾釋放速率的降低的斜率控制在1.25以下的方法沒有具體的限制，其例子包括其中不僅比索洛爾相對于壓敏粘合劑層總重量的比例被設(shè)定至處于上述范圍內(nèi)、而且包含在壓敏粘合劑層中的每單位面積的比索洛爾的含量也被設(shè)定至處于上述范圍內(nèi)的方法。以這種方式，當(dāng)包含在壓敏粘合劑層中的比索洛爾的比例和每單位面積的含量分別被設(shè)定至規(guī)定的范圍內(nèi)時，抑制了比索洛爾的釋放速率的大的波動。結(jié)果，治療或預(yù)防有效量的比索洛爾可以持久地給藥到活體內(nèi)，并且在施用過程中皮膚的刺激被大大降低了。
[0053]對用于形成壓敏粘合劑層的壓敏粘合劑沒有具體的限制，其例子包括由丙烯酸類聚合物構(gòu)成的丙烯酸類壓敏粘合劑；基于橡膠的壓敏粘合劑例如苯乙烯/二烯/苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯/丁二烯/苯乙烯嵌段共聚物)、聚異戊二烯、聚異丁烯、丁基橡膠和聚丁二烯；基于有機(jī)硅的壓敏粘合劑例如硅橡月父、二甲基硅氧烷股基和二苯基硅氧烷股基；基于乙烯基釀的壓敏粘合劑例如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚和聚乙烯基異丁基醚；基于乙烯基酯的壓敏粘合劑例如乙酸乙烯酯/乙烯共聚物；以及由羧酸成分(例如對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二甲酯)和多元醇成分(例如乙二醇)構(gòu)成的基于聚酯的壓敏粘合劑。從皮膚粘附性的觀點(diǎn)來說，疏水性的壓敏粘合劑是優(yōu)選的，非水的壓敏粘合劑層是優(yōu)選的。
[0054]從透水性和藥物溶解性的觀點(diǎn)來說，丙烯酸類壓敏粘合劑是優(yōu)選的。為了賦予壓敏粘合劑層以足夠的皮膚粘附性，丙烯酸類壓敏粘合劑的含量優(yōu)選為壓敏粘合劑層總重量的30到75重量％，更優(yōu)選為35到70重量％，更優(yōu)選為40到65重量％。
[0055]丙烯酸類壓敏粘合劑的例子包括含有如下聚合物作為主要成分的基于丙烯酸酯的壓敏粘合劑，所述聚合物含有(甲基)丙烯酸的(:2_18烷基酯作為第一單體。這樣的丙烯酸類聚合物的例子包括(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物及其共聚物。在這里，(甲基)丙烯酸烷基酯中的烷基優(yōu)選為直鏈或支鏈c4_12烷基。這樣的(甲基)丙烯酸烷基酯的具體例子包括(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷酯、(甲基)丙烯酸十二烷酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。
[0056](甲基)丙烯酸烷酯優(yōu)選以50重量％以上、更優(yōu)選60重量％以上的比例聚合。
[0057]此外，丙烯酸類壓敏粘合劑可以含有可與上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的第二單體。該單體的例子包括具有在使用交聯(lián)劑時能夠變成交聯(lián)點(diǎn)的官能基的單體。其具體的例子包括既不具有羧基也不具有磺?；膯误w，例如(甲基)丙烯酸羥乙酯(例如(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯)、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、和二丙烯酸乙二酯；以及具有羧基的單體，例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、甲基反丁烯二酸、檸康酸和戊烯二酸。這樣的第二單體可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上組合使用。
[0058]此外，除了第二單體之外，如果需要，可以含有第三單體。這樣的第三單體可用于調(diào)整壓敏粘合劑層的凝聚力和調(diào)整比索洛爾的溶解性或釋放性能。第三單體的例子包括乙烯基酯、例如乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯；乙烯基醚例如甲基乙烯基醚和乙基乙烯基醚；乙烯基酰胺例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-乙烯基己內(nèi)酰胺；(甲基)丙烯酸烷基酯；含有酰胺基團(tuán)的單體例如(甲基)丙烯酰胺和二甲基(甲基)丙烯酰胺；含有烷氧基的單體例如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯(例如丙烯酸2-甲氧基乙酯)和(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯；基于乙烯基的單體例如苯乙烯、乙烯基吡唳、乙烯基咪唑和乙烯基嗎啉；丙烯酰胺例如羥甲基丙烯酰胺和N，N- 二甲基氨基丙基丙烯酰胺；甲氧基九乙二醇丙烯酸酯；丙烯酰基嗎啉；以及苯氧基聚乙二醇( 甲基)丙烯酸酯。這樣的第三單體可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上組合使用。
