具有A2A拮抗劑性質的雜二環(huán)取代的-[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺化合物相關申請的相互參考本申請要求2012年12月28日提交的PCT國際專利申請PCT/CN2012/087865和2013年6月6日提交的PCT/CN2013/076853的權益，在此引入本申請作為參考。

背景技術：
腺苷已知為多種生理功能的內源性調節(jié)劑。在心血管系統(tǒng)水平上，腺苷為強的血管舒張劑和心臟抑制劑(cardiacdepressor)。在中樞神經系統(tǒng)中，腺苷誘導鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇作用。在呼吸系統(tǒng)中，腺苷誘導支氣管收縮。在腎臟水平上，其發(fā)揮雙相作用，在低濃度誘導血管收縮而在高劑量誘導血管舒張。腺苷作為對脂肪細胞的脂解抑制劑和對血小板的抗凝集劑起作用。腺苷作用通過與不同膜特異性受體的相互作用來介導，所述受體屬于與G蛋白偶聯(lián)的受體家族。生物化學和藥理學研究，以及分子生物學的進展，已經使得能夠識別至少四種亞型的腺苷受體：A1、A2A、A2b和A3。A1和A3具有高親和力，抑制酶腺苷酸環(huán)化酶的活性，而A2A和A2b具有低親和力，刺激所述酶的活性。作為拮抗劑能夠與A1、A2A、A2b和A3受體相互作用的腺苷類似物也已被識別。A2A受體的選擇性拮抗劑由于其降低的副作用的水平而具有藥理學意義。在中樞神經系統(tǒng)中，A2A拮抗劑可具有抗抑郁性質并刺激認知功能。此外，數(shù)據(jù)已經顯示A2A受體以高密度存在于已知在控制運動中重要的基底神經節(jié)中。因此，A2A拮抗劑可改善由于神經退行性疾病例如帕金森病、老年性癡呆例如阿爾茨海默病以及器質性原因的精神病引起的運動障礙(motorimpairment)。已發(fā)現(xiàn)一些黃嘌呤相關化合物為A1受體選擇性拮抗劑，并且黃嘌呤和非黃嘌呤化合物在改變A2A對A1選擇性程度時具有高A2A親和力。先前例如在PCT國際申請公開WO95/01356、US5,565,460、WO97/05138和WO98/52568中已經公開了在7位具有不同取代的三唑并-嘧啶腺苷A2A受體拮抗劑。帕金森病的特征在于黑質紋狀體多巴胺能途徑的進行性變性。后續(xù)紋狀體多巴胺水平的降低造成在罹患疾病的那些患者中已證明的與帕金森病有關的運動癥狀，例如，精細運動控制的喪失或運動障礙。目前用于緩解與帕金森病有關的運動癥狀的方法試圖在突觸前末端例如通過給予直接經刺激突觸后D2受體的L-多巴替代多巴胺，或者例如通過給予B型單胺氧化酶(MAO-B)或兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制代謝。長期使用上述療法常伴有不良事件。例如，使用L-多巴的長期療法(目前護理的標準)常伴有不良事件(例如運動并發(fā)癥)，例如，“消失(wearing-off)”、“隨機開-關”波動(oscillation)或運動障礙(dyskinesia)。這些由給予用于應對帕金森病的療法引起的運動并發(fā)癥常隨著繼續(xù)治療而進行性地變得更加嚴重。如上文所提及，A2A受體以高密度存在于基底神經節(jié)中且已知在控制精細運動動作中是重要的。高選擇性A2A拮抗劑已經證明它們在減輕與神經退行性疾病有關的運動癥狀中的功效。因此，據(jù)信作為A2A受體拮抗劑的化合物用于緩解與帕金森病有關的運動癥狀。例如，Neustadtetal.的美國專利6,630,475(’475專利)描述了式PI化合物的制備：在’475專利實施例方案1至5以及制備方案1至4中，顯示了制備式PI化合物的一般方法。所述’475專利還描述了可將式I化合物制成可用于治療帕金森病的藥用鹽。A2A受體拮抗劑在中樞神經系統(tǒng)疾病(具體為帕金森病)的潛在治療和包含所述化合物的藥物組合物中的用途提高了對于有效的、適度親脂性的A2A受體的腦滲透抑制劑的需求。上述化合物將會擴展化合物庫，所述化合物據(jù)信具有治療中樞神經系統(tǒng)病癥的價值，具體地為治療或應對上述疾病(例如，但不限于帕金森病)的進展。

技術實現(xiàn)要素：
在一個方面中，本發(fā)明提供了據(jù)信具有作為A2A-受體拮抗劑效用的一種或多種化合物或其藥用鹽，所述化合物具有式GI結構：其中：W為氮或碳；m為1、2、3或4；n為0-4的整數(shù)，其中n+m的總和至少為2至多為4，且其中，當W為N時，m至少為2；Gd1至Gd4獨立地為氫或C1-6-烷基，且其中烷基優(yōu)選為甲基；p為1或2；X、Y和Z與W及它們所鍵合的碳一起形成5-6元芳族或雜芳族部分，且獨立地為：(A)-(RG1)C＝，其中RG1為：i.氫；ii.C1-8-烷基，其任選地取代有一個或多個鹵素原子；iii.-C(O)-C1-8-烷基；iv.-CN；v.-S-C1-8-烷基；vi.-O-C1-6-烷基；vii.-(CH2)q1-(C＝O)q2-N(R2)2，其中“q1”和“q2”獨立地為0或1且“R2”每次出現(xiàn)時獨立地為：(a)-H；(b)-C1-6-烷基；或(c)雜芳基；viii.-C(O)O-C1-8-烷基；ix.鹵素，其中在一些實施方案中所述鹵素為F、Br或Cl，且優(yōu)選為F或Cl；x.單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)部分，其包含至多10個碳原子和一個或多個選自N、S或O的雜原子，任選地取代有一個或多個獨立地為以下的取代基：(a)C1-6-烷基；嗎啉代；(b)苯基(任選地取代有鹵素)；(c)雜芳基；或(d)鹵素，且當取代基為單環(huán)雜環(huán)部分時，優(yōu)選其獨立地為：(1)嗎啉，任選地在其任意碳原子上被一個或多個C1-6-烷基部分取代；(2)哌嗪，其中4-N氮與取代基鍵合，所述取代基為：(ai)H；(aii)C1-6-烷基；(aiii)嗎啉代；(aiv)苯基，其任選地取代有鹵素；(av)鹵素；或(avi)雜芳基；(3)哌啶基，其任選地被C1-6-烷基或嗎啉部分取代；或(4)吡咯烷，任選地取代有一個或多個鹵素原子，并且當取代有鹵素時，優(yōu)選鹵素為F；xi.芳基，其任選地取代有一個或多個獨立地為以下的取代基：(a)鹵素；或(b)C1-6-烷基，其任選地取代有一個或多個鹵素原子，且當“RG1”被選為取代有鹵素的芳基部分時，優(yōu)選鹵素為F；xii.-NH-C(O)-R3，其中R3為C1-6-烷基或雜芳基；或xiii.雜芳基，其任選地取代有C1-6-烷基，其中烷基部分任選地取代有一個或多個獨立地為以下的取代基：(a)鹵素；或(b)氨基；(B)＞NRG2，其中RG2為：(i)H；(ii)C1-8-烷基；或(iii)具有至多10個碳原子的芳族部分，優(yōu)選為芳基；(C)-N＝；(D)-O-；或(E)-S-；且RG3為具有以下結構的部分：其中：t為0、1或2；RG5和RG6每次出現(xiàn)時獨立地為：(a)H；(b)C1-10-烷基，其任選地取代有一個或多個氟原子；或(c)RG5和RG6一起形成羰基部分(C＝O)，條件是如果t＝2，則不選擇RG5和RG6形成兩個相鄰的羰基部分；且RGa1為替代環(huán)碳原子上H的1-3個取代基，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地為：(a)C1-4-烷氧基，其中烷氧基部分的烷基部分任選地取代有一個或多個鹵素，并且當被鹵素取代時，優(yōu)選鹵素為F；(b)C1-8-烷基，其任選地取代有一個或多個鹵素原子；(c)鹵素，優(yōu)選為F或Cl；(d)-N(RG4)2，其中至少一個RG4為C1-6-烷基并且其它為H或C1-6-烷基；或(e)-CN。在一些實施方案中，優(yōu)選RG3為具有以下結構的部分：其中：t為0、1或2；RG5和RG6每次出現(xiàn)時獨立地為：(a)H；(b)C1-10-烷基，其任選地取代有一個或多個氟原子；或(c)RG5和RG6一起形成羰基部分(C＝O)，條件是如果t＝2，則不選擇RG5和RG6形成兩個相鄰羰基部分；RGa、RGb和RGc獨立地為：(a)H；(b)C1-4-烷氧基，其中烷氧基部分的烷基部分任選地取代有一個或多個鹵素，并且當被鹵素取代時，優(yōu)選鹵素為F；(c)C1-8-烷基，其任選地取代有一個或多個鹵素原子；(d)鹵素，優(yōu)選為F或Cl；(e)-N(RG4)2，其中至少一個RG4為C1-6-烷基且其它為H或C1-6-烷基；或(f)-CN；條件是至少一個RGa、RGb或RGc為H并且至少一個RGa、RGb或RGc不為H。在另一個方面中，本發(fā)明為包含至少一種式GI化合物或其藥用鹽的藥物制劑。在另一個方面中，本發(fā)明要求保護化合物及其藥物組合物在潛在治療其中涉及A2A受體的運動障礙中的用途。在一些方面中，本發(fā)明提供通過向有此需要的受試者給予治療量的至少一種式GI化合物或其藥用鹽來治療中樞神經系統(tǒng)病癥的方法。具體實施方式如上所述，在一個方面中，本發(fā)明提供了一種或多種據(jù)信可用作A2A-受體拮抗劑的具有式GI結構的化合物或其藥用鹽，其中p、m、n、W、X、Y、Z、RGd1至RGd4和RG3如上文所定義。在一些實施方案中，式GI化合物優(yōu)選具有式GII結構：或其鹽，其中：RGaa、RGba和RGca每次出現(xiàn)時獨立地為：(a)H；(b)C1-6-烷基；(c)C1-4-烷氧基，其任選地取代有一個或多個氟原子；(d)F；(e)Cl；(f)Br；(g)CN；或(h)-N(RG9)2，其中RG9每次出現(xiàn)時獨立地為：(i)C1-6-烷基；或(ii)H；且其中選擇RGaa、RGba和RGca使得至少一個RGaa、RGba和RGca為H并且至少一個RGaa、RGba和RGca不為H；RGf為：(a)-CH2-；(b)乙基，其任選地取代有C1-6-烷基(任選地取代有一個或多個氟原子)；(c)丙基；或(d)-C(O)-CH2-；且RGe為包含至多12個環(huán)原子的具有以下結構的雜芳基二環(huán)部分：其中W′為氮或碳；m′為1、2、3或4；n′為0-4的整數(shù)，其中n′+m′的和至少為2至多為4，且其中當W′為N時，m′至少為2；p′為1或2；Gd1′至Gd4′獨立地為H或C1-6-烷基；X′、Y′和Z′與W′和它們所鍵合的碳一起形成5-6元芳族或雜芳族部分，且獨立地為：(a)-(RG1′)C＝，其中RG1′為：i.氫；ii.C1-8-烷基，其任選地取代有一個或多個鹵素原子(例如，CF3)；iii.-C(O)-C1-8-烷基；iv.-CN；v.-S-C1-8-烷基；vi.-O-C1-6-烷基；vii.-(CH2)q-C(O)-N(R2′)2，其中R2′每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-4-烷基或吡啶基，且其中q為0或1；viii.-C(O)O-C1-8-烷基；ix.鹵素，其中在一些實施方案中所述鹵素為F、Br或Cl，且優(yōu)選為F或Cl；x.嗎啉，任選地在其任意碳原子上被一個或多個C1-6-烷基部分取代；xi.哌嗪，其中4-N氮與取代基鍵合，所述取代基為：(ai)H；(aii)C1-6-烷基；(aiii)嗎啉代；(aiv)苯基，其任選地取代有鹵素；(av)鹵素；或(avi)雜芳基；xii.哌啶基，其任選地被取代C1-6-烷基或嗎啉部分；或xiii.吡咯烷，任選地取代有一個或多個鹵素原子，并且當取代有鹵素時，優(yōu)選鹵素為F；xiv.苯基，其任選地取代有一個或多個鹵素原子或C1-6-烷基(其任選地取代有一個或多個鹵素原子)，且當芳基取代有鹵素時，優(yōu)選鹵素為F；xv.-NH-C(O)-R3′，其中R3′為C1-4-烷基或吡啶基；xvi.雜芳基，其任選地取代有CF3、C1-6-烷基或氨基；或xvii.-N(R4′)2，其中R4′每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-6-烷基；(b)＞NRG2′，其中RG2′為：(i)H；(ii)C1-8-烷基；或(iii)具有至多10個碳原子的芳族部分；(c)-N＝；(d)-O-；或(e)-S-。在一些實施方案中，RGaa優(yōu)選為甲氧基且RGba和RGca均為H。在一些實施方案中，在式GII化合物中，RGe優(yōu)選為式RGeA的部分：其中X1、Y1和Z1如下表I中所定義：表IX1Y1Z1NC(H)ClNNCF3NNHNNCH3C(H)C(H)HC(H)C(H)CF3C(H)C(H)FNC(H)HC(H)C(H)FC(F)C(H)HC(F)C(F)H在一些實施方案中，在式GII化合物中，RGe優(yōu)選為式RGeB的部分：其中A2、X2、Y2和Z2如下表II中所定義：表IIX2Y2Z2A2-C(-S-CH3)＝-N＝-N＝N-C(-C(O)-NH-丙基)＝-N＝-N＝N-C(Br)＝-N＝-N＝N-C(C(O)-O-乙基)＝-N＝-N＝N-N(環(huán)丙基)--C(H)＝-N＝C＝X2Y2Z2A2-C(異丙基)＝-C(H)＝-N＝N-C(-C(O)-環(huán)丙基)＝-N＝-C(H)＝N-N＝-N＝-C(-CF3)＝N-N＝-N＝-C(環(huán)丙基)＝N-C(乙基)＝-C(H)＝-N＝N-N＝-N(H)--C(-CF3)＝C＝-C(-CF3)＝-N＝-N＝N-C(乙基)＝-N＝-N＝N-N(CH3)--C(-CF3)＝-N＝C＝-N(H)--C(H)＝-N＝C＝-N(H)--C(CH3)＝-N＝C＝-N(H)--C(CF3)＝-N＝C＝-C(異丙基)＝-N(H)--N＝C＝-N＝-C(H)＝-C(CH3)＝N-C(-CF3)＝-N(H)--N＝C＝-C(H)＝-N＝-C(CF3)＝N-C(乙基)＝-N＝-N＝N在一些實施方案中，在式GII化合物中，RGe優(yōu)選為式RGeC的部分：其中X3、Y3、Z3和A3如下表表III中所定義：表III在一些實施方案中，在式GII化合物中，RGe優(yōu)選為式RGeD的部分：其中X4、Y4和Z4如下表IV中所定義：表IVX4Y4Z4-N＝-O--C(CF3)＝-C(-CN)＝-C(-環(huán)丙基)＝-S--S--C(CH3)＝-N＝-S--C(CF3)＝-N＝-O--C(CH3)＝-N＝-N＝-C(CH3)＝-O--N＝-C(CH3)＝-S--N＝-C(-異丙基)＝-S--N＝-C(-異丙基)＝-O--O--N＝-C(H)＝-S--C(H)＝-C(H)＝X4Y4Z4-N＝-C(H)＝-S--S--C(H)＝-N＝-N＝-C(H)＝-O--N＝-C(CHF2)＝-O--N＝-C(CH2OCH3)＝-O-在一些實施方案中，在式GII化合物中，RGe優(yōu)選為式RGeE的部分：其中X5、Y5和Z5如下表V中所定義：表VX5Y5Z5-S--C(CH3)＝-N＝-N＝-C(-苯基)＝-NH--NH--N＝-C(-苯基)＝-C(H)＝-N＝-NH--C(H)＝-N＝-N(CH3)--N＝-C(-異丙基)＝-S--N＝-C(CH3)＝-S--N＝-C(CH3)＝-O--N＝-C(-環(huán)丙基)＝-S--S--C(-乙基)＝-N＝-O--C(CH3)＝-N＝-N＝-C(-環(huán)丙基)＝-O-在一些實施方案中，在式GII化合物中，RGe優(yōu)選為下列部分：在一些實施方案中，RGf優(yōu)選為-CH2-。在一些實施方案中，RGf優(yōu)選為-(CH2)2-。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有GIIa結構：其中：RGda每次出現(xiàn)時獨立地為：(a)H；(b)甲基；或(c)乙基；且RGe為：在一些實施方案中，RGf優(yōu)選為-CH(CH3)-CH2-。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物為：7-甲氧基-2-(2-(3-(甲基硫基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-(2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙基)-N-叔丁基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酰胺；2-(2-(3-溴-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-(2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯；2-(2-(2-氯-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(4-溴-5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(1-環(huán)丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(3-(三氟甲基)-6，7-二氫異噁唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(7-(2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)(環(huán)丙基)甲酮；7-甲氧基-2-(2-(2-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-環(huán)丙基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3-乙基-5，6-二氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；6-(2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙基)-2-環(huán)丙基-4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲腈；7-甲氧基-2-(2-(2-(三氟甲基)-6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(7，8-二氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜-9(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3-乙基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(二氫異吲哚-2-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-(三氟甲基)-6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-環(huán)丙基-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-環(huán)丙基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2，3-二氫-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-苯基吡咯并[3，4-d]咪唑-5(1H，4H，6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(6，7-二氫異噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(3-(三氟甲基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3-環(huán)丙基-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(3-(三氟甲基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4(5H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(6-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(5-(三氟甲基)二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(3-苯基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3-環(huán)丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4(5H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5，6-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(7，8-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(7，8-二氫吡啶并[4，3-b]吡嗪-6(5H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(6，7-二氫吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-7，8-二氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；5-(2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙基)-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮雜-2-甲腈；2-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-嗎啉代-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-(2，2-二甲基嗎啉代)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-(4-嗎啉代哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