本發(fā)明涉及作為脂酰輔酶A:二?；视王；D(zhuǎn)移酶1(DGAT-1)的抑制劑的新化合物，含有它們的藥物組合物，它們的制備方法，以及它們?cè)谥委熤械挠猛?，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與體重管理療法或其他降低甘油三酯的療法組合使用，用于預(yù)防或治療與DGAT-1功能障礙相關(guān)的疾病或者其中調(diào)節(jié)DGAT-1的活性可具有治療益處的疾病，所述疾病包括，但不限于肥胖癥；肥胖癥相關(guān)的障礙；遺傳(1型、5型高脂血癥)形式和獲得形式的高甘油三酯血癥或高脂蛋白血癥相關(guān)的障礙，所述獲得形式的高甘油三酯血癥或高脂蛋白血癥相關(guān)的障礙由以下因素引起，但不限于以下因素：脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，甲狀腺功能減退，藥物(β阻滯劑，噻嗪類(lèi)，雌激素，糖皮質(zhì)激素，移植物)和其他因素(懷孕，酒精攝入)；高脂蛋白血癥；乳糜微粒血癥；血脂障礙；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病；胰島素抵抗；代謝綜合征；心血管結(jié)果；心絞痛；過(guò)量的毛發(fā)生長(zhǎng)(包括與多毛癥相關(guān)的綜合征)；腎病綜合癥；纖維化如心肌、腎和肝纖維化；丙型肝炎病毒感染和痤瘡或其它皮膚疾病。

背景技術(shù)：
肥胖癥是在全世界許多國(guó)家的人中達(dá)到流行性比例的醫(yī)學(xué)病癥。它是還與妨礙生活活動(dòng)和生活方式的其他疾病或病癥相關(guān)的或誘導(dǎo)所述疾病或病癥的一種病癥。肥胖癥被公認(rèn)為是其他疾病和病癥如糖尿病、高血壓和動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素。還已知的是，由于肥胖癥導(dǎo)致的體重增加可造成對(duì)關(guān)節(jié)如膝關(guān)節(jié)的負(fù)擔(dān)，引起關(guān)節(jié)炎，疼痛和僵硬。因?yàn)楸┦澈头逝职Y在一般人群中已變成這樣的一個(gè)問(wèn)題，當(dāng)前許多個(gè)體對(duì)減輕體重、降低體重和維持健康的體重和期望的生活方式感興趣。治療肥胖癥的一種途徑是降低食物攝入和/或高脂血癥。已經(jīng)提出被開(kāi)發(fā)出來(lái)預(yù)防甘油三酯的蓄積的分子不僅會(huì)減輕肥胖癥，而且還對(duì)于降低胰島素抵抗(即促成糖尿病發(fā)展的主要因素)具有額外的有益效果。脂酰輔酶A:二?；视王；D(zhuǎn)移酶1(DGAT-1)是催化哺乳動(dòng)物甘油三酯合成的最終步驟的兩種已知的DGAT酶之一。DGAT-1是牽涉到發(fā)展糖尿病和胰島素抵抗的酶。對(duì)DGAT-1缺陷的小鼠的研究顯示DGAT-1缺陷提供對(duì)抗胰島素抵抗和肥胖癥的保護(hù)，參見(jiàn)Chen,H.C.etal.,JClinInvest.,109(8),1049-1055(2002)。因此，DGAT-1的抑制劑對(duì)于治療代謝性疾病如肥胖癥、2型糖尿病和胰島素抵抗綜合征(或代謝綜合征)和其他相關(guān)或有關(guān)的疾病和病癥應(yīng)該是有用的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽：其中：X為CH、CR2或N；R1為(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、苯基，或5或6元雜芳基，其中所述(C1-C4)烷基任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代，以及其中所述苯基或5或6元雜芳基任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：鹵素、氰基、氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、苯基(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H和-CO2(C1-C4)烷基；以及R2為鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基或-NHC(O)(C3-C7)環(huán)烷基；條件是所述化合物不是4-氨基-6-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-環(huán)丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，3-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸,4-氨基-6-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-環(huán)己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，6-氨基-4-(7-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(2H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，或4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含式(I)化合物和可藥用賦形劑.本發(fā)明還涉及治療肥胖癥的方法，其包括給予有需要的人有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及如上定義的式(I)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為CH或CR2。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為CH。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X為N。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為(C3-C7)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基或-NHC(O)(C3-C7)環(huán)烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、-NHC(O)環(huán)丙基、-NHC(O)環(huán)丁基、-NHC(O)環(huán)戊基或-NHC(O)環(huán)己基。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為環(huán)丙基、嗎啉基或-NHC(O)環(huán)丙基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為環(huán)丙基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫吡喃基。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為嗎啉基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為-NHC(O)環(huán)丙基、-NHC(O)環(huán)丁基、-NHC(O)環(huán)戊基或-NHC(O)環(huán)己基。