[0059]在這些丙烯酸類壓敏粘合劑中，從皮膚粘附強(qiáng)度可以被容易地調(diào)節(jié)的觀點(diǎn)來說，通過將第一單體(特別是丙烯酸2-乙基己酯)、第二單體(特別是丙烯酸)和第三單體(特別是N-乙烯基-2-吡咯烷酮)以大約40~99.9:0.1直至10:0~30的重量比率混合并使它們共聚而獲得的粘合劑是優(yōu)選的。
[0060]此外，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置，比索洛爾釋放速率的最大值優(yōu)選在剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過6小時的期間內(nèi)獲得，更優(yōu)選到經(jīng)過5小時、更優(yōu)選到經(jīng)過4小時的期間內(nèi)獲得。盡管對于實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的方法沒有具體的限制，但其例子包括使用含有可以與上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚、并且既不含有羧基也不含有磺?；膯误w作為上述第二單體的丙烯酸類壓敏粘合劑、或基于橡膠的壓敏粘合劑作為所述壓敏粘合劑的方法。盡管從這樣的壓敏粘合劑獲得這樣的釋放曲線的機(jī)制還沒有被闡明，但本發(fā)明人推測是這種壓敏粘合劑和比索洛爾之間的相互作用有助于此。在這樣的丙烯酸類壓敏粘合劑中，所述可共聚的單體可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上組合使用。
[0061]所述既不含有羧基也不含有磺酰基的第二單體的具體例子包括(甲基)丙烯酸羥乙酯(例如(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯)、(甲基)丙烯酸羥丙酯和二丙烯酸乙二酯。在這些丙烯酸類壓敏粘合劑中，從皮膚粘附強(qiáng)度可以被容易地調(diào)節(jié)的觀點(diǎn)來說，通過例如將第一單體(特別是丙烯酸2-乙基己酯)、第二單體(特別是丙烯酸2-甲氧基乙酯)和第三單體(特別是甲基丙烯酸2-羥基乙酯)以大約40~90:0直至50:1~20的重量比率混合并使它們共聚而獲得的粘合劑是優(yōu)選的。
[0062]如果需要，這樣的丙烯酸類壓敏粘合劑可以通過用放射線輻照來進(jìn)行物理交聯(lián)處理，例如用紫外線輻照和用電子束輻照；或者使用各種不同的交聯(lián)劑進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理，例如基于異氰酸酯的化合物(例如三官能的異氰酸酯)、有機(jī)過氧化物、有機(jī)金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合化合物和多官能化合物(例如多官能外部交聯(lián)劑和多官能內(nèi)部交聯(lián)單體例如二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯)。
[0063]從含有基于橡膠的壓敏粘合劑的壓敏粘合劑層的藥物釋放性能特別高、容易控制藥物的釋放、沒有殘留單體的可能性以及因此藥物穩(wěn)定性高的觀點(diǎn)來看，基于橡膠的壓敏粘合劑是有利的。基于橡膠的壓敏粘合劑的含量優(yōu)選為壓敏粘合劑層總重量的15到60重量％，更優(yōu)選為15到55重量％。
[0064]對基于橡膠的壓敏粘合劑沒有具體的限制，其例子包括含有選自聚異丁烯、聚異戊二烯、丁基橡膠和苯乙烯/二烯/苯乙烯共聚物中的至少一員作為主要成分的基于橡膠的壓敏粘合劑。其中，有利的是使用聚異丁烯，因?yàn)樗哂懈叩乃幬锓€(wěn)定性，并且能夠使粘附強(qiáng)度和內(nèi)聚力彼此相容。在這種情況下，可以單獨(dú)含有一種聚異丁烯，也可以含有兩種以上具有不同分子量的聚異丁烯。
[0065]在單獨(dú)含有一種聚異丁烯的情況下，聚異丁烯的含量優(yōu)選為壓敏粘合劑層總重量的15到60重量％，更優(yōu)選為15到55重量％。當(dāng)聚異丁烯的含量低于15重量％時，有可能難以賦予壓敏粘合劑層以必需的內(nèi)聚力，而當(dāng)它超過60重量％時，有可能使對皮膚的粘附性和壓敏粘合劑層的粘連性被降低。
[0066]此外，在單獨(dú)含有一種聚異丁烯的情況下，盡管對聚異丁烯的分子量沒有具體的限制，但對于粘度平均分子量來說，它優(yōu)選為40，000到5，500, 000，更優(yōu)選為45，000到5，000, 000。當(dāng)粘度平均分子量小于40，000時，有可能難以賦予壓敏粘合劑層以必需的內(nèi)聚力，而當(dāng)它超過5，500，000時，有可能使對皮膚的粘附性和壓敏粘合劑層的粘連性被降低。