(4-(二乙基氨基)-5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)-1-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙酮；2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)-1-(4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)乙酮；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-(氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-氯-2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-氯-2-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-[2-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)乙基]-7-氟[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-7-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-氟-2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3-乙基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-7-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-7-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-氟-2-(2-(2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-氟-2-(2-(4-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；8-氟-2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(3-乙基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；8-氟-2-(2-(4-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-9-氟-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-8，9-二氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7，9-二氟-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(3，3-二氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-2-(3，3-二氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-2-(3，3-二氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(3-氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(3，3，3-三氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-7-甲氧基-2-(3，3，3-三氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(3，3，3-三氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)戊基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5-氟二氫異吲哚-2-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-甲腈；2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3，4-二氫-2，7-二氮雜萘-2(1H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((8-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((5-(三氟甲基)二氫異吲哚-2-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-1-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((6-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((4，5-二氫-1H-苯并[d]氮雜-3(2H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((4，5-二氫-1H-苯并[c]氮雜-2(3H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3，4-二氫-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3，4-二氫-1，6-二氮雜萘-1(2H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3，4-二氫-1，7-二氮雜萘-1(2H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((7-氯-4-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜-1-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((2-氯-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((3-(甲基硫基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-((5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯；2-((3-溴-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3-乙基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-((5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲基)-N-叔丁基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酰胺；7-甲氧基-2-((3-甲氧基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，5-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((8，8-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((4-溴-5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((2-異丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((7，8-二氫吡啶并[4，3-b]吡嗪-6(5H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，6-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5-溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-甲基-3，4-二氫-1，8-二氮雜萘-1(2H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((7，8-二氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜-9(6H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((2-氯-7，8-二氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜-9(6H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((3，4-二氫-1，8-二氮雜萘-1(2H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((2-(吡啶-2-基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[2，3-b]氮雜-9(6H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((4，4-二甲基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-9-氟-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-(嘧啶-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；N-(2-((5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)吡啶酰胺；N-(2-((5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酰胺；2-((7-(3，4-二氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(7-(嘧啶-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-((5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；7-甲氧基-2-((5-(嘧啶-5-基)二氫異吲哚-2-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((8-(嘧啶-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-((7-(2-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((7-(2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(7-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-溴-2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；5-氨基-2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-7-甲腈；2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-5-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-7-甲腈；2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-(2-氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-乙氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-乙氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-(氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-2-(2-(2-(二氟甲基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-2-(2-(2-(二氟甲基)-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-2-(2-(2-(二氟甲基)-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(S)-7-甲氧基-2-(2-(2-(三氟甲基)-6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(3-(4-氟二氫異吲哚-2-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(3-(5-氟二氫異吲哚-2-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(3-(5-(三氟甲基)二氫異吲哚-2-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2，7，7-三甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2，4-二甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2，7，7-三甲基-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-環(huán)丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-異丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-乙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-環(huán)丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(1-甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；或(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)丁基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺，或任一種它們的鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物為；2-(2-(2-環(huán)丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-異丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-乙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；2-(2-(2-環(huán)丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；7-甲氧基-2-(2-(1-甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺；(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)丁基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺，或任一種它們的鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物2-(2-(2-環(huán)丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物2-(2-(2-異丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物2-(2-(2-乙基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物2-(2-(2-環(huán)丙基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物7-甲氧基-2-(2-(1-甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物優(yōu)選為化合物(R)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)丁基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺或其鹽。如本申請所述，除非另有說明，否則化合物在治療中的用途意指一定量的所述化合物(通常以包含其它賦形劑的制劑中的組分形式來提供)以所述量的等分品且以多個時間間隔來給藥，其在給藥之間的時間間隔內至少提供和維持所述化合物的至少一種藥物活性形式的治療性血清水平。絕對立體化學通過使用虛線和實線楔形鍵來表示。如在Illus-I和Illus-II中所示。因此，Illus-I中的甲基浮于紙面上，而Illus-II中的乙基沉于紙面下，其中環(huán)己烯環(huán)保持在紙平面內。所假設的是，Illus-I中位于與甲基所處碳相同的碳上的氫沉于紙面下，而Illus-II中位于與乙基所處碳相同的碳上的氫浮于紙面上。在虛線和實線矩形如在Illus-III中那樣與同一個碳接附的情況下，規(guī)則是相同的，甲基浮于紙平面上，而乙基沉于紙平面下，其中環(huán)己烯在紙平面內。常規(guī)地，當有所存在的可能異構體的混合物(包括可能異構體的外消旋混合物)時，使用普通的“棒狀”鍵或“波浪形”鍵。如本申請所用，除非另有說明，否則下列術語具有下列含義：就組合物所包含的組分數(shù)目而使用的短語“至少一種”，例如，“至少一種藥物賦形劑”，意指所述組合物中存在指定組群的一個成員且可額外地存在多于一個成員。組合物中的組分典型地為所分離的加到所述組合物中的純物質的等分品，其中所分離的加到所述組合物中的物質的純度水平為通常所接受的適于藥用的物質純度水平。就化合物上的取代基或與化合物的核心結構接附的部分而使用的“至少一個”意指存在所指定取代基組群中的一個取代基且多于一個取代基可與所述核心中化學上可接受的鍵合點鍵合。無論是就化合物上的取代基還是就藥物組合物中的組分而使用時，短語“一個或多個/一種或多種”的含義與“至少一個/至少一種”相同；“并行地(concurrently)”和“同時地(contemporaneously)”在其含義中都包括：(1)在時間上并舉地(simultaneously)(例如，在相同的時間)；和(2)在不同的時間，但是都在共同的治療時間表內；“連續(xù)地”意指一個接著另一個；“依序地”是指多種治療劑的一系列給藥，其在每種額外治療劑之間等待一段時間以使有效性得以發(fā)揮；也就是說，在給藥一種組分后，下一種組分在第一種組分后的有效時段后給藥；有效時段是為了受益于第一種組分的給藥而給定的時間的量；“有效量”或“治療有效量”旨在描述提供一定量的本申請至少一種化合物或包含至少一種本發(fā)明化合物的組合物，所述量可有效治療或抑制本申請描述的疾病、病癥或病況且由此產生所需要的治療、改善、抑制或預防作用。例如，在用本申請描述的一種或多種化合物治療運動障礙中，“有效量”(或“治療有效量”)意指例如提供一定量的至少一種式GI化合物或其藥用鹽，所述量在患有中樞神經系統(tǒng)病癥的患者中引起治療性應答(包括適于控制、緩解、改善或治療所述病癥或緩解、改善、減輕或消除所述病癥促成的一種或多種癥狀的應答)和/或使所述病癥得以長期穩(wěn)定，例如，這可通過對藥效學標志物進行分析或對患有所述病癥的患者進行臨床評價來確定；“患者”和“受試者”意指動物，諸如例如哺乳動物(例如，人類)且優(yōu)選為人類；“前藥”意指以下化合物，所述化合物在體內例如通過在血液中水解而快速轉化成母體化合物，例如，將式GI的前藥轉化成式GI化合物或轉化成其藥用鹽；充分的論述請參見T.HiguchiandV.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries和EdwardB.Roche，ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，將這兩篇文獻通過用的方法并入本申請中；本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明新穎化合物的前藥；“溶劑化物”意指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合物；該物理締合物涉及各種程度的離子鍵和共價鍵，其包括氫鍵；在某些情況下，例如當將一個或多個溶劑分子引入到結晶性固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離；“溶劑化物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物；合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等；“水合物”為其中溶劑分子為H2O的溶劑化物。術語“取代”是指所列取代基中的一個或多個(或在沒有具體給出取代基列表的情況下，針對具體類型的含有可變取代基的母體的缺省取代基在本申請“定義”章節(jié)中被指定)可占據(jù)底物上典型地被“-H”占據(jù)的一個或多個鍵合位置，條件是上述取代不違反關于底物中所存在的原子在鍵合構型方面的正?