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2為-NHC(O)環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為正丙基、異丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、2-乙基苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基、2-環(huán)戊基氧基苯基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-三唑-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基或5-甲基吡嗪-2-基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為正丙基、異丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-環(huán)戊基氧基苯基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基或2-甲基嘧啶-5-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的(C1-C4)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為正丙基、異丙基，或2-羥基-2-甲基-丙-1-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為(C3-C7)環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫吡喃基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，所述基團(tuán)各自任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：鹵素、氰基、氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、苯基(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H，和-CO2(C1-C4)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，所述基團(tuán)各自任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，所述基團(tuán)各自任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有一至三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：鹵素、氰基、氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、苯基(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H，和-CO2(C1-C4)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氟、氯、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C1-C4)烷基，和鹵代(C1-C4)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為2-乙基苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基，或2-環(huán)戊基氧基苯基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，或2-環(huán)戊基氧基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或異噻唑基，所述基團(tuán)各自任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C1-C4)烷基，和鹵代(C1-C4)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或異噻唑基，所述基團(tuán)各自任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,3,4-三唑-2-基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為吡啶基、噠嗪基、吡嗪基，或嘧啶基，所述基團(tuán)各自任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C1-C4)烷基，和鹵代(C1-C4)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為吡啶基、噠嗪基、吡嗪基，或嘧啶基，所述基團(tuán)各自任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：甲基、三氟甲基、羥基、氧代、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為6-甲基吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基或5-甲基吡嗪-2-基。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1為6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基或2-甲基嘧啶-5-基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為CH或CR2；R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基；以及R2為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、-NHC(O)環(huán)丙基、-NHC(O)環(huán)丁基、-NHC(O)環(huán)戊基或-NHC(O)環(huán)己基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為CH或CR2；R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基；以及R2為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、-NHC(O)環(huán)丙基、-NHC(O)環(huán)丁基、-NHC(O)環(huán)戊基或-NHC(O)環(huán)己基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為CH；以及R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為N；R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨(dú)立選自以下的一或兩個(gè)取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環(huán)戊基氧基。