[0067]為了使壓敏粘合劑層的合適凝聚力和合適柔軟性與皮膚粘附性彼此容易地相容，優(yōu)選包含兩種以上具有不同分子量的聚異丁烯。在本說明書中提到的“兩種以上具有不同分子量的聚異丁烯”是指具有通過凝膠滲透色譜法(GPC)測量到的、位于兩個以上獨(dú)立區(qū)域中的分子量分布峰的聚異丁烯。每個聚異丁烯的分子量分布一般具有單個峰。因此，在例如“兩種以上具有不同分子量的聚異丁烯”中，包含了兩種以上具有不同粘度平均分子量的聚異丁烯。優(yōu)選地，聚異丁烯含有例如第一聚異丁烯，以及具有的分子量比第一聚異丁烯的分子量相對更低的第二聚異丁烯。第一聚異丁烯能夠賦予壓敏粘合劑層以合適的內(nèi)聚力，第二聚異丁烯能夠賦予壓敏粘合劑層以合適的柔軟性和皮膚粘附性。
[0068]對于第一聚異丁烯和第二聚異丁烯各自的分子量沒有具體的限制。為了獲得滿意的粘附性和比索洛爾的充分釋放性能，第一聚異丁烯的粘度平均分子量優(yōu)選為1，800，000到5，500, 000，更優(yōu)選為2，000, 000到5，000, 000，第二聚異丁烯的粘度平均分子量優(yōu)選為40，000到85，000,更優(yōu)選為45，000到65，000。當(dāng)?shù)谝痪郛惗∠┑恼扯绕骄肿恿康陀?，800, 000時，有可能難以賦予壓敏粘合劑層以必需的內(nèi)聚力，而當(dāng)它超過5，500, 000時，有可能使對皮膚的粘附性和壓敏粘合劑層的粘連性被降低。此外，當(dāng)?shù)诙郛惗∠┑恼扯绕骄肿恿康陀?0，000時，有可能在壓敏粘合劑層中出現(xiàn)粘連感并使皮膚表面被污染，而當(dāng)其超過85，000時，有可能使對皮膚的粘附性和壓敏粘合劑層的粘連性被降低。對于第一聚異丁烯和第二聚異丁烯各自來說，在其分子量分布范圍內(nèi)可以將它們的兩種以上組合在
一起并使用。
[0069]在本說明書中提到的粘度平均分子量是通過按照Suhulz-Blaschke方程從在20°C時在Ubbelohode粘度計上的毛細(xì)管流動時間計算Staudinger’ s指數(shù)(J0),并將該J0值用于下面的方程(2)而確定的值:
[0070]J0= nsp/c(l+0.31 nsp) (cm3/g) (Suhulz-Blaschke 方程)(2)
[0071]n sp=t/t0 -1
[0072]t:溶液的流過時間(根據(jù)Hagenbach-Couette校正方程)
[0073]t0:溶劑的流過時間(根據(jù)Hagenbach-Couette校正方程)
[0074]c:溶液的濃度(g/cm3)
[0075]J0=3.06 X IO-2Mv0-65
[0076]Mv:粘度平均分子量
[0077]在壓敏粘合劑層由 兩種以上具有不同分子量的聚異丁烯構(gòu)成的情況下，聚異丁烯的總含量優(yōu)選為壓敏粘合劑層總重量的15到60重量％，更優(yōu)選為15到55重量％。當(dāng)聚異丁烯的總含量低于15重量％時，有可能難以賦予壓敏粘合劑層以必需的內(nèi)聚力，而當(dāng)它超過60重量％時，有可能使對皮膚的粘附性和壓敏粘合劑層的粘連性被降低。
[0078]此外，在聚異丁烯由兩種具有不同分子量的聚異丁烯構(gòu)成的情況下，第一聚異丁烯(a)與第二聚異丁烯(b)的混合比例(a/b)，按照重量比率優(yōu)選為1/0.1到1/3，更優(yōu)選為1/0.1到1/2.5，更優(yōu)選為1/0.3到1/2。對于這兩種聚異丁烯來說，當(dāng)?shù)诙郛惗∠?b)的混合比例超過上述上限時，有可能使壓敏粘合劑層的內(nèi)聚力的降低變大，而當(dāng)它低于下限時，有可能使壓敏粘合劑層的皮膚粘附強(qiáng)度的降低變大。
[0079]在基于橡膠的壓敏粘合劑被用于壓敏粘合劑層的情況下，可以適當(dāng)?shù)剡x擇和使用一種在經(jīng)皮給藥裝置領(lǐng)域已知的增粘劑作為增粘劑。增粘劑的例子包括基于石油的樹脂(例如芳族石油樹脂和脂族石油樹脂)、基于萜烯的樹脂、基于松香的樹脂、香豆酮-茚樹月旨、基于苯乙烯的樹脂(例如苯乙烯樹脂和α-甲基苯乙烯樹脂)以及氫化石油樹脂(例如脂環(huán)族飽和烴樹脂)。其中，由于令人滿意的藥物儲存穩(wěn)定性，脂環(huán)族飽和烴樹脂是有利的。
[0080]增粘劑可以單獨(dú)使用，或者也可以兩種以上組合使用。在例如兩種以上增粘劑組合使用的情況下，可以將具有不同種類樹脂或不同軟化點(diǎn)的樹脂進(jìn)行組合。
[0081]增粘劑的含量優(yōu)選為壓敏粘合劑層總重量的15到55重量％，更優(yōu)選為20到50重量％。當(dāng)增粘劑的含量低于15重量％時，有可能發(fā)生粘連性和內(nèi)聚力不良，而當(dāng)它超過55重量％時，壓敏粘合劑變得堅硬，使皮膚粘附性趨于降低。