；蟽r規(guī)則，且所述取代最終得到穩(wěn)定的化合物，例如，相互具有反應性的取代基彼此不存在于孿位或鄰位，且其中上述化合物是足夠穩(wěn)固的以經受得住由反應混合物分離至有用的純度；當文本表明某個部分的任選取代情況(例如“任選取代”)時，所述術語意指根據(jù)本申請?zhí)峁┑年P于“取代”的定義，“如果存在，則一個或多個所列取代基(或針對制定底物的缺省取代基)可在底物上存在于通常被氫原子占據(jù)的鍵合位置”。如本申請中所用，除非另有說明，否則無論是關于本發(fā)明化合物的結構表達式中的可變部分的完整定義，還是關于本發(fā)明化合物中的基團的結構表達式中的可變部分所接附的取代基的定義，用于描述部分的下列術語具有下列含義，且除非另有說明，否則每個術語(即，部分或取代基)的定義適用于該術語單獨使用或作為另一個術語中的一部分來使用的情況(例如，芳基的定義對于芳基和對于芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基部分等中的芳基部分是相同的)；本申請通過結構、字符表達式或化學術語學對部分進行等同的描述而非旨在表明在含義上的任何不同，例如，下文定義的化學術語“酰基”在本申請中通過所述術語本身或通過字符表達式“R’-(C＝O)-”或“R’-C(O)-”或通過結構表達式來等同地描述；“?；笔侵窻’-C(O)-，其中R’為直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基部分、直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基部分或直鏈、支鏈或環(huán)狀炔基部分，所述部分各自可以是取代的；其中?；〈ㄟ^羰基碳與底物鍵合且是所述底物的取代基，或?；〈ㄟ^羰基碳與-NH-SO2-R’鍵合，其中-R’如上文所定義；合適的酰基的非限制性實例包括甲?；⒁阴；⒈；?、2-甲基丙酰基、丁酰基和環(huán)己?；弧跋┗币庵敢韵轮鍩N部分，其不是芳族的但是在其結構中包含結構-(R’C＝CR’2)或-(R’C＝CR’)-的至少一個組成部分，其中R’為所定義的取代基例如-H或-烷基；烯基部分可被引入到直鏈烴鏈中或引入到環(huán)狀烴鏈(稱為“環(huán)烯基”)中且可進一步包含懸掛于所述鏈的碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀取代基，所述鏈優(yōu)選包含約2至約15個碳原子，更優(yōu)選包含約2至約12個碳原子，且所述鏈更優(yōu)選包含約2至約6個碳原子；除非通過記載對所述術語進行定義的特定取代基而另有說明，術語“取代的烯基”意指烯基被一個或多個取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時獨立為：C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基和C1-10烷氧基；“-烷氧基”意指結構為烷基-O-的部分(即，與底物部分的鍵合是經由醚基氧)，其中所述部分中的烷基部分如下文就烷基所定義；合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基；“烷氧基烷基”意指結構為烷氧基-烷基-的部分(即，與底物部分的鍵合是經由烷基部分，所述烷基部分以本身不與底物鍵合的烷氧基取代基結尾后取代有本身不與底物鍵合的烷氧基取代基)，烷氧基烷基的非限制性實例包括H3C-(CH2)y-O-CH2-(CH2)x-，其中“y”和“x”獨立為0-6的整數(shù)；“烷氧基羰基”意指結構為烷基-O-C(O)-的部分，其可被等同地替換為[烷基-O-(C＝O)-]及R-O(C＝O)-，其中“R”為所定義的烷基部分(即，與母體部分的鍵合是經由羰基碳)，其中所述部分中的烷氧基部分如上定義；合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基；“烷基”(包括其它部分諸如三氟甲基-烷基-和-烷氧基的烷基部分)意指脂族烴鏈，其包含約1至約20個碳原子(即，“C1-20烷基”)，優(yōu)選1至約10個碳原子(在本申請中稱為“C1-10烷基”)，除非所述術語的修飾方式表明所關注的是較短的鏈，例如，具有至多8個碳原子的烷基部分(在本申請中稱為“C1-8-烷基”)；除非通過另一個術語例如“直鏈”、“支鏈”或“環(huán)狀”來具體限定，否則術語“烷基”包括以下烷基部分，其為直鏈(烴鏈不具有與其接附的脂族烴“分支”)、支鏈(主烴鏈包含至多最大指定碳原子數(shù)且具有與構成所述主烴鏈但非所述主烴鏈末端的一個或多個碳原子接附的低級烷基鏈)和環(huán)狀(主烴鏈形成具有3個碳原子(形成環(huán)狀部分所需要的最小數(shù)目)直至最大指定碳原子數(shù)的環(huán)狀脂族部分)，因此當未被修飾時，術語“C1-X烷基”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，且標識“C1-X”意指：就環(huán)狀部分而言，環(huán)包含最少3個碳原子直至“X”個碳原子；就支鏈部分而言，主鏈包含至少3個碳原子直至“X”個碳原子且具有至少一個與不是所述鏈末端的碳原子鍵合的直鏈或支鏈烷基部分；且就直鏈烷基而言，該部分包含一個碳原子(即，-甲基)直至“X”個碳原子；當術語“烷基”由“取代”或“任選取代”來修飾時，其意指烷基具有與下文出現(xiàn)的相關定義一致的取代基；在使用術語“取代”或“任選取代”修飾“烷基”且沒有具體列出取代基部分的情況下，與烷基底物鍵合的取代基在每次出現(xiàn)時獨立為(與本申請中出現(xiàn)的定義一致)：C1-20烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、-(C＝O)-OH、-C(O)O-烷基、-S(烷基)、-S(O)2-烷基或-芳基；環(huán)烷基部分可選擇地或另外地取代有一個或多個“環(huán)系取代基”(如該術語在本申請中所定義)。合適的烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基，其中在術語“烷基”被標以兩個連字符(即，“-烷基-”)的情況下，其表明所述烷基部分的鍵合方式是所述烷基部分將底物與另一個部分連接，例如，“-烷基-OH”表明烷基部分將羥基部分連接至母體；“低級烷基”意指在鏈中包含約1至約6個碳原子的基團(即C1-6)；合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和己基；“烷基芳基”(或烷芳基)意指烷基-芳基-(即，與母體部分的鍵合是經由所述芳基)，其中所述烷基如上文所定義是未取代或取代的，且所述芳基如下文所定義是未取代或取代的；優(yōu)選的烷基芳基部分包括低級烷基；合適的烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯基；通常，如通過上文定義的術語“烷基-芳基”所示例，通過將用于定義兩個其它取代基片段的術語組合起來而稱呼的取代基表明以所用最后一個術語稱呼的取代基與母體鍵合，而由右至左地，所稱呼的在前術語依次與在其后的取代基片段鍵合，從而理解各個片段與底物鍵合的順序；“炔基”意指以下脂族烴基(鏈)，其包含至少一個結構為或結構為的部分；其中R’為定義的取代基，炔基部分可被引入到直鏈或支鏈烴鏈中或引入到環(huán)狀烴鏈(非芳族的，稱為“環(huán)炔基”)中；炔基部分的烴鏈優(yōu)選包含約2至約15個碳原子；炔基更優(yōu)選在鏈中包含約2至約12個碳原子且更優(yōu)選在鏈中包含約2至約4個碳原子；“氨基”意指-NR2基團，其中R在每次出現(xiàn)時獨立選自-H或烷基；烷基氨基意指-NR’2，其中一個R’為-烷基且另一個為在每次出現(xiàn)時獨立選擇的-H或-烷基；烷基氨基部分的非限制性實例為-NH-CH3(甲基氨基-)和-N(CH3)2(二甲基氨基)；“銨根離子”是指-N+R3，其中R獨立為-H、烷基、取代的烷基或能夠由胺形成銨根離子的解離酸的陽離子部分；當在本申請表達式中沒有明確示出時，銨根離子的存在推定了電荷平衡與陰離子與銨根離子部分有關，所述陰離子衍生自用于形成所述銨根離子的酸的陰離子部分；應當理解的是，可將存在于本發(fā)明化合物中的多個氮原子轉化成銨根離子，由此形成母體化合物的鹽，所述鹽在本申請范圍內；“芳基”(有時縮寫為“ar”)意指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含約6至約14個碳原子(在本申請中也稱為“C6-14-芳基”)，優(yōu)選約6至約10個碳原子(“C6-10-芳基”)；芳基可任選取代有一個或多個獨立選擇的“環(huán)系取代基”(下文定義)。合適的芳基的非限制性實例包括萘基和苯基(為了方便在本申請中也縮寫為“Ph”)，其中可經由芳環(huán)中的任何碳來鍵合，且其中不參與與底物鍵合的任何環(huán)碳原子可鍵合有與其連接的非-H取代基，所述非-H取代基在每種情況下獨立選自本申請中定義的“環(huán)系取代基”列表或如在所述術語與所列取代基列表一起使用的每種情況下所定義；“芳基氧基”是指芳基-O-(即，所述部分經由醚基氧與底物鍵合)，其中所述芳基如上文所定義是未取代或取代的；合適的芳基氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基；“芳基氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-(即，與底物的鍵合是經由羰基碳)，其中所述芳基如上文所定義是未取代或取代的；合適的芳基氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基；“羧酸”部分意指具有式“-C(O)-OH”的取代基，其中所述部分經由羰基碳與底物鍵合；在上文“烷基”定義中定義的“環(huán)烷基”意指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含約3至約20個碳原子且可如本申請所定義進行取代；所述術語包括多環(huán)環(huán)烷基，例如，1-萘烷基(decalin)、降冰片烷基、金剛烷基等；“鹵素”意指氟、氯、溴或碘；除非另有說明，否則使用該術語時，優(yōu)選的鹵素為氟、氯和溴，作為鹵素原子的取代基意指-F、-Cl、-Br或-I，且“鹵代”意指與所定義部分鍵合的氟代、氯代、溴代或碘代取代基，例如，“鹵代烷基”意指上文所定義的烷基，其中所述烷基部分上通常被氫原子占據(jù)的一個或多個鍵合位置被鹵代基團所代替性占據(jù)，全鹵代烷基意指不參與使所述烷基取代基與底物鍵合的所有鍵合位置都被鹵素占據(jù)，例如，其中烷基為甲基的全氟代烷基意指-CF3；“雜芳基”意指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個所述環(huán)原子單獨或組合為非碳元素，例如，氮、氧或硫；優(yōu)選的雜芳基部分包含5個環(huán)原子，例如，噻唑基、噻二唑基、咪唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基或吡唑基；“雜芳基”可在化學上可用的環(huán)原子處任選被一個或多個獨立選擇的“環(huán)系取代基”(下文定義)取代；雜芳基詞根名稱前的前綴氮雜(aza、azo)、氧雜(oxa、oxo)或硫雜(thia、thio)意指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在，且在一些實施方案中，2個或更多個雜原子存在于環(huán)中，例如，吡唑或噻唑部分；雜芳基中的氮原子可任選被氧化成相應的N-氧化物；雜芳基部分的非限制性實例包括：吡啶基噻吩基呋喃基三唑基噁唑基吡嗪基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基例如等(除非另有說明，否則與母體的鍵合是經由實現(xiàn)穩(wěn)定鍵合排列的任何可用原子)；“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)意指非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)系的原子單獨或組合為非碳元素，例如氮、氧或硫；在所述環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子；優(yōu)選的雜環(huán)基部分含有約5至約6個環(huán)原子；雜環(huán)基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少一個作為環(huán)原子存在的氮、氧或硫原子；雜環(huán)基部分可任選被一個或多個在每次出現(xiàn)時獨立選擇的“環(huán)系取代基”(下文定義)取代；雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基-(其中除非另有說明，否則所述部分經由環(huán)碳原子C2、C3、C5或C6中任何一個與底物鍵合)、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等；“四氫吡喃基”部分意指具有下式的6元環(huán)醚：其中在結構中心具有開放端而在另一端以波浪線結束的鍵合線表明所述取代基經由碳原子1-5中的任何一個與它所接附的底物鍵合，且其中碳1-5上任何通常被氫原子占據(jù)的鍵合位置，即碳原子1-5上沒有被與底物連接的鍵占據(jù)的鍵合位置，可任選被所指定的或任選的取代基占據(jù)；“哌啶基”意指：其中在一端以波浪線結束的開放鍵合線表明所述部分經其與底物鍵合的環(huán)原子(即碳原子2-6中的任何一個(左側結構)或環(huán)氮原子(右側結構))，且其中氮原子上或碳原子2-6上不參與與底物鍵合且通常由氫原子占據(jù)的任何鍵合位置可與指定或任選的取代基鍵合，且其中R’(如果存在)為-H或另一種指定的取代基；“吡啶基”意指：其中以波浪線結束的鍵表明所述吡啶基部分在碳原子2-6中的任何一處與底物鍵合，且其中碳2-6上任何一個通常被氫原子占據(jù)的鍵合位置，即碳2-6上沒有與底物鍵合的任何位置，可任選被指定的取代基占據(jù)；“喹啉基”意指：其中以波浪線結束的鍵表明所述部分經由碳原子2-8中的任何一個與底物鍵合，且其中碳原子2-8上任何一個通常被氫原子占據(jù)的鍵合位置，即碳原子2-8上沒有與底物鍵合的任何鍵合位置，可任選被所列取代基列表中的一個占據(jù)；對于任何上述環(huán)系部分，所述部分經由特定環(huán)碳原子(或雜原子)的鍵合有時為了方便而被描述成“經由C-X至C-Y碳原子鍵合”，其中“X”和“Y”為指代碳原子的整數(shù)，例如，如上文實例中所編號；“羥基部分”和“羥基”是指HO-基團，“羥基烷基”意指具有下式的取代基：“HO-烷基-”，其中所述烷基與底物鍵合且可如上文所定義是取代或未取代的；優(yōu)選的羥基烷基部分包含低級烷基；合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基；以及當部分以文字表示時，鍵合順序通過連字符來表明，例如“-烷基”表明底物和烷基部分之間的單鍵，“-烷基-X”表明烷基使“X”取代基與底物鍵合，且在結構表達式中，鍵合順序通過使鍵表達式以波浪線結束來表明，例如表明所述甲基苯基部分經由處于甲基取代基鄰位的碳原子與底物鍵合，而以波浪線結束且被畫至結構中而沒有具體指明其與哪個原子連接的鍵表達式表明所述部分可經由所述部分中可用于鍵合的任何原子與底物鍵合，例如表明所述萘部分可經由碳1-8中的任何一個與底物鍵合。當取代基以文字表示時，除非在使用時有相反說明，否則鍵合排列表示為連字符(表示單鍵)、等號(表示雙鍵)、括號(表示與相鄰原子鍵合，參見下文羰基實例)和“carrots”(即“＜”或“＞”)(表示兩個單鍵)。因此，例如，羰基部分可以文字形式表示為＞C＝O或-C(O)-而氰基取代基可表示為-C(N)或-CN。就此而言，不飽和的氮部分，例如可以文字形式表示為-N＝C(CH3)2，而飽和的氮部分(例如，當定義“A”為氮部分時其中中“A”的一個定義為甲基取代的氮，由此得到結構)在本申請中可以文字形式表示為＞N-CH3或者-(N-CH3)-。上文詳細說明了使用文字表示的定義結構變量和取代基的本申請使用的各種文字標記法。在本申請文字、方案、實施例、結構式和任何表格中化合價未被滿足的任何碳或雜原子被視為具有足夠數(shù)目的一個或多個氫原子以滿足所述化合價。本申請使用的術語“藥物組合物”既包括批料組合物也包括單獨劑量單位，其由多于一種(例如，兩種)藥物活性藥物例如本發(fā)明化合物和本申請所述其它藥物以及任何無藥物活性的賦形劑構成。如本領域普通技術人員所理解，賦形劑為使組合物適于具體給藥途徑或有助于將組合物加工成劑型而本身不發(fā)揮活性藥物作用的任何組分。批料組合物和每個單獨劑量單位可含有固定量的上述“多于一種藥物活性藥物”。批料組合物為尚未被制成單獨劑量單位的物質。本發(fā)明還包括通過常規(guī)技術獲得的呈分離和純化形式的本發(fā)明化合物。本發(fā)明意欲包括式GI化合物或其鹽的多晶型物。某些本發(fā)明化合物可按不同的異構形式(例如，對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體)存在。本發(fā)明涵蓋呈純形式和呈混合物(包括外消旋混合物)形式的所有上述異構體。本發(fā)明的范圍意欲涵蓋本發(fā)明化合物(包括本發(fā)明化合物的前藥以及本發(fā)明化合物及其前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體等)，諸如由于本發(fā)明化合物具有不對稱碳而可存在的那些立體異構體且包括對映異構形式(其甚至在不存在不對稱碳的情況下也可存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映異構形式?？蓪⒈景l(fā)明化合物的各個立體異構體分離成純形式(例如基本不含有其它異構體)或分離成兩種或更多種立體異構體的混合物或分離成外消旋體。本發(fā)明化合物的手性中心可具有IUPAC1974Recommendations所定義的S或R構型。術語“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等的使用旨在等同地適用于本發(fā)明化合物的經分離的對映異構體、立體異構體對或群組、旋轉異構體、互變異構體或外消旋體的鹽、溶劑化物和前藥。非對映異構混合物可基于其物理化學差異通過本領域技術人員公知的方法例如通過手性色譜和/或分級結晶而被分離成其單獨的非對映異構體。所已知的是，對映異構體也可如下分離：通過與合適的光學活性化合物(例如，手性助劑諸如手性醇或莫希爾(Mosher)酰氯)反應將對映異構混合物轉化成非對映異構混合物，對非對映異構體進行分離，且將所單獨分離的非對映異構體轉化(例如，水解)成相應的對映異構體。在本發(fā)明化合物通過已知常規(guī)方法形成鹽的情況下，這些鹽也在本發(fā)明范圍內。除非另有說明，否則本申請?zhí)峒氨景l(fā)明化合物被理解為包括提及本發(fā)明的鹽。本申請使用的術語“(一種或多種)鹽”表示與無機和/或有機酸形成的酸加成鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿加成鹽。另外，當本發(fā)明化合物既含有堿性部分(例如但不限于氮原子，例如胺、吡啶或咪唑)又含有酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內鹽”)且兩性離子包括在本申請使用的術語“(一種或多種)鹽”中。藥用鹽(即，無毒的生理學上可接受的鹽)是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的鹽可例如如下形成：在所述鹽沉淀的介質中或在其中通過凍干得到產物的水性介質中使本發(fā)明化合物與一定量例如等量的酸或堿反應。通常被認為適于由堿性(或酸性)藥物化合物形成藥用鹽的酸(和堿)參見例如S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，AcademicPress，NewYork；TheOrangeBook(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.，在其網站上)；和P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(Eds.)，HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse，(2002)Int’1.UnionofPureandAppliedChemistry，pp.330-331。將這些公開的內容通過引用的方式并入到本申請。通常，在可得到與化合物的酸加成鹽的情況下，藥用酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽(包括三氟乙酸鹽)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(諸如本申請中提及的那些磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。示例性堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(諸如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(諸如鈣和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機堿(例如，有機胺)的鹽(所述有機堿為諸如芐星(benzathine)、二乙胺、二環(huán)己胺、哈胺(hydrabamine)(與N，N-二(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己基-胺、膽堿、氨丁三醇(tromethamine))和與氨基酸的鹽(所述氨基酸為諸如精氨酸、賴氨酸等)。