本發(fā)明還涉及在實(shí)驗(yàn)部分示例的化合物。本發(fā)明的具體化合物包括：4-氨基-6-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-環(huán)丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-異丁氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-異丙氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3,5-二氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2,3-二氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-羥基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-(環(huán)戊基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-羥基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-(環(huán)戊基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-乙氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺；4-氨基-6-(1-異丙基-7-嗎啉代-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-異丙基-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺；4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-乙基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-乙基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；和4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；或其可藥用鹽。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)使用不同的命名軟件時(shí)，本發(fā)明的化合物可具有可供選擇的名稱。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或任何示例化合物，或它們的可藥用鹽，用于治療。具體而言，用于治療脂酰輔酶A:二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1(DGAT-1)介導(dǎo)的疾病，諸如肥胖癥，肥胖癥相關(guān)的障礙，遺傳(1型、5型高脂血癥)形式和獲得形式的高甘油三酯血癥或高脂蛋白血癥相關(guān)的障礙，高脂蛋白血癥，乳糜微粒血癥，血脂障礙，非酒精性脂肪性肝炎，糖尿病，胰島素抵抗，代謝綜合征，心血管結(jié)果，心絞痛，過(guò)量的毛發(fā)生長(zhǎng)(包括與多毛癥相關(guān)的綜合征)，腎病綜合癥，纖維化如心肌、腎和肝纖維化，丙型肝炎病毒感染和痤瘡或其它皮膚疾病。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物或任何示例化合物，或它們的可藥用鹽，用于治療肥胖癥。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或任何示例化合物，或它們的可藥用鹽，用作藥物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或任何示例化合物或它們的可藥用鹽在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。典型地，但不是絕對(duì)地，本發(fā)明的鹽是可藥用鹽。涵蓋在術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”中的鹽是指本發(fā)明化合物的非毒性鹽。含有堿性胺官能團(tuán)或其他堿性官能團(tuán)的所公開(kāi)的化合物的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何合適的方法制備，包括用無(wú)機(jī)酸處理游離堿，所述無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機(jī)酸處理游離堿，所述有機(jī)酸諸如乙酸，三氟乙酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖基酸諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸諸如檸檬酸或酒石酸，氨基酸諸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸諸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸諸如對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸等?？伤幱名}的實(shí)例包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，重亞硫酸鹽，磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽(propiolate)，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，丁炔-1,4-二酸鹽，乙炔-1,6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，扁桃酸鹽和磺酸鹽諸如二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1磺酸鹽和萘-2磺酸鹽。含有羧酸官能團(tuán)或其他酸性官能團(tuán)的所公開(kāi)的化合物的鹽可通過(guò)與合適的堿反應(yīng)制備。羧酸可藥用鹽可用提供可藥用陽(yáng)離子的堿制得，所述鹽包括堿金屬鹽(尤其是鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(尤其是鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽和銨鹽，以及羧酸可藥用鹽可從生理學(xué)可接受的有機(jī)堿制得，所述有機(jī)堿諸如三甲基胺、三乙基胺、嗎啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、N,N’-二芐基乙二胺、2-羥基乙基胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺、普魯卡因、二芐基哌啶、去氫樅胺(dehydroabietylamine)、N,N’-去氫樅胺、二葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、三甲基吡啶、膽堿、奎寧、喹啉，和堿性氨基酸諸如賴氨酸和精氨酸。