[0082]此外，在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置中，包含在經(jīng)皮給藥裝置中的比索洛爾，從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，優(yōu)選的利用程度為65重量％以上，更優(yōu)選為70重量％以上，更優(yōu)選為75重量％以上，最優(yōu)選為80重量％以上。在比索洛爾的利用性最理想的情況下，利用率是100重量％。本文中提到的從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的利用率，是指按照下面的方程(3)確定的值:
[0083]比索洛爾的利用率(重量％)=p/qX100 (3)
[0084]p:從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的累積釋放量(yg/cm2)
[0085]q:就在施用到皮膚上之前壓敏粘合劑層中比索洛爾的重量(μ g/cm2)
[0086]正如上面提到的，因?yàn)榇蟛糠职诮?jīng)皮給藥裝置中的比索洛爾到剝離時被釋放了，在剝離時制劑中液體形式的比索洛爾基本上消失了。因此，帶來了壓敏粘合劑層的內(nèi)聚力被增強(qiáng)、在剝離時抑制了物理刺激的效果。也就是說，按照從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)包含在經(jīng)皮給藥裝置中的比索洛爾的利用程度為65重量％以上的實(shí)施方式，本發(fā)明的經(jīng) 皮給藥裝置不僅降低了藥物即比索洛爾引起的皮膚刺激，而且降低了由于剝離操作引起的物理刺激。因此，在剝離時的皮膚刺激可以被更有效地抑制。
[0087]對于從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，使包含在經(jīng)皮給藥裝置中的比索洛爾的利用程度為65重量％以上的方法沒有具體的限制，其例子包括在所述方法中使用上述既不含有羧基也不含有磺?；谋┧犷悏好粽澈蟿┗蛏鲜龌谙鹉z的壓敏粘合劑，并在壓敏粘合劑層中包含下面描述的有機(jī)液體成分。
[0088]此外，在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置中，優(yōu)選從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過12小時的期間內(nèi)每單位面積的比索洛爾的累積釋放量，大于從施用到皮膚上后經(jīng)過12小時到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)每單位面積的比索洛爾的累積釋放量。從每單位面積的比索洛爾的累積釋放量是透過人皮膚的比索洛爾絕對量的總和的觀點(diǎn)來說，它與皮膚刺激強(qiáng)烈相關(guān)。因此，從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過12小時的期間內(nèi)比索洛爾的累積釋放量，優(yōu)選為從施用到皮膚上后經(jīng)過12小時到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的累積釋放量的1.2到5倍，更優(yōu)選為1.5到4倍。
[0089]為了獲得這樣的累積釋放量，必需嚴(yán)格地控制本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置，使得藥物從壓敏粘合劑層的釋放行為隨時間降低。對于實(shí)現(xiàn)這一目的的方法沒有具體的限制，其例子包括控制比索洛爾在壓敏粘合劑層中的可擴(kuò)散性的方法。這樣的方法的例子包括在壓敏粘合劑層中添加有機(jī)液體成分。
[0090]也就是說，當(dāng)在壓敏粘合劑層中加入合適量的有機(jī)液體成分時，比索洛爾在壓敏粘合劑層中的擴(kuò)散性增加了，由此可以使壓敏粘合劑層中比索洛爾的濃度在開始施用后的短時間內(nèi)降低。結(jié)果，實(shí)現(xiàn)了上述累積釋放量和利用率。
[0091]對于有機(jī)液體成分沒有具體的限制，只要它是除作為藥物的比索洛爾之外添加的液體有機(jī)成分，并與壓敏粘合劑層的其它組成成分(例如壓敏粘合劑和增粘劑)相容就行。從極大地有助于比索洛爾的吸收促進(jìn)和增加比索洛爾在壓敏粘合劑層中的溶解性的觀點(diǎn)來說，脂肪酸烷基酯和長鏈醇被優(yōu)選用作有機(jī)液體成分。有機(jī)液體成分可以單獨(dú)使用，也可以兩種以上組合使用。