堿性含氮基團可被轉化成銨根離子或與試劑進行季胺化，所述試劑為諸如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基溴和苯乙基溴)等。所有上述酸加成鹽和堿加成鹽都被視為是本發(fā)明范圍內的藥用鹽且所有酸加成鹽和堿加成鹽都出于本發(fā)明目的而被認為等同于相應化合物的游離形式。本發(fā)明化合物可以不同互變異構形式存在。所有上述形式都涵蓋并包括在本發(fā)明范圍內。公知的互變異構形式的實例包括但不限于酮/烯醇互變異構形式、亞胺-烯胺互變異構形式和例如雜芳族形式，諸如下列部分：在本發(fā)明化合物以多于一種上述形式存在的情況下，上述化合物的一種互變異構體形式的表達式(representation)或表現(xiàn)式(presentation)在本申請中被認為等同于其中存在所述化合物的所有互變異構形式的表現(xiàn)式。用于化合物的術語“純化的”、“呈純化形式”或“呈分離和純化形式”是指所述化合物在從合成方法或天然來源或其組合中分離后的物理狀態(tài)。因此，用于化合物的術語“純化的”、“呈純化形式”或“呈分離和純化形式”是指所述化合物在從本申請描述或本領域技術人員公知的純化方法或其它方法中得到后的物理狀態(tài)，且具有足以使其通過本申請描述或本領域技術人員公知的標準分析技術來表征的純度。稱為“經保護的”化合物的官能團意指所述基團呈經修飾的形式以當所述化合物經歷反應時防止在經保護的位點發(fā)生不期望的副反應。合適的保護基團是本領域普通技術人員已知的且由標準教科書提及，例如T.W.Greene等人，ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991)，Wiley，NewYork。當變量(例如，芳基、雜環(huán)、R3等)在本發(fā)明任何部分或任何化合物中出現(xiàn)不止一次時，除非在變量定義中另有說明，否則定義每次出現(xiàn)時變量的部分的選擇獨立于其在每次其它出現(xiàn)時的定義。本申請使用的術語“組合物”旨在包括以指定量包含指定成分的產品和通過以指定量將指定成分組合起來而直接或間接得到的任何產品。本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明化合物，其在結構上與本申請記載的那些化合物相同，所不同的是該形式的化合物中統(tǒng)計學上顯著百分比的一個或多個原子被以下原子代替，所述原子具有的原子質量或質量數(shù)不同于在自然界中通常存在的豐度最大的同位素具有的原子質量或質量數(shù)，由此改變該同位素在本發(fā)明化合物中的天然存在豐度?？蛇m于納入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫(諸如2H和3H)、碳(諸如11C、13C和14C)、氮(諸如13N和15N)、氧(諸如15O、17O和18O)、磷(諸如32P)、硫(諸如35S)、氟(諸如18F)、碘(諸如123I和125I)和氯(諸如36C1)。應當理解的是，也可通過已知手段引入其它同位素。某些同位素標記的本發(fā)明化合物(例如，標記有3H和14C的那些本發(fā)明化合物)可用于化合物和/或底物組織分布測定。氚化同位素(即3H)和碳-14同位素(即14C)由于其易于制備和檢測而是特別優(yōu)選的。此外，用較重的同位素諸如氘(即2H)取代可由于較大的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢(例如，增加體內半衰期或減小劑量需求)且因此在一些情況下可以是優(yōu)選的。同位素標記的本發(fā)明化合物通?？扇缦轮苽洌鹤裱c在本申請以下方案和/或實施例中公開的那些步驟類似的步驟，用合適的同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑。上述化合物也都包括在本發(fā)明中。在一個方面中，如上所述，本發(fā)明提供了用于拮抗A2A受體從而可能治療中樞神經系統(tǒng)(CNS)病癥(例如，與帕金森病或其治療相關的運動障礙)的藥物制劑(藥物組合物)，其中所述組合物包含至少一種本申請所定義的式GI化合物或其藥用鹽。如上所述，在一個方面中，本發(fā)明提供了適于阻斷基底神經節(jié)中發(fā)現(xiàn)的腺苷A2a受體的藥物制劑(藥物組合物)，其包含至少一種上述式GI化合物或其藥用鹽和至少一種藥用載體(下文所述)。應當理解的是，本發(fā)明的藥物制劑可包含多于一種本發(fā)明化合物，例如，兩種或三種本發(fā)明化合物的組合，所述化合物各自通過向所述制劑中加入所需量的呈藥用純形式的所述化合物而存在于所述制劑中。應當理解的是，本發(fā)明組合物除一種或多種本發(fā)明化合物外還可包含一種或多種也具有藥理學活性的其它化合物，例如下文所述的其它化合物。盡管本發(fā)明制劑可按批料形式使用，但是應當理解的是，就大多數(shù)應用而言，本發(fā)明制劑將被引入到適于向患者給藥的劑型中，每種劑型包含一定量的所選制劑，所述制劑含有有效量的所述一種或多種本發(fā)明化合物。合適的劑型的實例包括但不限于：(i)適于口服給藥的劑型，例如液體、凝膠、粉末、固體或半固體藥物組合物，其被裝載到膠囊中或壓制成片劑且還可包含一層或多層修飾其釋放性質的包衣(例如，實現(xiàn)延遲釋放的包衣)或具有延長釋放性質的配方；(ii)適于肌內給藥(IM)的劑型，例如注射用溶液劑或混懸劑，其可適于形成具有延長釋放性質的貯庫(depot)；(iii)適于靜脈內給藥(IV)的劑型，例如溶液劑或混懸劑，例如IV溶液劑或待被注入到鹽水IV袋中的濃縮劑；(iv)適于經由口腔組織給藥的劑型，例如適于實施粘膜內給藥的快速溶解片劑、錠劑、溶液劑、凝膠劑、小囊劑或針陣列；(v)適于經由鼻或上呼吸道粘膜給藥的劑型，例如用于在鼻或氣道中分散的溶液劑、混懸劑或乳劑；(vi)適于經皮給藥的劑型，例如貼劑、乳膏劑或凝膠劑；(vii)適于皮內給藥的劑型，例如微針陣列；和(viii)適于經由直腸或陰道粘膜遞送的劑型，例如栓劑。為了由本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，通常將藥物活性化合物與一種或多種無藥物活性的賦形劑組合。這些無藥物活性的賦形劑使所述組合物具有使其較易于處理或加工的性質(例如，待制片的粉末化藥物中的潤滑劑或助壓劑)或使所述制劑適于所需要的給藥途徑(例如，使所述制劑用于口服給藥(例如，經由從胃腸道中吸收)、經皮或經粘膜給藥(例如，經由粘性皮膚“貼劑”)、含服給藥或注射(例如，肌內或靜脈內)給藥途徑的賦形劑)。這些賦形劑在本申請中統(tǒng)稱為“載體”。藥物組合物可為固體、半固體或液體。固體形式制劑可適于多種給藥模式且包括粉末劑、可分散的顆粒劑、小片劑、珠粒劑等，它們例如用于制片、包囊或直接給藥。典型地，制劑可包含高達約95％的活性成分，盡管可制備具有更高量的制劑。液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式藥物的實例包括但不限于水或水/表面活性劑混合物(例如水-丙二醇溶液，其可用于制備旨在例如用于胃腸外注射的制劑)，其例如作為溶劑或當藥物包含不溶于水或水/表面活性劑混合物中的組分時作為用于制備混懸劑和乳劑的混懸介質。液體形式制劑還可包括用于鼻內給藥的溶液劑或混懸劑且還可包含例如粘度調節(jié)劑以使所述制劑適于施用至經由鼻內給藥可接近的特定粘膜組織。例如，適于經由吸入或經由鼻粘膜給藥的氣霧劑可包括溶液劑和呈粉末形式的固體，其可組合有藥用拋射劑，例如惰性壓縮氣體，例如氮氣。本申請還包括以下固體形式制劑，其旨在在使用前即時轉化成混懸液或溶液以供例如口服或胃腸外給藥。上述固體劑型的實例包括冷凍干燥制劑和吸收至固體吸收介質中的液體制劑。本發(fā)明化合物也可例如由液體、栓劑、乳膏劑、泡沫劑、凝膠劑或快速溶解固體形式經皮或經粘膜遞送。應當理解的是，經皮組合物也可呈乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式且可按單位劑型提供，所述單位劑型包括任何本領域已知的經皮貼劑，例如引入包含藥物活性化合物的基質或包含固體或液體形式藥物活性化合物的貯庫(reservoir)的貼劑。藥用載體的實例和制備上述各種組合物的方法可參見A.Gennaro(ed.)，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，20thEdition，(2000)，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD。優(yōu)選地，藥物制劑呈單位劑量形式。在這種形式中，將制劑細分成具有合適大小的含有合適量活性組分的單位劑量，所述合適量為例如實現(xiàn)預期目的的有效量。所使用的實際劑量可隨患者的需要和所治療的攪拌的嚴重度而變化。針對具體狀態(tài)確定合適的劑量方案在本領域技術范圍內。為了方便，可將每日總劑量分份且在一天內按需逐份給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了本申請所述化合物用于可能治療、控制、緩解或改善可以或據(jù)信可以通過特異性阻斷腺苷A2a受體進行治療、控制、緩解或改善病況或疾病狀態(tài)的用途，所述病況或疾病狀態(tài)例如中樞神經系統(tǒng)疾病或病癥，其包括但不限于治療運動障礙(例如，震顫(tremor)、運動遲緩(bradykinesia)、步態(tài)(gait)、張力障礙(dystonia)、運動障礙(dyskinesia)、遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia)、其它錐體外綜合征(extrapyramidalsyndrome)、帕金森病和與帕金森病相關的病癥)。本發(fā)明化合物還可用于預防或減輕引起運動障礙的藥效。根據(jù)本發(fā)明，阻斷腺苷A2a受體通過向需要上述療法的患者給藥有效量的一種或多種本發(fā)明化合物或其藥用鹽來實現(xiàn)。在一些實施方案中，所述化合物優(yōu)選以包含本發(fā)明化合物或其鹽和至少一種藥用載體(如下所述)的藥物組合物的形式給藥。應當理解的是，本發(fā)明藥物制劑可包含多于一種本發(fā)明化合物或其鹽，例如兩種或三種本發(fā)明化合物的組合，其中每種化合物如下提供：向所述制劑中加入所需量的已經被分離成藥用純形式的所述化合物或其鹽。如上所述，產生A2a受體位點的拮抗作用的據(jù)信在治療中樞神經系統(tǒng)疾病中有益的本發(fā)明化合物的給藥優(yōu)選如下進行：將所述化合物引入到藥物制劑中，所述藥物制劑被引入到劑型例如一種上述劑型中，所述劑型包含例如有效量的至少一種本發(fā)明化合物(例如1種、2種或3種或1種或2種或1種且通常1種本發(fā)明化合物)或其藥用鹽。確定具有藥物活性的化合物例如本發(fā)明化合物的安全和有效給藥的方法是本領域技術人員已知的，例如參見標準文獻，例如參見“Physicians’DeskReference”(PDR)，例如，1996年版(MedicalEconomicsCompany，Montvale，NJ07645-1742，USA)、Physician’sDeskReference，第56版，2002(MedicalEconomicsCompany，Inc.Montvale，NJ07645-1742)或Physician’sDeskReference，第57版，2003(ThompsonPDR，Montvale，NJ07645-1742)；將這些文獻的公開內容通過引用的方式本申請。本發(fā)明化合物和/或其藥用鹽的給藥量和給藥頻率將根據(jù)主治醫(yī)師考慮患者的年齡、狀態(tài)和高矮胖瘦(size)及所治療的癥狀的嚴重度等因素所做的判斷進行調整。本發(fā)明化合物可按至多1,000mg日總劑量來給藥，所述日總劑量可每天給藥一次或可分成每天給藥兩次至四次。通常，無論以什么形式給藥，所給藥的劑型將含有一定量的至少一種本發(fā)明化合物或其鹽，其將在至少2小時、優(yōu)選至少4小時且優(yōu)選更長的時段內提供治療有效血清水平的呈某種形式的所述化合物。通常，如本領域已知，提供治療有效血清水平的本發(fā)明化合物(例如，式GI/或GII化合物或其藥用鹽)的藥物組合物的給藥可在時間上間隔開來以在實施治療的整個時段內使血清水平連續(xù)地滿足或超過最小治療有效血清水平。應當理解的是，所給藥的劑型還可呈使藥物活性化合物的釋放時段得以延長的形式，其將在較長的時段內提供治療性血清水平，這使較不頻繁的給藥間隔成為必然。如上所述，本發(fā)明組合物可引入有其它藥物活性成分或可與在實施治療的過程中可額外需要的其它藥物活性組合物同時、并行或依序給藥。上述其它治療藥物可包括具有多巴胺能活性的化合物，例如i)L-多巴；ii)多巴脫羧酶抑制劑和iii)COMT抑制劑。本領域技術人員應當理解的是，使用至少一種本發(fā)明化合物(例如，式GI/或GII化合物)的治療方案可隨受試者或患者的需要而變化。因此，本發(fā)明方法中使用的本發(fā)明化合物可按上述方案的變化形式來給藥。例如，本發(fā)明化合物在治療周期內的給藥可以是間斷而非連續(xù)的。以下是可制備本發(fā)明化合物的合成方案和制備本發(fā)明化合物的實施例。實施例在下列實施例中，為了方便使用下列常用縮寫：DMF(二甲基甲酰胺)；DCM(二氯甲烷)；DMB(二甲氧基苯)；EtOAc(乙酸乙酯)；Hex(己烷)；RT(室溫，名義上為約25℃)；THF(四氫呋喃)；BSTA(N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)；NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)；TFA(三氟乙酸)。實施例和方案中使用的其它縮寫在接近于其使用地點來定義。以下是本申請中用于制備中間體和試劑的一般合成方案，所述中間體和試劑用于制備8-乙基-9-異丙基-7-甲氧基-2-取代的-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(7、8或9-取代的)“右側”前體試劑，由此可制備本發(fā)明化合物。一般制備方案1：羥基-烷基-酰肼試劑的制備方案GP-13-羥基丙酰肼的制備(化合物-4)向氧雜環(huán)丁-2-酮(15g，167mmol)的經攪拌甲醇(125mL)溶液中加入水合肼(20.2mL，333mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至60℃并保持2小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物轉移至旋轉蒸發(fā)儀中，并使用95℃水浴歷時30分鐘除去溶劑。將殘余物冷卻至室溫。將DCM加至殘余物中，沉淀出白色結晶性固體，經由過濾進行收集。將固體用DCM洗滌并在高真空下干燥過夜，得到標題產物。以下是制備本發(fā)明化合物的實施例。實施例1：二甲氧基苯保護的甲磺酸2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙基酯的制備(7-甲氧基-2-(2-(3-(甲基硫基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-1)的化合物和制備)方案1(步驟A)在55-60℃向1(3g，17.95mmol)在水(100mL)和乙酸(1.10mL，19.20mmol)中的混懸液中加入氰酸鉀(3.49g，43.1mmol)的水溶液(7mL)。在55-60℃5小時后，將反應混合物冷卻至室溫。以一份形式將固體氫氧化鈉(31.6g，790mmol，35-44當量)快速加至反應混合物中。將其冷卻至0℃，然后在0℃慢慢加入濃HCl(約38mL)降低pH4-5，沉淀出白色固體。經由過濾分離固體，用水(500mL)洗滌，然后在真空下干燥，得到期望的產物2。LC/MS＝193[M+1]。(步驟B)將2(2.0g，10.41mmol)在POCl3(9.70mL，104mmol)中的經攪拌混懸液加熱至105℃并保持16小時。將反應混合物冷卻下來并在真空中濃縮得到固體。將該粗產物混懸在乙酸乙酯(500mL)中并加入碳酸氫鈉。將有機層再用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃度，得到期望的產物3，其為淡黃色固體。LC/MS＝230[M+1]。(步驟C)向經攪拌的3(15.2g，66.4mmol)的THF(664mL)溶液中加入DIPEA/二異丙基乙基胺(13.9mL，80mmol)和酰肼4(5.98g，66.4mmol)。將反應混合物加熱至65℃并保持16小時。將其冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。經殘余物溶于DCM中，并在攪拌30分鐘后，將混合物過濾，得到淡黃色沉淀物。將其用DCM洗滌并在真空下干燥，得到期望的產物5。LC/MS＝297[M+1]。(步驟D)向5(14.7g，52.0mmol)的經攪拌二噁烷(520mL)混懸液中加入DIPEA(22.7mL，130mmol)和2，4-二甲氧基芐胺(10.2mL，67.6mmol)。將反應混合物加熱至100℃并保持16小時。冷卻至室溫后，將反應混合物過濾。將沉淀物用二噁烷和己烷洗滌，然后在真空中干燥，得到期望的產物6，其為白色固體。LC/MS＝428[M+1]。(步驟E)向6(20.3g，49.1mmol)的密封管中加入BSTA(144mL，589mmol)。將管密封，將反應混合物加熱至130℃并保持16小時。冷卻下來后，在旋轉蒸發(fā)儀下在70℃水浴中歷時1小時從反應混合物中除去BSTA。將粗物質溶于甲醇(170mL)中并加入濃鹽酸(2.5mL)。10分鐘后，過濾反應混合物。將沉淀物用水(5x50mL)、DCM(2x50mL)和水進行洗滌。然后置于真空下，得到期望的產物7，其為淡黃色粉末。LC/MS＝410[M+1]。(步驟F)在0℃向7(3g，7.33mmol)的經攪拌DCM(73mL)溶液中加入三乙胺(3.06mL，21.98mmol)和甲磺酰氯(0.856mL，10.99mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后將反應混合物用DCM萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，然后濃縮。經粗產物通過柱色譜(乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到期望的產物8。LC/MS＝488[M+1]。(步驟G)向8(3.5g，7.18mmol)的圓底燒瓶中加入TFA(71.8mL)。將反應混合物在50℃攪拌16小時，然后冷卻下來至室溫。蒸發(fā)TFA，然后向殘余物中加入DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液。經由過濾收集沉淀物，將水層用DCM萃取(x5)。將有機萃取物與沉淀物合并，然后在真空中濃縮。即將粗固體通過柱色譜(100％乙酸乙酯至10％MeOH/DCM)進行純化，得到期望的產物9，其為淡黃色固體。LC/MS＝338[M+1]。(步驟H)向9(100mg，0.318mmol)的經攪拌DMF(637μL)溶液中加入3-(甲基硫基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(136mg，0.477mmol)、DIPEA(111μL，0.637mmol)和碘化鉀(106mg，0.637mmol)。將反應混合物加熱60℃并保持16小時。冷卻后，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用DCM萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，然后濃縮。將粗產物通過柱色譜(1/1EtOAc/Hex至10％MeOH/DCM)進行純化，得到化合物Ex-1，LC/MS＝412[M+1]使用方案I中所述的方法和上文所示實施例制備式AI的其它化合物，并通過LC/MS(數(shù)據(jù)同樣示于表VI中)進行表征，所述式為AI：其中RZ在表VI中進行說明。對于化合物Ex-14的替代性合成方案，還可參見實施例16，方案16。表VI實施例2：7-甲氧基-2-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-63)的制備方案2向微波管中加入2-(2-(2-氯-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(化合物Ex-5，在實施例1中制備(30mg，0.076mmol))、1-甲基哌嗪(1.5mL，13.53mmol)和NMP(500μL)。將反應混合物在200℃微波處理1.5小時。將粗制的反應混合物通過反相柱(水+0.1％TFA/ACN+0.1％TFA)進行純化，得到期望的產物Ex-63，LC/MS＝474[M+1]。使用方案2和實施例2中所述的方法制備表VII中所示的化合物。這些化合物通過LC/MS進行表征，其數(shù)據(jù)也示于表VII中。表VII實施例3：二甲氧基苯保護的甲磺酸2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙酯(“右側”前體化合物)的制備和2-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-73)的制備方案3(步驟A)向二甲基苯(DMB)-保護的化合物Ex-6(在實施例1中制備，45mg，0.074mmol)、1-乙基哌嗪(19μL，0.15mmol)、叔丁醇鉀(21mg，0.19mmol)和2-二環(huán)己基膦基-2′，6′-二異丙氧基-1，1′-聯(lián)苯(7.0mg，0.015mmol)在二噁烷(573μL)中的經攪拌混懸液中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(6.8mg，7.4μmol)。將反應混合物在100℃加熱過夜。蒸發(fā)溶劑并將粗品用EtOAc稀釋。將有機層用飽和NaCl(水溶液)洗滌，以MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。