不是可藥用的其他鹽可用于制備本發(fā)明化合物，并且這些應(yīng)被視為本發(fā)明的另一方面。這些鹽諸如草酸鹽或三氟乙酸鹽，盡管它們本身不是可藥用的，但是可用于制備在獲得本發(fā)明化合物和它們的可藥用鹽時(shí)用作中間體的鹽。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”或“所述式(I)化合物”是指一種或多種式(I)的化合物。式(I)化合物可以固體或液體形式存在。在固態(tài)時(shí)，其可以結(jié)晶或非結(jié)晶形式或作為它們的混合物存在。對(duì)于結(jié)晶或非結(jié)晶化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可藥用溶劑合物。對(duì)于結(jié)晶性溶劑合物，在結(jié)晶時(shí)溶劑分子被摻入晶格中。溶劑合物可包含非水溶劑諸如但不限于乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它們可包含水作為溶劑(該溶劑被摻入到晶格中)。其中水為溶劑(該溶劑被摻入到晶格中)的溶劑合物通常稱為“水合物”。水合物包括化學(xué)計(jì)量量的水合物以及含有可變量水的組合物(compositions)。本發(fā)明包括所有該類(lèi)溶劑合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解，以結(jié)晶形式(包括其各種溶劑合物)存在的本發(fā)明的某些化合物可顯示多晶型現(xiàn)象(即出現(xiàn)不同結(jié)晶結(jié)構(gòu)的能力)。這些不同晶型，通常稱為“多晶型物”。本發(fā)明包括所有該類(lèi)多晶型物。多晶型物有相同的化學(xué)組成，但是具有不同的堆積(packing)、幾何排列和其它可描述的結(jié)晶固態(tài)的性質(zhì)。因此，多晶型物可具有不同的物理性質(zhì)，例如形狀、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶解性質(zhì)。多晶型物通常具有不同的熔點(diǎn)、IR光譜和X-射線粉末衍射圖，其可用于鑒定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，可制備不同多晶型物，例如，通過(guò)改變或調(diào)整在制備化合物時(shí)所用的反應(yīng)條件或試劑。例如，溫度、壓力或溶劑的變化可產(chǎn)生多晶型物。此外，一種多晶型物在某些條件下可自發(fā)轉(zhuǎn)化成另一種多晶型物。式(I)化合物或其鹽可按立體異構(gòu)形式存在(例如，其含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子)。單獨(dú)的立體異構(gòu)體對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)和這些異構(gòu)體的混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣地，應(yīng)理解式(I)的化合物或鹽可按不同于該式中所示的互變異構(gòu)形式存在，并且這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)理解，本發(fā)明包括上文定義的具體組的所有組合和亞類(lèi)。本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體的混合物以及純化的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物。應(yīng)理解，本發(fā)明包括上文定義的具體組的所有組合和亞類(lèi)。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其除以下事實(shí)外與式(I)所述的那些化合物相同：一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于天然常見(jiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？梢氡景l(fā)明化合物及其可藥用鹽中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的化合物和所述化合物的可藥用鹽在本發(fā)明范圍內(nèi)。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如引入了放射性同位素諸如3H或14C的那些化合物，用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。氚代的即3H和碳-14即14C同位素由于其易于制備及可檢測(cè)性而是特別優(yōu)選的。11C和18F同位素特別用于PET(正電子發(fā)射斷層掃描術(shù))，以及125I同位素特別用于SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)，所有這些都用于腦成像。此外，用較重的同位素諸如氘即2H取代可提供導(dǎo)致更大的代謝穩(wěn)定性的治療益處，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減小，由此在一些情況中是優(yōu)選的。通?？赏ㄟ^(guò)進(jìn)行下文的方案和/或?qū)嵤├信兜牟僮鳎ㄟ^(guò)用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑來(lái)制備同位素標(biāo)記的式(I)化合物和本發(fā)明的以下化合物。定義術(shù)語(yǔ)以其公認(rèn)的含義使用。以下定義意在澄清、而不是限制所定義的術(shù)語(yǔ)。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”表示具體特定數(shù)目的碳原子的飽和的、直鏈或支鏈烴部分。術(shù)語(yǔ)"C1-C4烷基"是指含有1到4個(gè)碳原子的烷基部分。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”與其他取代基組合使用時(shí)，諸如"鹵代(C1-C4)烷基"或“羥基(C1-C4)烷基”，所述術(shù)語(yǔ)“烷基”意在涵蓋二價(jià)的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)烷基部分。"鹵代(C1-C4)烷基"意在表示在所述烷基部分的一個(gè)或多個(gè)碳原子上含有1至4個(gè)碳原子、具有一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的鹵素原子的基團(tuán)，其為直鏈或支鏈碳基團(tuán)。用于本發(fā)明的"鹵代(C1-C4)烷基"基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，-CHF2(二氟甲基)、-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟異丙基。用于本發(fā)明的“羥基(C1-C4)烷基”基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，羥基甲基、羥基乙基，和羥基異丙基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有特定數(shù)目的碳原子的非芳族、飽和的環(huán)狀烴環(huán)。