[0092]脂肪酸烷基酯的例子包括由具有12到16個碳原子、優(yōu)選12到14個碳原子的高級脂肪酸和具有I到4個碳原子的低級一元醇構(gòu)成的脂肪酸烷基酯。高級脂肪酸優(yōu)選為月桂酸(C12)、肉豆蘧酸(C14)或棕櫚酸(C16)，更優(yōu)選為肉豆蘧酸。一元醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇，其中異丙醇是優(yōu)選的。因此，脂肪酸烷基酯最優(yōu)選為肉豆蘧酸異丙酯，通過使用該化合物，可以以高水平實(shí)現(xiàn)比索洛爾的吸收促進(jìn)和溶解性的增加，以及獲得高水平的藥物利用率。
[0093]此外，長鏈醇的例子包括具有12到28個碳原子、優(yōu)選12到24個碳原子的飽和或不飽和醇。從儲存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)來說，有利的是將飽和醇用作所述長鏈醇。此外，長鏈醇的例子包括直鏈或支鏈醇，這些醇可以混合使用。直鏈醇的例子包括1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇和硬脂醇。其中，1-十二烷醇是優(yōu)選的，因?yàn)樗c聚異丁烯的相容性和對比索洛爾的穩(wěn)定性極好。在難以獲得與聚異丁烯的相容性的情況下，可以使用具有16到28個碳原子、優(yōu)選18到24個碳原子的支鏈醇。其具體的例子包括2-己基癸醇、異硬脂醇、2-辛基十二烷醇和2-癸基十四烷醇。其中，2-辛基十二烷醇是優(yōu)選的，因?yàn)樗c聚異丁烯的相容性極好,并能夠增加比索洛爾的溶解性。
[0094]即使是當(dāng)脂肪酸烷基酯被單獨(dú)用作有機(jī)液體成分時，也可以充分獲得上述效果。但是，使用脂肪酸烷基酯與長鏈醇的組合是優(yōu)選的，因?yàn)椴粌H比索洛爾的透過性和溶解性被顯著增加，而且壓敏粘合劑層的皮膚粘附性也大大增加。脂肪酸烷基酯(C)與長鏈醇(d)的混合比例(c/d)，按照重量比來說，優(yōu)選為1/0到1/0.5，更優(yōu)選為1/0到1/0.4，更優(yōu)選為1/0.05到1/0.4。當(dāng)這兩種有機(jī)液體成分中長鏈醇(d)的混合比例超過上述上限時，因?yàn)橹舅嵬榛?c)的比例相對降低，有可能難以維持高水平的吸收促進(jìn)。
[0095]如上所述，在許多情況下，有機(jī)液體成分有效地起到了透過促進(jìn)劑的作用。在這樣的情況下，通過增加有機(jī)液體成分的含量，皮膚的透過性增加了。也就是說，通過在壓敏粘合劑層中包含大量的有機(jī)液體成分，皮膚的透過性變得更高，從而發(fā)現(xiàn)了其中可容易地控制皮膚透過性的組合物。因此，可以說，該組合物是作為經(jīng)皮給藥裝置的壓敏粘合劑的理想組合物。此外，通過在壓敏粘合劑層中包含有機(jī)液體成分，可賦予壓敏粘合劑層以足夠的柔軟性和皮膚 粘附性。
[0096]有機(jī)液體成分的含量優(yōu)選為壓敏粘合劑層總重量的20到40重量％，更優(yōu)選為25到38重量％。當(dāng)有機(jī)液體成分的含量低于20重量％時，有可能出現(xiàn)藥物從壓敏粘合劑層中滲出的情況。結(jié)果，有可能使粘附性降低并難以獲得足夠的皮膚透過性。此外，當(dāng)有機(jī)液體成分的含量超過40重量％時，可能發(fā)生壓敏粘合劑層的內(nèi)聚力極大降低的情況，有可能產(chǎn)生凝聚破壞。
[0097]在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置中，可以適當(dāng)添加除上述之外的其它成分。
[0098]例如，為了進(jìn)一步增加藥物在壓敏粘合劑層中的溶解性以獲得更令人滿意的低皮膚刺激，在需要時可以將由其它液體有機(jī)成分構(gòu)成的溶解助劑混配在壓敏粘合劑層中。對于溶解助劑來說，可以使用與壓敏粘合劑相容性良好、能夠在其中充分溶解藥物、比索洛爾從壓敏粘合劑層中滲出的可能性小、以及對壓敏粘合劑的特性和藥物釋放性能沒有不利影響的材料。其具體的例子包括有機(jī)酸(例如脂肪酸(例如油酸、肉豆蘧酸和癸酸)和二羧酸(例如己二酸和癸二酸))與醇(例如乙醇和2-丙醇)的酯；多元醇(例如甘油和丙二醇)及其二酯或三酯；多元醇與有機(jī)酸的酯(例如甘油三乙酸酯)，聚醚(例如聚乙二醇、聚丙二醇和聚氧乙烯氫化蓖麻油)，以及克羅他米通(crotamiton)。
[0099]此外，為了增加內(nèi)聚力，如果需要，可以在壓敏粘合劑層中包含合適的填充劑。對于這樣的填充劑沒有具體的限制，其例子包括無機(jī)細(xì)粒例如硅石、二氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、氧化鐵、氫氧化鋁、滑石、高嶺土、膨潤土、硫酸鋇和碳酸鈣；有機(jī)細(xì)粒例如乳糖、炭黑、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酯、聚烯烴、聚氨酯、聚酰胺、纖維素和丙烯酸類樹脂，和玻璃。[0100]此外，如果需要的話，在增加皮膚粘附強(qiáng)度、粘連性和柔軟性的情況下，通過在壓敏粘合劑層中包含合適的軟化劑，可賦予壓敏粘合劑層以足夠的皮膚粘附強(qiáng)度或粘連性。對于這樣的軟化劑沒有具體的限制，其例子包括液體橡膠例如液體聚丁烯和液體聚異戊二烯以及有機(jī)液體成分例如液體烴(例如液體石蠟、角鯊?fù)楹徒酋徬?。此外，如果需要，可以通過施加覆蓋膠帶等以覆蓋部分或整個經(jīng)皮給藥裝置，從而增強(qiáng)皮膚粘附性，由此增強(qiáng)對皮膚的粘附。