將粗產物通過柱色譜(MeOH∶DCM＝1/1至50％MeOH)進行純化，得到N-(2，4-二甲氧基芐基)-2-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5，8-二氫-1，7-二氮雜萘-7(6H)-基]乙基}-7-甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺，LC/MS＝638[M+1]。(步驟B)向N-(2，4-二甲氧基芐基)-2-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5，8-二氫-1，7-二氮雜萘-7(6H)-基]乙基}-7-甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(25.1mg，0.039mmol)的圓底燒瓶中加入TFA(400μL)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)TFA，用MeOH稀釋，再次蒸發(fā)。用DCM再次稀釋，并用7NNH3在MeOH中的溶液中和，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產物通過制備型TLC(10％MeOH/DCM)進行純化，得到化合物Ex-73，其通LC/MS進行表征，LC/MS＝488[M+1]。使用方案3和實施例3中所述的方法制備表VIII中所示的化合物。這些化合物通過LC/MS進行表征，其數(shù)據(jù)也示于表VIII中。表VIII實施例4：2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)-1-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙酮(Ex-77)的制備方案4步驟A：3-[2-(2-氨基-8-甲氧基喹唑啉-4-基)肼基]-3-氧代丙酸乙酯將2，4-二氯-8-甲氧基喹唑啉相繼用3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(DIPEA，THF，60℃，過濾)和NH3(2M在i-PrOH中的溶液，在密封管中100℃過夜)進行處理，得到標題化合物和相應的異丙酯(～3∶1)。步驟B：(5-氨基-7-甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙酸將乙酯和異丙酯的混合物相繼與BSTA(120℃，3h)和LiOH(THF，水，室溫，過夜)進行反應，得到標題化合物，LCMS(M+H)＝274。步驟C：2-(5-氨基-7-甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)-1-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)乙酮將(5-氨基-7-甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙酸(0.050g，0.161mmol)、6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶二鹽酸鹽(0.047g，0.24mmol)、DIPEA(0.141ml，0.807mmol)和1-丙基膦酸環(huán)狀酐(0.144mL，0.242mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室溫攪拌過夜，然后用水和DCM稀釋。將有機層過濾，然后濃縮。將殘余物通過制備型反相HPLC(歷時10min用10-95％乙腈/水+0.1％TFA(20mL/min)進行洗脫)進行純化，得到化合物Ex-77(淺黃色固體)，將其通過LCMS進行表征，LCMS(M+H)＝376。使用實施例4和方案4中所述的方法制備表IX中所示的化合物Ex-78：表IX實施例5：2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-(氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-79)的制備方案5步驟A：2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-5-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-7-醇向上述實施例1中制備的化合物Ex-49(185mg，0.512mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入甲基硫醇鈉(sodiummethylthiolate)(71.8mg，1.024mmol)。將反應混合物在密封管中在100℃攪拌18h。將反應混合物用DCM稀釋，用H2O洗滌。將有機層分離并以MgSO4干燥，過濾，然后在真空中濃縮。通過制備型TLC(DCM：MeOH(7NNH3)1∶20)進行純化，得到標題化合物，LC/MS＝348[M+1]。步驟B：2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-7-(氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺向2-(2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)乙基)-5-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-7-醇(20mg，0.058mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中加入甲磺酸氟甲基酯(17.6mg，0.086mmol)和Cs2CO3(56.3mg，0.173mmol)。將反應混合物在密封管中在40℃攪拌48h，冷卻至室溫，經硅藻土過濾，用DCM和MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液。通過制備型TLC(DCM：MeOH(7NNH3)1∶20)進行純化，得到化合物Ex-79，將其通過LCMS進行表征，LC/MS＝380[M+1]。實施例6：作為“右側”前體2-(7-氯-5-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙醛的制備和由其制備7-氯-2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-80)方案6步驟A：3，3-二甲氧基丙酰肼將3，3-二甲氧基丙酸甲酯(6g，83.3mmol)和80％水合肼(52mL，833mmol，10當量)的混合物在120℃加熱6小時。在旋轉蒸發(fā)儀上除去過量的肼。將殘余物溶于DCM(30mL)中。將所得水層用DCM(30mL)萃取。將有機層合并，然后濃縮至30mL體積。通過加入石油醚使標題化合物沉淀，得到白色固體。將產物通過質子NMR進行表征：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.02(s，1H)，4.70(t，J＝5.2Hz，1H)，4.2(s，2H)，3.22(s，6H)，2.33(d，J＝5.2Hz，2H)。步驟B：8-氯喹唑啉-2，4-二醇將2-氨基-3-氯苯甲酸(13g，75.8mmol)和脲(27.3g，454mmol，6當量)的混合物在200℃攪拌2小時，冷卻至120℃。以小份形式加入水(500mL)。將固體過濾，用水和EtOAc洗滌，然后在干燥箱，anddriedinoven(100℃)中干燥，得到期望的化合物，其為棕色固體，將其通過LC/MS進行表征。LC-MS：m/z(M+1)＝197。步驟C：2，4，8-三氯喹唑啉以小份形式將8-氯喹唑啉-2，4-二醇(步驟B，15g，75.8mmol)加至POCl3(70mL，763mmol，10當量)。加入二甲基苯胺(3.7g，30.5mmol，0.4當量)。將反應混合物在140℃攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，然后滴至冰-水(500mL)中。收集沉淀物并用冰-水洗滌。將固體溶于DCM(500mL)中，以MgSO4干燥，過濾，然后濃縮，得到粗產物，將其通過硅膠柱色譜(石油醚∶EtOAc＝7∶1)進行純化，得到標題化合物，其為黃色固體，通過LC/MS進行表征。LC-MS：m/z(M+1)＝233。步驟D：N′-(2，8-二氯喹唑啉-4-基)-3，3-二甲氧基丙酰肼將2，4，8-三氯喹唑啉(步驟C，4.0g，17.2mmol)、DIPEA(15mL，86.1mmol)和3，3-二甲氧基丙酰肼(步驟A，3.1g，20.7mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的混合物在40℃攪拌2小時，然后濃縮。將殘余物在DCM(50mL)與NaHCO3水溶液(50mL)之間進行分配。將有機層用水洗滌，然后濃縮，得到標題化合物，其為黃色固體，通過LC/MS進行表征。LC-MS：m/z(M+1)＝345。步驟E：N′-(8-氯-2-(2，4-二甲氧基芐基氨基)喹唑啉-4-基)-3，3-二甲氧基丙酰肼將N′-(2，8-二氯喹唑啉-4-基)-3，3-二甲氧基丙酰肼(步驟D，5.9g，17.2mmol)、DIPEA(6mL，34.3mmol)和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(3.1mL，20.6mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的混合物在80℃攪拌過夜。濃縮后，將殘余物在DCM(100mL)與NaHCO3水溶液(100mL)之間進行分配。將有機層用水洗滌，然后濃縮，得到標題化合物，其為黃色固體，通過LC/MS進行表征。LC-MS：m/z(M+1)＝476。步驟F：7-氯-N-(2，4-二甲氧基芐基)-2-(2，2-二甲氧基乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺將N′-(8-氯-2-(2，4-二甲氧基芐基氨基)喹唑啉-4-基)-3，3-二甲氧基丙酰肼(步驟E，7.8g，16.4mmol)在BSA(30mL)中的溶液在140℃攪拌過夜。然后將混合物通過旋轉蒸發(fā)儀在70℃濃縮除去所有BSA。向殘余物中加入甲醇(50mL)，在冷的冰浴中攪拌一段時間。將所得混懸液過濾，在真空下過濾，得到標題化合物，其為黃色固體，通過質子NMR和LC/MS進行表征。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(t，J＝8Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，6.25(t，J＝8Hz，1H)，4.99(t，J＝12Hz，1H)，4.70(d，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)，3.34(s，6H)，3.18(d，J＝6Hz，2H)，LC-MS：m/z(M+1)＝458。步驟G：2-(7-氯-5-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙醛將7-氯-N-(2，4-二甲氧基芐基)-2-(2，2-二甲氧基乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(步驟F，2.5g，5.5mmol)和TsOH(470mg，2.7mmol)在丙酮/H2O(20mL/2mL)中的混合物在60℃在氬氣下攪拌過夜。然后冷卻至室溫，在減壓下在室溫濃縮。將殘余物在真空中干燥，得到標題化合物，其為粗產物，無需進一步純化即可用于下一步驟中，LC-MS：m/z(M+1)＝412。步驟H：7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2基)乙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉向2-(7-氯-5-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙醛(步驟G，250mg，0.6mmol)和5-氟二氫異吲哚(167mg，1.2mmol)的THF(5mL)混合物中加入四乙氧基鈦(0.1mL)。將反應混合物在20℃攪拌1小時。然后向反應混合物中加入氰基硼氫化鈉(192mg，3.0mmol)，將其在20℃攪拌16小時。將混合物濃縮，得到標題化合物，其為白色固體，通過LC/MS進行表征。LCMS：m/z(M+1)＝530。步驟I：7-氯-2(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)乙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺將7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(2-(5-氟二氫異吲哚-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉(步驟H，320mg，0.6mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液在50℃攪拌16小時。將溶液蒸發(fā)至干，然后通過使用MeOH/CH2Cl2(1∶10)洗脫劑的硅膠色譜進行純化，得到化合物Ex-80，其為白色固體，通過LC/MS進行表征。LCMS：m/z(M+1)＝383。使用合適“左側”試劑合成實施例6，以制備表X中所示化合物。這些化合物通過LC/MS進行表征，其數(shù)據(jù)也示于表X中。表X使用方案6和實施例6的程序，在步驟B中用2-氨基-3-氟苯甲酸代替2-氨基-3-氯苯甲酸并在步驟H中用6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶代替5-氟二氫異吲哚，制備化合物Ex-83，2-[2-(5，7-二氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)乙基]-7-氟[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺：化合物Ex-83通過LC/MS進行表征，LC/MS：m/z(M+1)＝350。使用該相同程序制備的其它化合物與特征性LC/MS數(shù)據(jù)一起示于表XI中。表XI使用實施例6，方案6的程序，僅在步驟B中用2-氨基-3-甲基苯甲酸代替2-氨基-3-氯苯甲酸并且在步驟H中用1，2，3，4-四氫異喹啉代替5-氟二氫異吲哚，制備化合物Ex-90，2-(2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺：化合物Ex-90通過LC/MS進行表征：LCMS：m/z(M+1)＝359。使用實施例6，方案6的程序，僅在步驟B中用2-氨基-4-氟苯甲酸代替2-氨基-3-氯苯甲酸，制備化合物Ex-91，8-氟-2-[2-(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基][1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺：化合物Ex-91通過LC/MS進行表征，LC/MS：m/z(M+1)＝367。使用具有適當試劑替代的該相同程序制備的其它化合物與特征性LC/MS數(shù)據(jù)一起示于下表XII中。表XII使用上述實施例6中和化合物Ex-83的制備中詳述的程序，在其步驟B中用適當?shù)陌被郊姿岽?-氨基-3-氯苯甲酸，制備與特征性LC/MS數(shù)據(jù)一起示于表XIII中的化合物Ex-97至Ex-100。表XIII實施例7：外消旋(±)-2-(3，3-二氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-101)的制備方案7步驟A：4，4-二氟-3-（5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6（7H）-基)丁酸甲酯向(E)-4，4-二氟丁-2-烯酸甲酯(600mg，4.99mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中先后加入6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(1.1g，7.49mmol)和DBU(0.373mL，2.497mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18h，然后在真空中濃縮，得到標題化合物。步驟B：(±)-4，4-二氟-3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酰肼向4，4-二氟-3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸甲酯(步驟A，1.35g，4.99mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入水合肼(2.423mL，49.9mmol)。將反應混合物在密封管中在80℃攪拌4h，然后在真空中濃縮。將粗產物通過快速色譜(CH2Cl2∶MeOH10∶1至CH2Cl2∶MeOH5∶1)進行純化，得到標題化合物，將其通過LC/MS進行表征。LC/MS＝257[M+1]。步驟C：(±)-N′-(2-氨基-8-甲氧基喹唑啉-4-基)-4，4-二氟-3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酰肼向N-(8-甲氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)喹唑啉-2-基)乙酰胺(600mg，2.111mmol)的THF(50mL)混懸液中加入步驟B中制備的(±)-4，4-二氟-3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酰肼(595mg，2.322mmol)和DIPEA(0.441mL，2.53mmol)。將反應混合物在60℃攪拌3小時，然后在真空中濃縮。向殘余物的MeOH(50mL)和水(50mL)混懸液中加入碳酸鉀(2.2g，15.9mmol)。將混合物在密封管中在80℃攪拌直至所有起始物質耗盡。將反應混合物在真空中濃縮并用二氯甲烷和甲醇進行稀釋。將所得沉淀物濾出，然后將濾液在真空中濃縮。將所得殘余物通過快速色譜(二氯甲烷∶甲醇10∶1)進行純化，得到標題化合物，將其通過LC/MS進行表征。LC/MS＝430[M+1]。步驟D：(±)-2-(3，3-二氟-2-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺向(±)-N′-(2-氨基-8-甲氧基喹唑啉-4-基)-4，4-二氟-3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酰肼(步驟C，1.1g，2.56mmol)中加入BSTA(6.35mL，25.6mmol)。將混懸液在120℃攪拌2小時。將反應混合物在真空中伴隨加熱進行濃縮。將殘余物通過(二氯甲烷∶甲醇20∶1)進行純化，得到化合物Ex-101，將其使用LC/MS進行表征，LC/MS＝412[M+1]。使用實施例7和方案7的程序，制備成外消旋形式的表XIV所報道的化合物。通過手性HPLC分離對映異構形式。表XIV實施例8：2-((5-氟二氫異吲哚-2-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-117)的制備方案8步驟A：2-(氯甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺的制備將(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲醇(4g，15.4mmol，按照實施例10制備)混懸在DCM(50mL)和SOCl2(50ml)中。將混合物在室溫攪拌1h，在真空中濃縮，完全除去SOCl2。將殘余物混懸在DCM/Hex(1∶2)中，冷卻至0℃，過濾并干燥，得到標題化合物。LC/MS＝264[M+1]。步驟B：2-((5-氟二氫異吲哚-2-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]-喹唑啉-2-胺“右側”前體2-(氯甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(150mg，0.54mmol)和“左側”前體5-氟二氫異吲哚(92mg，1.1mmol)置于裝有DIPEA(105mg，0.81mmol)和KI(269mg，1.62mmol)在DMF(50mL)中的溶液的反應容器中，將混合物在80℃攪拌18h。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用H2O(3X)洗滌，干燥并濃縮。用MeOH/DCM(1∶30-1∶20-1∶10)進行色譜純化，得到化合物Ex-117，將其使用LC/MS進行表征，LC/MS＝365[M+1]。用合適的“左側”前體重復方案8的方法，得到表XV的化合物。表XV實施例9：7-溴-2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)基)甲基))-[1，2，4]-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-194)的制備方案9將二異丙基乙基胺(17mg；0.13mmol)加至7-溴-2-(氯甲基)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(20mg；0.043mmol，按照上文方案1，使用2-氨基-3-溴-苯甲酸代替2-氨基-3-甲氧基苯甲酸制備)和5，6，7，8-四氫-[1，7]-二氮雜萘(20mg；0.095mmol)在無水DMF(1mL)中的琥珀色溶液中，將反應混合物在室溫攪拌20小時。在經MS證實不存在三環(huán)氯化物(tricyclicchloride)后，將反應混合物用EtOAc稀釋并用水、飽和NH4Cl溶液和鹽水洗滌。濃縮并通過制備型TLC(5％CH3OH/CH2Cl2)進行純化，用以分離化合物Ex-194-DMB(化合物Ex-194的DMB-保護的類似物)，其為白色固體，將其使用LC-MS進行表征，LC-MS：560(M+)；Rt＝2.52。將來自步驟-1的DMB保護的產物溶于CH2Cl2-TFA(各0.5mL)中，攪拌并在55℃加熱4小時。證實不存在起始物質(SM)并存在產物(MH＝410/412))后，在旋轉蒸發(fā)儀上除去CH2Cl2和TFA。加入甲苯(2x5mL)，然后在真空中除去，接著加入7％NH3/CH3OH，也在真空中將其除去。將所得殘余物施加至制備板上并用7％NH3-甲醇-CH2Cl2(5∶95)展開。分離出中等極性的uv活性帶并將產物用相同的溶劑系統(tǒng)萃取。將萃取物在真空中濃縮，得到化合物Ex-194，其為白色固體。用合適的“左側”前體重復方案9的方法，得到表XVI的化合物。表XVI實施例10：由(7-溴-5-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲醇制備在7-C處具有各種取代基的“右側”前體并由其制備本發(fā)明化合物。按照方案10制備“右側”前體2-氯甲基-5-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-7-氰基-[1，2，4]-三唑并-[1，5-c]喹唑啉(中間體-12)：方案10步驟-1：將7-溴-5-(2，4-二甲氧基芐基氨基)-2-羥基甲基-[1，2，4]-三唑并-[1，5-c]喹唑啉(200mg；0.45mmol，按照上文方案1和7，使用2-氨基-3-溴-苯甲酸起始物質代替2-氨基-3-甲氧基苯甲酸制備)、氰化鋅(31.7mg；0.27mmol)和PdCl2(dppf)2∶CH2Cl2溶于DMF(1mL)和水(0.1mL)中。將所得澄清紅色溶液用氮氣進行脫氣，在120℃攪拌并加熱14小時。反應混合物的MS分析顯示不存在起始溴代三環(huán)醇并存在產物腈(MH+＝391)。將反應混合物用水淬滅，將有機物用EtOAc進行萃取。將有機萃取物進一步用水、鹽水洗滌，以固體無水Na2SO4干燥。將粗產物通過制備型TLC(用EtOAc/CH2Cl2(1∶1)展開板)進行純化。分離出7-氰基三環(huán)醇，其為米黃色固體。步驟-2：將化合物(140mg；0.36mmol)在CH2Cl2(2mL)和CDCl3(2mL)中的溶液在冰浴中冷卻并相繼用Et3N(40mg；55uL；0.395mmol)和MsCl(49mg；0.43mmol)處理，注意不要使用稍微過量的Et3N，以避免季銨鹽形成。5分鐘后移開冰浴，然后將反應混合物在室溫攪拌45分鐘，此時分析(TLC，MS)顯示不存在醇。將反應混合物用EtOAc稀釋并用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到粗制的甲磺酸酯。步驟-3：將粗制的甲磺酸酯重新溶于丙酮(3mL)中，用固體LiCl(76mg；1.79mmol)處理并伴隨加熱在58℃攪拌3小時。確認三環(huán)氯化物(MH+＝408/410)完全形成后，將反應混合物冷卻至室溫并在室內真空下除去丙酮。將殘余物溶于CH2Cl2∶CHCl3(4∶1)中并用水、鹽水洗滌，然后濃縮，得到140mg米黃色固體。將由此獲得的粗產物通過制備型TLC(30％EtOAc-CH2Cl2)進行純化，得到中間體-12，其為灰白色固體。上文制備的中間體-12用于按照方案10a制備本發(fā)明化合物：方案10a步驟-1：將先前制備的7-氰基三環(huán)氯化物12(110mg；0.27mmol)、5，6，7，8-四氫-1，7-二氮雜萘(85mg；0.37mmol)和許尼希堿(Hunig′sbase)(0.14mL；104mg；0.807mmol)在無水DMF(1mL)中的澄清琥珀色溶液在80℃攪拌并加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用EtOAc進行萃取。將有機萃取物用水和鹽水洗滌。將合并的水層用CH2Cl2進行反萃。將兩部分有機萃取物合并，以固體無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到140mg米黃色固體。將粗產物通過制備型TLC(5％CH3OH-CH2Cl2)進行純化，分離出為化合物Ex-196的2，4-二甲氧基芐基保護形式主要熒光帶，其為灰白色固體，MS＝507(MH+)。步驟-2：將上文制備的Ex-196的DMB-保護形式的化合物溶于CH2Cl2∶TFA(1mLeach)中并在57℃攪拌4小時。澄清的反應混合物已經變成深紫色并且MS顯示DMB基團的完全脫保護，得到化合物Ex-196，5-氨基-2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-7-甲腈。在旋轉蒸發(fā)儀上除去溶劑并通過與甲苯形成共沸混合物除去殘余的TFA，得到黃色粘性半固體。將該物質用7％NH3/甲醇進行處理，攪拌10分鐘，然后濃縮，得到米黃色固體。將粗產物通過制備型TLC(CH2Cl2與7％NH3/甲醇，96∶4)進行純化，得到化合物Ex-196，其為灰白色固體(77mg；87％)。LC-MS：357(MH+)；Rt＝2.02。使用相同的程序制備表XVII所示的化合物Ex-197。表XVII按照方案10制備“右側”前體2-(氯甲基)-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(中間體-13)：方案10c步驟A：3-(甲氧基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯將3-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(2.00g，7.30mmol)和K2CO3(1.01g，7.30mmol)在100mLMeOH中的混合物在80℃加熱2h。在真空下除去溶劑。向殘余物中加入150mLEtOAc。將混合物用150mL水洗滌，然后將有機相以無水Na2SO4干燥。然后將其濃縮。將殘余物通過用40％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜進行純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.92(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，4.49(s，2H)，3.90(s，3H)，3.39(s，3H)。步驟B：2-氨基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯將3-(甲氧基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(850mg，3.77mmol)、二異丙基乙基胺(0.125ml，0.755mmol)和Pd/C(402mg，0.377mmol)在20mLMeOH中的溶液在室溫在H2氣球下攪拌50min。將其經由硅藻土進行過濾。在真空下除去溶劑。將殘余物通過用20％EtOAc/己烷的柱進行純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.87(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，6.57-6.61(m，1H)，6.00-6.55(brs，2H)，4.49(s，2H)，3.86(s，3H)，3.32(s，3H)。步驟C：2-氨基-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮向2-氨基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(388mg，1.99mmol)在7mL乙醚的溶液中加入4NHCl/乙醚(1.49ml，5.96mmol)。將其在室溫攪拌5min，然后用10mL己烷進行處理。經由過濾收集所得固體，得到420mg其HCl鹽形式，其為白色固體。將該物質(382mg，1.649mmol)和氨腈(cyanamide)(416mg，9.89mmol)的混合物在3mL乙醚中攪拌5min。在真空下除去乙醚。將殘余物在85℃攪拌3h。將其冷卻至室溫并用5mL乙醚稀釋。經由過濾收集固體并用水洗滌。將其在真空下干燥，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.80-11.05(brs，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.02-7.05(m，1H)，6.28-6.42(brs，2H)，4.62(s，2H)，3.30(s，3H)。步驟D：N-(8-(甲氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)乙酰胺將2-氨基-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(680mg，3.31mmol)在7mLAc2O中的混合物在140℃加熱30min。經由過濾收集固體。在真空下濃縮濾液。向殘余物中加入5mL甲苯。將其再次在真空下濃縮，除去殘余的Ac2O。將固體殘余物與來自過濾的固體合并，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.20(m，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，4.76(s，2H)，3.49(s，3H)，2.33(s，3H)。步驟E：N-(8-(甲氧基甲基)-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)喹唑啉-2-基)乙酰胺向N-(8-(甲氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)乙酰胺(320mg，1.29mmol)和4H-1，2，4-三唑(894mg，12.94mmol)在11mL乙腈中的混合物中先后加入二異丙基乙基胺(0.642ml，3.88mmol)和磷酰氯(phosphoryltrichloride)(0.354ml，3.88mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3h。經由過濾收集固體并用乙腈和EtOH洗滌，得到摻雜有一些4H-1，2，4-三唑的粗制標題化合物。將該物質不經進一步純化用于將來的反應中。MS＝299[M+1]。步驟F：N-(4-(2-(2-羥基乙?；?肼基)-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-2-基)乙酰胺向粗制的N-(8-(甲氧基甲基)-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)喹唑啉-2-基)乙酰胺(306mg，1.026mmol)、2-羥基乙酰肼(110mg，1.22mmol)在THF中的混合物中加入二異丙基乙基胺(0.203ml，1.231mmol)。將反應混合物在60℃攪拌過夜。濾出固體。濃縮濾液。將殘余物通過用10％MeOH/CH2Cl2洗脫的硅膠色譜進行純化，得到標題化合物。LC/MS＝320[M+1]。步驟G：(5-氨基-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲醇向N-(4-(2-(2-羥基乙?；?肼基)-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-2-基)乙酰胺(115mg，0.360mmol)在MeOH中的溶液中加入2NNaOH水溶液(0.6ml，1.200mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1h。將其通過2NHCl進行中和。在真空下除去溶劑。向殘余物中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰亞氨酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilylN-(trimethylsilyl)acetimidate)(1500mg，7.37mmol)。將反應混合物在120℃加熱1.5h。在真空下除去N-(三甲基甲硅烷基)乙酰亞氨酸三甲基甲硅烷基酯。向殘余物中加入2mLMeOH和1滴12NHCl。將其濃縮并將殘余物通過用10％MeOH/CH2Cl2洗脫的硅膠色譜進行純化，得到標題化合物。LC/MS＝360[M+1]。步驟H：2-(氯甲基)-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺將(5-氨基-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲醇(40mg，0.15mmol)在3mL亞硫酰氯中的溶液在室溫攪拌40min。在真空下除去溶劑。將殘余物通過用8％MeOH/CH2Cl2洗脫的硅膠色譜進行純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.29-8.31(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，5.72-5.85(brs，2H)，4.92(s，2H)，4.82(s，2H)，3.51(s，3H)。按照方案10d，將中間體-13用于制備化合物Ex-198：方案10d2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-198)的制備：向2-(氯甲基)-7-(甲氧基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(6mg，0.022mmol)和6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(8.34mg，0.043mmol)在DMF中的溶液中加入二異丙基乙基胺(11.17mg，0.086mmol)。將反應混合物在80℃攪拌過夜。將其通過GilsonHPLC(洗脫劑：H2O∶CH3CN)進行純化，得到粗產物，將其通過用8％MeOH/CH2Cl2洗脫的制備型TLC板進行進一步純化，得到標題化合物。HPLC-MStR＝1.76min(UV254nm)。式C19H19N7O的分子量計算值：361.4；實測值：MH+(LCMS)362.2。將相同方法用于制備表XVIII中的下列化合物。表XVIII按照方案10e將化合物中間體-14用于化合物Ex-200的合成。方案10e步驟A：N′-(2-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)-2-羥基乙酰肼向2，4-二氯-8-甲基喹唑啉(640mg，3.00mmol)和2-羥基乙酰肼(284mg，3.15mmol)的混合物中先后加入10mLTHF和二異丙基乙基胺(0.745ml，4.51mmol)。然后將反應混合物在65℃加熱3h。將其冷卻至室溫并用10mLCH2Cl2稀釋。將所得混合物在室溫攪拌30min。經由過濾收集固體，然后用CH2Cl2洗滌，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.41(brs，1H)，10.09(s，1H)，8.08-8.12(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，5.60-5.66(m，1H)，4.02(d，2H)，2.50(s，3H)。步驟B：N′-(2-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-8-甲基喹唑啉-4-基)-2-羥基乙酰肼向N′-(2-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)-2-羥基乙酰肼(720mg，2.70mmol)在7mLDMSO中的溶液中加入(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(655mg，3.91mmol)和二異丙基乙基胺(0.892ml，5.40mmol)。將反應混合物在100℃攪拌45min。將其冷卻至室溫。向反應混合物中慢慢加入50mL水。經由過濾收集固體并在真空下干燥，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.76(brs，1H)，9.18(brs，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.11-7.30(m，2H)，6.82-6.88(m，2H)，6.38-6.51(m，2H)，5.80(brs，1H)，4.35(brs，2H)，3.65-3.88(m，8H)，2.14(s，3H)。步驟C：5-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲醇將N′-(2-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-8-甲基喹唑啉-4-基)-2-羥基乙酰肼(1.05g，2.64mmol)在10mLN-(三甲基甲硅烷基)乙酰亞氨酸三甲基甲硅烷基酯中的混合物在110℃加熱1.5h。在真空下除去N-(三甲基甲硅烷基)乙酰亞氨酸三甲基甲硅烷基酯。向殘余物中加入2mLMeOH和1滴12NHCl。將其濃縮并將殘余物通過用10％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜進行純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.23-8.27(m，1H)，7.95-8.02(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，6.53(s，1H)，6.39-6.41(m，1H)，5.54-5.62(m，1H)，4.57-4.71(m，4H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)，2.47(s，3H)。步驟D：2-(氯甲基)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺向(5-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)甲醇(900mg，2.372mmol)在50mLCH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(1.091ml，7.83mmol)。將其冷卻至0℃，然后加入甲磺酰氯(0.739ml，9.49mmol)。將反應混合物在0℃攪拌40min。將其用50mLCH2Cl2稀釋并用水洗滌。將有機相以Na2SO4干燥。然后將其過濾并濃縮。將殘余物溶于50mL丙酮中。加入氯化鋰(704mg，16.60mmol)。將反應混合物在65℃攪拌2h。在真空下除去大部分溶劑。將剩余物溶于100mLCH2Cl2和50mL水中。飛離出有機物并通過用70％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜進行純化，得到標題化合物。LC/MS＝398[M+1]。步驟E：2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺向2-(氯甲基)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(20mg，0.050mmol)和6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(19.41mg，0.101mmol)在1mLDMF中的溶液中加入二異丙基乙基胺(26.0mg，0.201mmol)。將反應混合物在80℃攪拌過夜。將其通過GilsonHPLC(洗脫劑：H2O∶CH3CN)進行純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，1H)，7.99(d，1H)，7.67(d，1H)，7.52(d，1H)，7.39(d，1H)，7.20-7.24(m，2H)，6.58-6.69(brs，1H)，6.40-6.47(m，2H)，4.94(s，4H)，4.72-4.78(m，4H)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H)，2.66(s，3H)。步驟F：2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-200)將2-((5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(32mg，0.066mmol)在1mLTFA中的溶液在45℃在密封管中攪拌5h。在真空下除去溶劑。向殘余物中加入0.5mLMeOH。向混合物中加入15mLEt2O/己烷(1∶1)。經由過濾收集固體，得到粗產物。將其通過GilsonHPLC(洗脫劑：H2O∶CH3CN)進行進一步純化，得到標題化合物。HPLC-MStR＝1.82min(UV254nm)。式C18H17N7的分子量計算值：331.2；實測值MH+(LCMS)332.2。按照方案10e，由中間體14和合適“左側”前體制備表XIX中所示的化合物Ex-201。表XIX實施例11：2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-(2-氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-202)由先前示例的化合物Ex-135(見上文)制備化合物Ex-202。