[0101]在本發(fā)明中，在壓敏粘合劑層中使用第一聚異丁烯的情況下，可以包含大量的有機(jī)液體成分，結(jié)果，可由有機(jī)液體成分獲得足夠的吸收促進(jìn)效果和溶解性增加效果。由此，可提供能夠抑制內(nèi)聚力的降低且沒有粘附性轉(zhuǎn)移等的經(jīng)皮給藥裝置。此外，就增粘劑而言，通過使用具有在上述溫度范圍內(nèi)的更高軟化點(diǎn)的增粘劑，不僅可實(shí)現(xiàn)內(nèi)聚力的增加，而且同時增加皮膚的粘附。壓敏粘合劑層的厚度通常為30到300 μ m，優(yōu)選為60到250 μ m。
[0102]盡管對基底材料沒有具體的限制，但優(yōu)選是那些基本上不能透過藥物等的基底材料，即不會發(fā)生由于壓敏粘合劑層中作為活性成分的比索洛爾和添加劑等通過基底材料的表面并從基底材料表面損失的情況而引起的含量降低的那些基底材料。對于基底材料來說，可以使用由聚酯、聚酰胺、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、離子鍵樹脂、金屬箔等制成的單層膜或其層壓膜。最重要的是，為了使基底材料與壓敏粘合劑層之間的粘附性(錨定性能)令人滿意，優(yōu)選基底材料由上述材料制成的無孔塑料膜與多孔膜的層壓膜形成。在這種情況下，壓敏粘合劑層理想地是在多孔膜一側(cè)形成。
[0103]對于該多孔膜，使用能夠增強(qiáng)與壓敏粘合劑層的錨定性能的膜。其具體的例子包括紙、紡織布、無紡布、針織布、以及已進(jìn)行機(jī)械穿孔處理的片材。其中，從操作性等的觀點(diǎn)來看，紙、紡織布、無紡布是特別優(yōu)選的。作為多孔膜，從錨定性能的增強(qiáng)、整個經(jīng)皮給藥裝置的柔軟性、施用操作性 等的觀點(diǎn)來看，采用厚度在10到200 μ m范圍內(nèi)的多孔膜。在薄的經(jīng)皮給藥裝置例如膏藥型和壓敏粘合帶型的情況下，采用厚度在10到100 μ m范圍內(nèi)的多孔膜。
[0104]此外，在紡織布或無紡布被用作多孔膜的情況下，其基重優(yōu)選為5到30g/m2，更優(yōu)選為6到15g/m2。最合適的基底材料的例子是由厚度為1.5到6 μ m的聚酯膜(優(yōu)選為聚對苯二甲酸乙二酯膜)和基重為6到15g/m2的聚酯(優(yōu)選為聚對苯二甲酸乙二酯)制成的無紡布形成的層壓膜。
[0105]在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置中，為了將壓敏粘合劑層的壓敏粘合表面保護(hù)到使用之時，理想地是將剝離襯墊層壓在壓敏粘合表面上。對于剝離襯墊沒有具體的限制，只要它可以進(jìn)行剝離處理并能夠確保足夠輕的剝離力就行，剝離襯墊的具體例子包括膜例如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚對苯二甲酸乙二酯，紙例如高品質(zhì)紙和玻璃紙，或者高品質(zhì)紙或玻璃紙與聚烯烴的層壓膜，在其上通過在與壓敏粘合劑層相接觸的表面上施加有機(jī)硅樹脂或氟樹脂來進(jìn)行剝離處理。剝離襯墊的厚度優(yōu)選為10到200 μ m,更優(yōu)選為25到100 μ m。
[0106]對于剝離襯墊來說，從阻擋性、成本等的觀點(diǎn)來說，由聚酯(特別是聚對苯二甲酸乙二酯)樹脂制成的襯墊是優(yōu)選的。此外，在這種情況下，從操作性的觀點(diǎn)來說，厚度為大約25到100 μ m的襯墊是優(yōu)選的。
[0107]對于本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置的形狀沒有具體的限制，其例子包括帶狀和片狀。[0108]本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置，可以通過例如將含有壓敏粘合劑和比索洛爾以及任選的增粘劑和有機(jī)液體成分的壓敏粘合劑組合物溶解在合適的溶劑例如甲苯中，將獲得的溶液涂布在剝離襯墊上，并將其干燥以形成壓敏粘合劑層，然后將基底材料層壓在壓敏粘合劑層上來制造。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置可以通過例如將上述壓敏粘合劑溶液直接涂布在基底材料上，并將其干燥以在基底材料上形成壓敏粘合劑層來制造。在該操作中，當(dāng)壓敏粘合劑層是通過一次性厚厚地施加壓敏粘合劑溶液來形成時，在某些情況下它變得難以均勻地干燥；因此，適合的方法是將施加的操作重復(fù)兩次以上，以得到具有足夠厚度的壓敏粘合劑層。