方案11步驟A：5-氨基-2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-7-醇向化合物Ex-135(2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺，上文制備，350mg，0.968mmol)在DCE(4ml)中的混懸液中加入BBr3(4.84ml，9.68mmol)。將反應混合物在密封管中在90℃攪拌18h。將混合物冷卻下來并在真空中濃縮，得到相應的7-醇。LC/MS＝348[M+1]。步驟B：2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-7-(2-氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺向5-氨基-2-((5，6-二氫-1，7-二氮雜萘-7(8H)-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-7-醇(步驟A中制備的7-醇，30mg，0.086mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入Cs2CO3(84mg，0.259mmol)和對甲苯磺酸2-氟乙基酯(22.62mg，0.104mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18h，用DCM稀釋。將有機層用H2O稀釋，以MgSO4干燥，過濾，然后在真空中濃縮。通過制備型TLC(DCM∶MeOH(7NNH3)1∶20)進行純化，得到化合物。Ex-202LC/MS＝394[M+1]。HPLC保留時間1.53min。按照方案11由相應的7-甲氧基化合物制備其它本發(fā)明化合物且顯示在表XX中。表XX實施例12：具有烷基取代的連接基的本發(fā)明化合物的制備方案12步驟1：(±)-3-羥基丁酰肼在室溫向(±)-3-羥基丁酸甲酯(13.21ml，119mmol)在甲醇(74.1ml)中的攪拌溶液中加入水合肼(21.60ml，356mmol)。將反應混合物加熱70℃并保持16h，然后冷卻下來，在80℃水浴中蒸發(fā)MeOH和過量肼。將粗物質冷卻下來至-20℃，加入EtOH并攪拌5min。將白色固體過濾并用冷的EtOH洗滌，然后在高真空下干燥16h，得到標題化合物，將其通過HNMR進行表征。步驟2：(±)-N′(2-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-羥基丁酰肼在室溫向2，4-二氯-8-甲氧基喹唑啉(25g，109mmol)在1，4-二噁烷(404ml)中的攪拌混懸液中加入DIPEA(42.9ml，246mmol)和(±)-3-羥基丁酰肼(14.18g，120mmol)。將反應混合物加熱至60℃并保持16h。冷卻后，未經水性后處理和純化將反應混合物用于下一步驟中。LC/MS＝311[M+1]。步驟3：(±)-N′(2((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-羥基丁酰肼在室溫向步驟B(33.9g，109mmol)的反應混合物容器中加入DIPEA(32.4ml，185mmol)和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(24.58ml，164mmol)。將反應混合物加熱至100℃并保持16h，冷卻至室溫，然后蒸發(fā)溶劑。未經水性后處理和任何進一步純化將粗產物用于下一步驟中。LC/MS＝442[M+1]。步驟4：(±)-1-(5-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)丙-2-醇在室溫向步驟C的反應混合物(48.2g，109mmol)的壓力管中加入(E)-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰亞氨酸三甲基甲硅烷基酯(BSTA，320ml，1310mmol)。蓋上壓力管，將其加熱至120℃并保持16h。冷卻后，將反應混合物在真空中伴隨加熱濃縮。將殘余物溶于MeOH(500ml)中并在4℃加入4NHCl/二噁烷(40.9ml，164mmol)。將反應混合物在室溫攪拌40min，然后加入冷的飽和NaHCO3水溶液(1L)。生成白色沉淀物，過濾，用水洗滌。將濕的白色固體重新溶于10％MeOH/DCM(2L)中。將有機層以MgSO4干燥，過濾，然后過濾，得到標題化合物，將其使用LC/MS和HNMR進行表征，LC/MS＝424[M+1]。步驟5：4-甲基苯磺酸(±)-1-(5-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)丙-2-基酯在室溫向(±)-1-(5-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)丙-2-醇(47.7g，113mmol)在DCM(1126ml)中的攪拌混懸液中加入DMAP(20.64g，169mmol)、三乙胺(39.3ml，282mmol)。將反應混合物冷卻下來值0℃，然后慢慢加入對甲苯磺酰氯(32.2g，169mmol)。將反應混合物在室溫攪拌6h。將反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1NHCl(水溶液，2L)、水(1L)、飽和NaHCO3(1L)和鹽水溶液(1L)洗滌，以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過快速色譜(EtOAc∶己烷5∶1)進行純化，得到標題化合物，將其使用LC/MS進行表征，LC/MS＝578[M+1]。步驟6：4-甲基苯磺酸(±)-1-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)丙-2-基酯在室溫4-甲基苯磺酸(±)-1-(5-((2，4-二甲氧基芐基)氨基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)丙-2-基酯(57g，99mmol)中加入TFA(658ml)。將反應混合物加熱至55℃并保持4h，然后冷卻下來至室溫。蒸發(fā)TFA，然后加入飽和NaHCO3。產生紫色沉淀物，用10％MeOH/DCM稀釋。將非均質混合物攪拌4h，然后過濾不溶性紫色固體。將有機層以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過快速色譜(EtOAc∶己烷1∶1至10％MeOH/DCM)進行純化，得到標題化合物，將其使用LC/MS進行表征，LC/MS＝428[M+1]。步驟7：(±)-7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-6，7-二氫噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-210)在室溫向4-甲基苯磺酸(±)-1-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)丙-2-基酯(200mg，0.468mmol)在1，4-二噁烷(3200μL)中加入DIPEA(163μL，0.936mmol)和2-甲基-4，5，6，7-四氫噁唑并[4，5-c]吡啶(129mg，0.936mmol)。將反應混合物在100℃攪拌16h。冷卻后，蒸發(fā)溶劑并將粗產物通過快速色譜(EtOAc∶己烷1∶1至10％MeOH/DCM)進行純化，得到化合物Ex-210，將其使用LC/MS和HNMR進行表征，LC/MS＝394[M+1]。使用實施例12中所述的方法制備表XXI中所示的化合物。通過經手性HPLC分離從外消旋體得到對映異構形式。表XXI實施例13：2-(3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-227)的制備方案13步驟A：2-(3-氯丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(中間體-15)的制備將3-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)丙-1-醇(240mg，0.878mmol)混懸在SOCl2(25ml)中。將混合物在室溫攪拌1h，然后在真空中濃縮，完全除去SOCl2，得到化合物中間體-15，LC/MS＝293[M+1]。步驟B：2-(3-(5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-基)丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-227)的制備將2-(3-氯丙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(80mg，0.286mmol)、6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(75mg，0.86mmol)和KI(142mg，0.858mmol)在DMF(2mL)中的溶液在80℃攪拌18h。將混合物冷卻下來至室溫，用DCM稀釋，用H2O(3X)洗滌，干燥并濃縮。用MeOH/DCM(1∶30-1∶20-1∶10)進行色譜純化，得到化合物Ex-227。LC/MS＝379[M+1]。使用中間體-15和合適的左側中間體制備下表XXII所示的其它本發(fā)明化合物。表XXII實施例14：7-甲氧基-2-(2-(2，7，7-三甲基-6，7-二氫-噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺，TFA(Ex-235)的制備方案14步驟A：3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸芐酯將4-氧代哌啶-1-甲酸芐酯(5g，21mmol)在THF(50ml)中的溶液冷卻至0℃。先后慢慢加入氫化鈉(1.1g，43mmol)和碘甲烷(3.0ml，47mmol)。將混合物在0℃攪拌2小時，然后慢慢溫熱至室溫并攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液并將產物用EtOAc萃取。將萃取用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。將由此獲得的粗產物通過在100克規(guī)模硅膠柱上用梯度EtOAc/己烷洗脫的柱色譜進行純化，得到標題化合物，其為無色油狀物。步驟B：5-溴-3，3-二甲基-4-氫代哌啶-1-甲酸芐酯將3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸芐酯(0.7g，2.7mmol)在DCM(10ml)中的溶液與苯基三甲基三溴化銨(1.1g，3.0mmol)混合并在室溫攪拌4小時。將混合物用DCM稀釋，用水洗滌并以無水硫酸鈉干燥。將粗混合物濃縮，加入乙醚，然后濾出所得沉淀物。將溶液濃縮，得到標題化合物，然后未經進一步純化用于下一步驟中。步驟C：2，7，7-三甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸芐酯將來自步驟B的5-溴-3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸芐酯(0.85g，2.5mmol)與乙酰胺(0.74g，12.5mmol)混合，加熱至120℃，然后再攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，將混合物用DCM稀釋，用水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后將溶液濃縮。將濃縮物通過用梯度(1∶2乙醚/DCM-己烷)洗脫的硅膠快速色譜進行純化。用于收集的UV波長設定為210nm。獲得標題化合物，其為無色油狀物。步驟D：2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶將2，7，7-三甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸芐酯(0.17g，0.57mmol)在MeOH(8ml)中的溶液與10％鈀/碳(0.050g)混合并在氫氣氣球下攪拌2小時。過濾混合物，然后濃縮溶液，得到標題產物，其為油狀物。步驟E：7-甲氧基-2-(2-(2，7，7-三甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺，TFA2-(2-氯乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(0.12g，0.43mmol)與2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶(0.072g，0.43mmol)、KI(0.22g，1.3mmol)和許尼希堿(0.075ml，0.43mmol)在DMF(1.5ml)中混合，然后加熱至80℃并保持15小時。將混合物用DMF稀釋，然后過濾。將溶液通過用乙腈/水+0.1％TFA洗脫的制備型反相HPLC(C-18)進行純化，得到Ex-235，將其通過LC/MS進行表征。LC/MS＝408[M+1]。方案14a說明了方案14所示制備的變化形式。方案14a步驟A：3，3-二甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮將3，3-二甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(4g，24.4mmol)在DCM(50ml)中的溶液在氮氣氣氛下攪拌并冷卻至0℃。加入甲苯磺酰氯(4.7g，24.4mmol)、DMAP(3.0g，24.4mmol)和TEA(6.82ml，49mmol)。將反應混合物在0℃攪拌2小時，然后繼續(xù)攪拌，溫熱至室溫過夜。向反應混合物中加入水(100ml)。將產物萃取至CH2Cl2(3x50ml)中。將有機層用鹽水(50ml)洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標題產物，其未經進一步純化即用于下一步驟中。步驟B：5-溴-3，3-二甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮在室溫在氮氣氣氛下，向3，3-二甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮(4.4g，16.0mmol)在THF(32ml)中的攪拌溶液中加入四丁基三溴化銨(8.3g，17.2mmol)并將混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1NHCl(47ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后以無水硫酸鈉干燥并濃縮。將粗品在用己烷/乙酸乙酯(0-100％，30min)洗脫的硅膠(silica)上進行色譜純化，得到標題產物，其為白色固體。步驟C：2，7，7-三甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶在氮氣氣氛下，向5-溴-3，3-二甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮(2.5g，7.0mmol)在DMF(15ml)中的攪拌溶液中加入硫代乙酰胺(0.63g，8.3mmol)。將混合物在70℃攪拌2小時。經反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，然后以無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，將粗品在用己烷/乙酸乙酯(0-100％，25分鐘)洗脫的硅膠上進行色譜純化，得到標題產物，其為白色固體。步驟D：2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶向含2，7，7-三甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(1.42g，4.22mmol)的圓底燒瓶中加入HBr(25ml，244mmol)和苯酚(0.4g，4.22mmol)。將反應混合物在90℃攪1小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物用水(30ml)稀釋并用乙醚(2x50ml)萃取。用氫氧化鈉使水層變成堿性(pH＝14)，然后將產物萃取至CH2Cl2/MeOH(10％)(3x100ml))中。以無水硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑，得到標題產物，其未經進一步純化即用于下一步驟中。步驟E：7-甲氧基-2-(2-(2，7，7-三甲基-6，7-二氫噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-240)的制備向甲磺酸2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙酯(1.39g，4.1mmol)在二噁烷/水(4∶1，20ml)中的攪拌溶液中加入2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶(0.50g，2.7mmol)、KI(0.46g，2.7mmol)和許尼希堿(0.50ml，2.7mmol)。將反應混合物在70℃攪拌15小時。將反應混合物裝載到用水/乙腈+0.1％TFA(0-30％，30min)洗脫的100克C18-反相Biotage柱上。收集產物，然后蒸發(fā)乙腈。將水層用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，然后將乙酸乙酯層用飽和NaHCO3(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。以MgSO4干燥后，將混合物過濾，然后蒸發(fā)溶劑，得到Ex-240，其為白色固體，將其通過LC/MS進行表征。LC/MS＝424[M+1]。實施例15：2-(2-(2，4-二甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-236)的制備和2-(2-(2，6-二甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-237)的制備方案15步驟A：2-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽在0℃在氮氣氣氛下，向含2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，23mmol)的圓底燒瓶中加入鹽酸/乙醚(24ml，47mmol)。將反應混合物在0℃攪拌2小時，然后慢慢攪拌至室溫過夜。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體，其為標題產物，將其在高真空下進一步干燥3小時，然后用于下一步驟中。步驟B：2-甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮在氮氣氣氛下，將2-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(3.51g，23mmol)在DCM(50ml)中的溶液攪拌并冷卻至0℃。加入甲苯磺酰氯(5g，26mmol)和TEA(11ml，77mmol)。將反應混合物在0℃攪拌2小時，然后繼續(xù)攪拌，溫熱至室溫過夜。將1NHCl(94ml)加至反應混合物中。將產物萃取至CH2Cl2(3x50ml)中。將有機層用鹽水(50ml)洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。將粗品在用己烷/乙酸乙酯(0-100％)洗脫的硅膠上進行色譜純化，得到標題產物。步驟C：3-溴-2-甲基-1-甲苯磺酰基哌啶-4-酮和5-溴-2-甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮在室溫在氮氣氣氛下，向2-甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮(6.0g，23.0mmol)在THF(32ml)中的攪拌溶液中加入四丁基三溴化銨(10.0g，23.mmol)并將混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用1NHCl(47ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。得到標題產物，其為立體異構體的混合物，未經進一步純化即用于下一步驟中。步驟D：2，4-二甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶和2，6-二甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶向含化合物3-溴-2-甲基-1-甲苯磺?；哙?4-酮和5-溴-2-甲基-1-甲苯磺酰基哌啶-4-酮(3.2g，9.2mmol)的圓底燒瓶中加入乙酰胺(2.73g，46.2mmol)并將混合物在120℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻室溫并用乙酸乙酯(100ml)萃取，然后用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑。將粗品在用己烷/乙酸乙酯(0-50％)洗脫的硅膠上進行色譜純化，得到標題產物，其為白色固體。步驟E：2，4-二甲基-4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶和2，6-二甲基-4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶向含化合物2，4-二甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶和2，6-二甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶(0.60g，2.0mmol)的圓底燒瓶中加入HBr(11.5ml，102mmol)和苯酚(0.2g，2.0mmol)。將反應混合物在90℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物用水(30ml)稀釋并用乙醚(2x50ml)萃取。用氫氧化鈉使水層變成堿性(pH＝14)并將產物萃取至CH2Cl2/MeOH(10％)(3x100ml))中。以無水硫酸鈉干燥并過濾后，蒸發(fā)溶劑，得到標題產物，未經進一步純化即將其用于下一步驟中。步驟F：2-(2-(2，4-二甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5)(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-236)的制備和2-(2-(2，6-二甲基-6，7-二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-237)的制備向甲磺酸2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙酯(0.435g，1.05mmol)在二噁烷/水(4∶1，15ml)中的攪拌溶液中加入2，4-二甲基-4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶和2，6-二甲基-4，5，6，7-四氫噁唑并[5，4-c]吡啶(0.16g，1.05mmol)、KI(0.175g，1.05mmol)和許尼希堿(0.2ml，2.10mmol)的混合物。將反應混合物在70℃攪拌15小時。經反應混合物裝置到用水/乙腈+0.1％TFA(0-30％，30min)洗脫的100克C18-反相Biotage柱上，得到產物混合物。通過使用AD-H柱的手性HPLC將標題產物Ex-236和Ex-237的對映異構形式進行分離，將其通過LC/MS進行表征。LC/MS＝394[M+1]。實施例16：7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-14)的制備方案16(步驟A)2-甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，6a-四氫-3aH-吡咯并[3，4-d]噻唑-3a-醇在室溫向4-溴-1-甲苯磺?；量┩?3-酮(1g，3.14mmol)在DMF(12.57ml)中的攪拌溶液中加入硫代乙酰胺(ethanethioamide)(0.236g，3.14mmol)。將反應混合物加熱至60℃并保持2小時。冷卻下來至室溫后，加入飽和NaHCO3(水溶液)。將水層用EtOAc(250mL)萃取。將有機層用飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，然后濃縮。未經進一步純化將粗制的亮棕色(brightbrown)固體用于下一步驟中。(步驟B)2-甲基-5-甲苯磺?；?5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑在0℃，向2-甲基-5-甲苯磺?；?4，5，6，6a-四氫-3aH-吡咯并[3，4-d]噻唑-3a-醇(982mg，3.14mmol)在CH2Cl2(13mL)中的攪拌溶液中加入三乙胺(4381μl，31.4mmol)并滴加Ms-Cl(490μl，6.29mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30min，然后溫熱至室溫。在室溫攪拌1小時后，將反應混合物用DCM稀釋并加入水。將有機層用水和鹽水溶液洗滌，以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠柱色譜(24g，10％EtOAc/DCM)進行純化，得到期望產物。(步驟C)2-甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑在室溫，向2-甲基-5-甲苯磺?；?5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑(835mg，2.84mmol)在HBr水溶液(48％)(17mL，148mmol)中的攪拌溶液中加入苯酚(267mg，2.84mmol)。將反應混合物在90℃回流1.2小時。冷卻至室溫后，加入16mL水并用Et2O(40mLx2)萃取。將有機層以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將水層通過固體NaOH進行堿化，然后用DCM萃取。將DCM層以MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到期望產物(油狀物)。未經進一步純化將粗制的油狀物用于下一步驟中。(步驟D)7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5(6H)-基)乙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺向甲磺酸2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙酯(9)(500mg，1.48mmol)在二噁烷(9.5mL)和水(2.5mL)中的攪拌混懸液中加入2-甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑(393mg，2.223mmol)、KI(246mg，1.482mmol)和DIPEA(0.518mL，2.96mmol)。將反應混合物蓋上并在70℃攪拌過夜。冷卻下來至室溫，向反應混合物中加入飽和NH4Cl水溶液并用DCM萃取。將有機層以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過快速硅膠柱色譜(10％MeOH/DCM)進行純化，得到期望產物。使用方案16中所述方法，使用步驟A中的合適酰胺，制備下表XXIII所示的其它本發(fā)明化合物。表XXIII實施例17：7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-244)的制備方案17(步驟A)3-乙酰氨基-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在-20℃向3-氨基-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.6g，27.7mmol)在DCM(277ml)中的攪拌溶液中滴加TEA(3.86ml，27.7mmol)和乙酰氯(1.969ml，27.7mmol)。將反應混合物在-20℃攪拌1.5小時。通過加入20mLMeOH將反應混合物淬滅。將反應混合物劇烈攪拌10min。加入飽和NaHCO3(水溶液，400mL)，用10％MeOH/DCM萃取(x3)，將有機層以MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到3-乙酰氨基-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。未經進一步純化將粗產物用于下一步驟中。(步驟B)3-乙酰氨基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室溫向3-乙酰氨基-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，18.42mmol)在DCM(184ml)中的攪拌溶液中加入戴斯-馬丁高碘烷(Dess-MartinPeriodinane)(11.72g，27.6mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋并用飽和硫代硫酸鈉水溶液(x2)、NaHCO3水溶液(x2)和鹽水洗滌。將有機層以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠快速柱色譜(100％DCM至50％EtOAc/DCM)進行純化，得到3-乙酰氨基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。(步驟C)2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-甲酸叔丁酯在室溫向六氯乙烷(2.57ml，22.70mmol)和三苯基膦(7.15g，27.2mmol)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中加入三乙胺(10.13ml，72.6mmol)。滴加3-乙酰氨基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，9.08mmol)在DCM(80mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2天。加入飽和NaHCO3水溶液。將反應混合物用DCM萃取。將有機層以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠快速柱色譜(40g，100％Hex至1/1EtOAc/Hex至100％EtOAc)進行純化，得到2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-甲酸叔丁酯。(步驟D)2-甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑在室溫向裝有2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-甲酸叔丁酯(675mg，3.0mmol)的圓底燒瓶中加入4NHCl/二噁烷(13mL，45mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，未經進一步純化將粗產物用于下一步驟中。(步驟E)7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺在室溫向4-甲基苯磺酸2-(5-氨基-7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-2-基)乙酯(450mg，1.1mm)(可使用與方案1類似的合成方案1制備)在二噁烷(7mL)和水(0.8mL)中的攪拌混懸液中加入DIPEA(0.57mL，3.8mmol)和2-甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑(262mg，1.6mmol)。將反應混合物蓋上并加熱至75℃過夜。冷卻下來至室溫后，將反應混合物用DCM稀釋并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層以MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠快速柱色譜(40g，10％MeOH/DCM)進行純化，得到7-甲氧基-2-(2-(2-甲基-4H-吡咯并[3，4-d]噁唑-5(6H)-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(Ex-244)，將其通過LC-MS進行表征，LC-MS＝366[M+1]。使用與方案17中所述類似的方法制備下表XXIV中所示的其它本發(fā)明化合物。表XXIV本發(fā)明化合物的A2a活性在競爭結合測定中使用閃爍接近(ScintillationProximity)技術確定本發(fā)明化合物對人類A2a受體的結合親和力。因此，將0.3μg來自表達人類A2a受體的HEK293細胞的膜與本發(fā)明化合物在3000nM至0.15nM濃度范圍在還含0.5nM5-氨基-7-[2-苯乙基]-2-(呋喃-2-基)-7H-吡唑并[4，3-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶的氚代形式(氚代化合物)和100μg麥胚凝集素包覆的硅酸釔SPA小珠的反應混合物中在室溫伴隨攪拌溫育1小時。然后歷時1小時使小珠沉降在孔的底部，此后在TopCount酶標儀(microplatereader)中通過閃爍計數(shù)確定膜相關的放射性(radioactivity)。使用Cheng-Prusoff方程確定Ki值。用于A2a活性確定的材料和方法的概述：材料表達人類、大鼠、狗或猴腺苷2a受體的HEK293細胞(購自Perkin-Elmer#RBHA2AM400UA)。按照公開的方法通過MRL放射化學內部制備氚代化合物。麥胚凝集素包覆的硅酸釔SPA小珠(GEHealthcare#RPNQ0023)。在測定緩沖液中稀釋至25mg/ml。內部制備測定緩沖液：杜氏不含鈣和鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(Dulbecco’scalciumandmagnesiumfreephosphatebufferedsaline)+10mMMgCl2來自牛小腸的腺苷脫氨酶，10mg/2ml(Roche#10102105001).DMSOA2a拮抗劑標準(來自TocrisBioscience的9-氯-1-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺)化合物稀釋在100％DMSO中由3mM化合物儲備液進行8次1∶3連續(xù)稀釋轉移50nl化合物至384孔OptiPlate(PerkinElmer)中。通常，測定中使用的化合物的終濃度范圍為3000nM至0.152nM。放射性同位素在測定緩沖液中將氚代化合物的溶液稀釋至1.25nM。其為2.5X溶液。測定中的終濃度為0.5nM。通過對兩個5μl等分試樣進行計數(shù)計算濃度。膜制備使用0.25ug膜/孔。在測定緩沖液中將膜稀釋至9.7μg/ml。用20ug/ml腺苷脫氨酶(ADA)在室溫處理15分鐘，使內源性腺苷降解。膜-小珠混合物使用100μg/孔麥胚凝集素包覆的硅酸釔SPA小珠。在測定前將經ADA處理的膜與SPA小珠一起混合30min。測定組合裝置(AssayAssembly)向含化合物滴定(titration)的Perkin-ElmerOptiplate-384中加入20μl2.5X氚代化合物的溶液和30μl膜-小珠混合物。伴隨攪拌在室溫溫育1小時。包括全部結合(測定緩沖液+1％DMSO)和非特異性結合(CGS15943，1μM)孔。計數(shù)歷時1小時使小珠沉降。在TopCount中計數(shù)。計算使用曲線擬合程序(即，Prism、ActivityBase、Chemcart)確定EC50。使用Cheng-Prusoff方程計算Ki值：Ki＝EC50/(1+(放射性配體濃度/Kd))。使用前述測定方法，使用本申請所述的各種本發(fā)明化合物得到下列結果。所測試的每個實施例化合物以下列格式進行報道：實施例編號：以nM為單位報道的A2aEC50。因此，例如，使用上述測定確定化合物Ex-1的EC50為4.0nM，并且相應地報道為“Ex-1：A2a＝4.0”：Ex-1：A2a＝4.0；Ex-2：A2a＝2.9；Ex-3：A2a＝3.4；Ex-4：A2a＝4.6；Ex-5：A2a＝4.7；Ex-6：A2a＝5.9；Ex-7：A2a＝1.4；Ex-8：A2a＝2.2；Ex-9：A2a＝2.1；Ex-10：A2a＝1.2；Ex-11：A2a＝2.7；Ex-12：A2a＝2.0；Ex-13：A2a＝2.2；Ex-14：A2a＝1.5；Ex-15：A2a＝2.2；Ex-16：A2a＝2.3；Ex-17：A2a＝9.6；Ex-18：A2a＝13.3；Ex-19：A2a＝7.6；Ex-20：A2a＝12.8；Ex-21：A2a＝31.2；Ex-22：A2a＝6.7；Ex-23：A2a＝4.4；Ex-23：A2a＝6.6；Ex-24：A2a＝11.1；Ex-25：A2a＝0.9；Ex-26：A2a＝0.5；Ex-27：A2a＝1.6；Ex-28：A2a＝2.2；Ex-29：A2a＝1.7；Ex-30：A2a＝1.1；Ex-31：A2a＝1.3；Ex-32：A2a＝1.4；Ex-33：A2a＝4.2；Ex-34：A2a＝1.7；Ex-35：A2a＝2.3；Ex-36：A2a＝6.7；Ex-37：A2a＝6.4；Ex-38：A2a＝2.0；Ex-39：A2a＝1.8；Ex-40：A2a＝1.1；Ex-41：A2a＝2.6；Ex-42：A2a＝1.4；Ex-43：A2a＝8.4；Ex-44：A2a＝4.2；Ex-45：A2a＝4.3；Ex-46：A2a＝18.0；Ex-48：A2a＝4.6；Ex-49：A2a＝5.4；Ex-50：A2a＝1.5；Ex-51：A2a＝2.9；Ex-52：A2a＝8.8；Ex-53：A2a＝2.4；Ex-54：A2a＝4.0；Ex-55：A2a＝1.8；Ex-56：A2a＝3.4；Ex-57：A2a＝1.7；Ex-58：A2a＝0.9；Ex-59：A2a＝9.6；Ex-60：A2a＝2.3；Ex-61：A2a＝2.5；Ex-62：A2a＝6.2；Ex-63：A2a＝5.8；Ex-64：A2a＝6.9；Ex-65：A2a＝13.6；Ex-66：A2a＝16.6；Ex-68：A2a＝7.0；Ex-69：A2a＝5.2；Ex-70：A2a＝6.8；Ex-71：A2a＝2.9；Ex-72：A2a＝5.0；Ex-73：A2a＝3.0；Ex-74：A2a＝4.3；Ex-76：A2a＝3.7；Ex-77：A2a＝36.2；Ex-78：A2a＝13.8；Ex-79：A2a＝22.3；Ex-80：A2a＝12.0；Ex-82：A2a＝24.7；Ex-83：A2a＝15.9；Ex-84：A2a＝6.3；Ex-85：A2a＝22.2；Ex-86：A2a＝6.7；Ex-87：A2a＝19.1；Ex-88：A2a＝42.3；Ex-89：A2a＝47.7；Ex-90：A2a＝27.9；Ex-91：A2a＝26.1；Ex-92：A2a＝73.7；Ex-93：A2a＝37.5；Ex-94：A2a＝27.3；Ex-95：A2a＝16.5；Ex-96：A2a＝56.2；Ex-97：A2a＝238.4；Ex-98：A2a＝19.0；Ex-99：A2a＝111.7；Ex-100：A2a＝31.2；Ex-102：A2a＝55.2；Ex-103：A2a＝8.3；Ex-104：A2a＝10.1；Ex-104：A2a＝14.3；Ex-106：A2a＝19.5；Ex-107：A2a＝6.9；Ex-108：A2a＝17.9；Ex-109：A2a＝12.2；Ex-110：A2a＝39.9；Ex-111：A2a＝11.9；Ex-112：A2a＝4.9；Ex-113：A2a＝22.8；Ex-114：A2a＝4.3；Ex-115：A2a＝21.6；Ex-117：A2a＝5.9；Ex-118：A2a＝5.4；Ex-119：A2a＝2.1；Ex-120：A2a＝1.5；Ex-121：A2a＝0.8；Ex-122：A2a＝6.0；Ex-123：A2a＝5.6；Ex-125：A2a＝27.3；Ex-126：A2a＝31.6；Ex-127：A2a＝8.5；Ex-128：A2a＝2.0；Ex-129：A2a＝40.8；Ex-130：A2a＝20.5；Ex-131：A2a＝16.0；Ex-132：A2a＝7.9；Ex-133：A2a＝27.8；Ex-134：A2a＝6.7；Ex-135：A2a＝11.8；Ex-136：A2a＝191.4；Ex-137：A2a＝16.1；Ex-138：A2a＝145.6；Ex-139：A2a＝109.5；Ex-140：A2a＝103.8；Ex-141：A2a＝149.4；Ex-142：A2a＝350.5；Ex-143：A2a＝74.4；Ex-144：A2a＝149.0；Ex-145：A2a＝47.8；Ex-146：A2a＝29.9；Ex-148：A2a＝7.2；Ex-149：A2a＝17.5；Ex-150：A2a＝27.6；Ex-151：A2a＝48.2；Ex-152：A2a＝27.8；Ex-153：A2a＝283.6；Ex-154：A2a＝2.3；Ex-155：A2a＝2.2；Ex-156：A2a＝6.0；Ex-157：A2a＝1.6；Ex-158：A2a＝11.0；Ex-160：A2a＝1.5；Ex-161：A2a＝2.1；Ex-162：A2a＝2.7；Ex-163：A2a＝2.7；Ex-164：A2a＝8.6；Ex-165：A2a＝4.4；Ex-166：A2a＝4.5；Ex-167：A2a＝7.6；Ex-168：A2a＝4.3；Ex-172：A2a＝6.1；Ex-173：A2a＝9.1；Ex-175：A2a＝4.6；Ex-177：A2a＝17.0；Ex-179：A2a＝6.1；Ex-180：A2a＝1.9；Ex-182：A2a＝2.8；Ex-184：A2a＝2.9；Ex-185：A2a＝11.2；Ex-186：A2a＝3.9；Ex-187：A2a＝2.9；Ex-194：A2a＝8.8；Ex-195：A2a＝16.6；Ex-196：A2a＝274.0；Ex-197：A2a＝611.5；Ex-198：A2a＝207.3；Ex-199：A2a＝199.4；Ex-200：A2a＝35.5；Ex-201：A2a＝21.7；Ex-202：A2a＝147.4；Ex-203：A2a＝88.3；Ex-204：A2a＝40.7；Ex-205：A2a＝10.9；Ex-211：A2a＝3.0；Ex-212：A2a＝6.1；Ex-214：A2a＝2.9；Ex-215：A2a＝5.7；Ex-216：A2a＝3.0；Ex-221：A2a＝3.9；Ex-227：A2a＝7.7；Ex-228：A2a＝7.8；Ex-229：A2a＝14.8；Ex-230：A2a＝5.7；Ex-235：A2a＝2.8；Ex-236：A2a＝1.4；Ex-237：A2a＝3.5；Ex-241：A2a＝7.3；Ex-242：A2a＝0.1；Ex-243：A2a＝1.3；Ex-244：A2a＝0.3；Ex-245：A2a＝1.0；Ex-246：A2a＝5.4；Ex-247：A2a＝0.2；Ex-248：A2a＝1.0。