[0109]優(yōu)選地，本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置在使用前以密封包裝體的形式保存或運(yùn)輸。包裝可以通過例如將單片經(jīng)皮給藥裝置或幾片堆疊的經(jīng)皮給藥裝置用包裝材料進(jìn)行包裝，然后用熱封口密封四周來進(jìn)行。包裝材料包括例如片狀的或膜形式的材料，對它們沒有具體的限制。在這種情況下，從包裝的容易性或氣密性的觀點(diǎn)來看，理想地是使用能進(jìn)行熱密封的材料。具體和優(yōu)選地，這樣的包裝材料包括使用可熱密封塑料片的材料，例如聚乙烯、離子鍵樹脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯基醇共聚物、聚丙烯腈型共聚物、聚乙烯醇型共聚物等。特別是，為了防止包含在經(jīng)皮給藥裝置中的活性成分比索洛爾通過與環(huán)境空氣接觸而發(fā)生污染或氧化，優(yōu)選使用層壓的不透氣的膜例如聚酯膜或金屬箔。所用包裝材料的厚度為10到200 μ m。更優(yōu)選地，在上述包裝材料的最內(nèi)層中使用高阻隔性的聚丙烯腈型共聚物作為襯墊材料。此外，因?yàn)閾?dān)心當(dāng)壓敏粘合劑成分從經(jīng)皮給藥裝置側(cè)面泄漏出來時、對包裝的操作例如從包裝中取出會變得更糟，可以適合地設(shè)想出通過包裝材料的壓印加工、干法邊緣加工(使上面的襯墊部分與經(jīng)皮給藥裝置相比略微擴(kuò)大一些)或氣泡成形加工(使接觸面積變小)形成的包裝形式。
[0110]本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置可以通過例如在使用前撕開上述包裝來取出，然后將剝離襯墊剝離，將暴露出的壓敏粘合表面施用至皮膚上。
[0111]本發(fā)明的經(jīng)皮給藥裝置的用法隨患者的年齡、體重、癥狀等而變化。
[0112]在本發(fā)明中，為了實(shí)現(xiàn)有效量的比索洛爾給藥同時采用上述比索洛爾的人皮膚透過速率的最大值，可考慮合適地選擇經(jīng)皮給藥裝置的面積。經(jīng)皮給藥裝置的面積優(yōu)選為15到50cm2，更優(yōu)選為18到48cm2，更優(yōu)選為20到45cm2。當(dāng)經(jīng)皮給藥裝置的面積小于15cm2時，有可能難以在抑制皮膚刺激的同時給藥有效量的比索洛爾，而當(dāng)它大于50cm2時，有可能施用的操作困難，并在施用過程中對患者造成緊張。在需要強(qiáng)藥效的情況下，可以同時施用兩片以上經(jīng)皮給藥裝置。
[0113]盡管對給藥的頻率沒有具體的限制，但優(yōu)選地經(jīng)皮給藥裝置大約每天一次或每兩天一次用于皮膚。更優(yōu)選地，經(jīng)皮給藥裝置每天施用一次，因?yàn)榭梢园凑杖祟惖纳钪芷趤砜刂蒲獕骸?br> [0114]此外，本發(fā)明涉及比索洛爾經(jīng)皮給藥裝置的作用方法，該裝置含有基底材料，在基底材料的一個表面上具有含有比索洛爾的壓敏粘合劑層，其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，比索洛爾的釋放速率的最大值是30μ g/cm2/小時以下；在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候比索洛爾的釋放速率是10 μ g/cm2/小時以下。上述裝置的技術(shù)手段也可以應(yīng)用于本方法。
[0115]實(shí)施例[0116]下面將參考實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體地描述，但是不應(yīng)解釋為本發(fā)明僅限于這些實(shí)施例。在下面的實(shí)施例中使用的縮寫如下:
[0117]BSP:比索洛爾
[0118]PIBl:粘度平均分子量為4，000, 000的聚異丁烯
[0119]PIB2:粘度平均分子量為55，000的聚異丁烯
[0120]TFl:增粘劑，基于氫化萜烯的樹脂，軟化點(diǎn)為150°C
[0121]TF2::增粘劑，脂環(huán)族飽和烴樹脂，軟化點(diǎn)為125°C
[0122]IPM:肉豆蘧酸異丙基酯
[0123]ODO: 2-辛基十二烷醇
[0124]實(shí)施例1到2
[0125]按照表1中所示混合比例制備壓敏粘合劑組合物的粘稠甲苯溶液；將獲得的溶液以干燥后80 μ m的厚度涂布在聚對苯二甲酸乙二酯(PET)制成的襯墊上(厚度75 μ m)，該襯墊預(yù)先已進(jìn)行過有機(jī)硅剝離處理；然后將它在熱空氣循環(huán)型干燥器中在100°C下干燥5分鐘，從而形成壓敏粘合劑層。將該壓敏粘合劑層粘合在厚度為12μπι的PET膜上、或者厚度為2 μ m的PET膜與12g/m2的PET無紡布的層壓膜的無紡布一側(cè)上，由此獲得片形的層壓體。將該層壓體的PET制襯墊剝離，將幾層具有與上述相同成分和厚度的壓敏粘合劑層層壓在暴露出的壓敏粘合 表面上，由此獲得具有表1所示厚度的壓敏粘合劑層的經(jīng)皮給藥裝置。表1中所示每種成分的混合量是相對于壓敏粘合劑組合物總重量的比例(重量％)。
[0126]實(shí)施例3和比較例I到3
[0127]在惰性氣氛中，將70重量份的丙烯酸2-乙基己酯、20重量份的丙烯酸2_甲氧基乙酯、10重量份的丙烯酸2-羥基乙酯和0.2重量份的偶氮二異丁腈在乙酸乙酯中在60°C下進(jìn)行溶液聚合，由此制備丙烯酸類壓敏粘合劑的溶液。將該丙烯酸類壓敏粘合劑、肉豆蘧酸異丙基酯和比索洛爾按照表1中所示的混合比例在容器中均勻混合和攪拌；加入0.6重量％(相對于壓敏粘合劑固體)的乙酰乙酸乙酯二異丙酸鋁；并用乙酸乙酯調(diào)整粘度。將獲得的溶液以表1中所示的干燥后厚度涂布在聚對苯二甲酸乙二酯(PET)制成的襯墊上(厚度75 μ m)，該襯墊預(yù)先已進(jìn)行過有機(jī)硅剝離處理；然后將它在熱空氣循環(huán)型干燥器中在100°C下干燥5分鐘，從而形成壓敏粘合劑層。將該壓敏粘合劑層粘合在厚度為12 μ m的PET膜上、或者厚度為2 μ m的PET膜與12g/m2的PET無紡布的層壓膜的無紡布一側(cè)上，然后在70°C熱處理48小時，獲得片形的經(jīng)皮給藥裝置。
【權(quán)利要求】
1.比索洛爾的經(jīng)皮給藥裝置，其包括: 基底材料；以及 層壓在所述基底材料的一個表面上并含有比索洛爾的壓敏粘合劑層， 其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，比索洛爾的釋放速率的最大值是30yg/cm2/小時以下；并且 其中在施用到皮膚上后經(jīng)過24小時的時候，比索洛爾的釋放速率是10μ g/cm2/小時以下， 其中在壓敏粘合劑層中比索洛爾的含量為0.1到0.7mg/cm2，且其中在壓敏粘合劑層中比索洛爾的含量為壓敏粘合劑層總重量的0.5到5重量％，其中所述壓敏粘合劑層中所用的壓敏粘合劑是丙烯酸類壓敏粘合劑，所述丙烯酸類壓敏粘合劑的含量相對于壓敏粘合劑層的總重量為30-75重量％，或者 其中所述壓敏粘合劑層中所用的壓敏粘合劑是橡膠基壓敏粘合劑，所述橡膠基壓敏粘合劑的含量相對于壓敏粘合劑層的總重量為15-60重量％，且所述橡膠基壓敏粘合劑是聚異丁烯， 其中所述丙烯酸類壓敏粘合劑包含聚合物作為主要成分，所述聚合物含有(甲基)丙烯酸的C2-18烷基酯作為第一單體、(甲基)丙烯酸羥乙酯作為第二單體、以及含有烷氧基的單體作為第三單體， 其中當(dāng)所述聚異丁烯單獨(dú)含有一種聚異丁烯時，所述聚異丁烯的粘度平均分子量為40，000到5，500，000，且當(dāng)所述聚異丁烯包含第一聚異丁烯和第二聚異丁烯時，所述第一聚異丁烯的粘度平均分子量為1，800，000到5，500，000，所述第二聚異丁烯的粘度平均分子量為40，000到85，000，并且其中所述第一聚異丁烯(a)對所述第二聚異丁烯(b)的混合比例(a/b)為 1/0.1 到 1/3， 其中當(dāng)所述壓敏粘合劑層中使用的壓敏粘合劑是聚異丁烯時，相對于所述壓敏粘合劑層的總重量，所述壓敏粘合劑層還以15到55重量％的含量包含增粘劑，其中所述增粘劑是選自如下的至少一種:基于石油的樹脂、基于萜烯的樹脂、基于松香的樹脂、香豆酮-茚樹月旨、基于苯乙烯的樹脂以及氫化石油樹脂， 其中相對于所述壓敏粘合劑層的總重量，所述壓敏粘合劑層還以20到40重量％的量包含有機(jī)液體成分，其中所述有機(jī)液體成分是選自如下的至少一種:由具有12到16個碳原子的高級脂肪酸和具有I到4個碳原子的低級一元醇構(gòu)成的脂肪酸烷基酯；和具有12到28個碳原子的飽和或不飽和醇。
2.權(quán)利要求1的經(jīng)皮給藥裝置，其中比索洛爾釋放速率降低的斜率的絕對值是1.25以下。
3.權(quán)利要求1的經(jīng)皮給藥裝置，其中比索洛爾釋放速率的最大值在從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過6小時的期間內(nèi)獲得。
4.權(quán)利要求1的經(jīng)皮給藥裝置，其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)，比索洛爾的利用率是65重量％以上。
5.權(quán)利要求1的經(jīng)皮給藥裝置，其中從剛剛施用到皮膚上后到經(jīng)過12小時的期間內(nèi)比索洛爾的累積釋放量，大于從施用到皮膚上后經(jīng)過12小時到經(jīng)過24小時的期間內(nèi)比索洛爾的累積釋放量。
【文檔編號】A61P9/10GK103784425SQ201410022387
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2008年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2007年3月8日
【發(fā)明者】巖男美宏, 松岡賢介, 岡田勝博, 南邦弘, 湯淺修一朗 申請人:日東電工株式會社, 東亞榮養(yǎng)株式會社