術(shù)語(yǔ)“(C3-C7)環(huán)烷基”是指含有3至7個(gè)碳原子的非芳族環(huán)狀烴環(huán)。用于本發(fā)明的示例性“(C3-C7)環(huán)烷基”基團(tuán)包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，和環(huán)庚基?！巴檠趸笔侵负型ㄟ^(guò)氧連接原子連接的上文定義的烷基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷氧基”是指通過(guò)氧連接原子連接的具有至少1個(gè)和至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。用于本發(fā)明的示例性“(C1-C4)烷氧基”基團(tuán)包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語(yǔ)“鹵代(C1-C4)烷氧基”是指具有至少1個(gè)和至多4個(gè)碳原子、具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，所述鹵素原子可以相同或不同，與一個(gè)或多個(gè)碳原子相連，所述基團(tuán)通過(guò)氧連接原子連接。用于本發(fā)明的示例性“鹵代(C1-C4)烷氧基”基團(tuán)包括但不限于，-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)，和-OCH(CF3)2(六氟異丙氧基)。“環(huán)烷氧基”是指通過(guò)氧連接原子連接的含有上文定義的環(huán)烷基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“(C3-C7)環(huán)烷氧基”是指有通過(guò)氧連接原子連接的具有3至7個(gè)碳原子的非芳族、飽和的、環(huán)狀烴環(huán)。用于本發(fā)明的示例性“(C3-C7)環(huán)烷氧基”基團(tuán)包括但不限于，環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、和環(huán)庚基氧基。本申請(qǐng)使用的“鹵素”或“鹵代”是指F、Cl、Br或I。“氧代”表示雙鍵的氧部分；例如，若直接與碳原子相連則形成羰基部分(C＝O)?！傲u基”意在表示基團(tuán)-OH。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“氰基”是指基團(tuán)-CN。本申請(qǐng)使用的"4-6元雜環(huán)烷基"表示包含非芳族、一價(jià)單環(huán)基團(tuán)的基團(tuán)或部分，其為飽和的或部分飽和的，含有4、5或6個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)原子包括一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子。用于本發(fā)明的4-6元雜環(huán)烷基基團(tuán)的說(shuō)明性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧雜硫雜環(huán)戊烷基、1,3-氧雜硫雜環(huán)己烷基和1,3-二噻烷基。本申請(qǐng)使用的"5或6元雜芳基"表示包含非芳族、一價(jià)單環(huán)基團(tuán)的基團(tuán)或部分的基團(tuán)或部分，其含有5或6個(gè)環(huán)原子，包括至少一個(gè)碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子。經(jīng)選擇的5元雜芳基基團(tuán)含有一個(gè)氮、氧或硫環(huán)雜原子，并任選含有1、2或3個(gè)額外的氮環(huán)原子。經(jīng)選擇的6元雜芳基基團(tuán)含有1、2或3個(gè)氮環(huán)雜原子。用于本發(fā)明的5或6元雜芳基基團(tuán)的說(shuō)明性實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“任選地”表示隨后描述的一個(gè)或多個(gè)事件可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且同時(shí)包括發(fā)生的一個(gè)或多個(gè)事件和不發(fā)生的一個(gè)或多個(gè)事件。術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”表示當(dāng)一個(gè)以上的取代基選自許多可能的取代基時(shí)，那些取代基可以相同或不同。說(shuō)明書(shū)通篇提供的式(I)的各種基團(tuán)和取代基的可選擇的定義意在單獨(dú)地具體描述本申請(qǐng)披露的每種化合物種類(lèi)，以及一種或多種化合物種類(lèi)的組。本發(fā)明的范圍包括這些基團(tuán)和取代基定義的任一組合。藥物組合物本發(fā)明還提供藥物組合物(也稱為藥物制劑)，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽和一種或多種賦形劑(在藥學(xué)領(lǐng)域也稱為載體和/或稀釋劑)。賦形劑是可藥用的，意思是制劑的其他成分相容以及對(duì)其接受者(即患者)是無(wú)害的。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備藥物組合物的方法，包括將式(I)化合物或其可藥用鹽與至少一種賦形劑混合(或攙和)。藥物組合物可為每個(gè)劑量單位含有預(yù)定量的活性成分的單位劑量形式。所述單位可含有治療有效劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽或一定比例的治療有效劑量，從而在給定的時(shí)間可給予多個(gè)單位劑量形式以達(dá)到期望的治療有效劑量。優(yōu)選的單位劑量制劑是本申請(qǐng)上文所述的含有活性成分的每日劑量或亞劑量或其適當(dāng)?shù)谋壤哪切４送?，所述藥物組合物可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。藥物組合物可適應(yīng)于通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如，經(jīng)口服(包括口腔或舌下)，直腸，鼻，局部(包括含服，舌下或經(jīng)皮)，陰道或胃腸外(包括皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑給藥。所述組合物可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備，例如，通過(guò)使活性成分與一種或多種賦形劑結(jié)合。當(dāng)適應(yīng)于口服給藥時(shí)，藥物組合物可為離散單位諸如片劑或膠囊劑，粉末或顆粒，于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，可食用泡沫或攪打劑(whip，或水包油型液體乳液或油包水型乳液。本發(fā)明的化合物或其鹽或本發(fā)明的藥物組合物也可被摻入到糖果、薄片劑(wafer)和/或條型(tonguetape)制劑中，用于作為“快速溶解”的藥物給藥。例如，就以片劑或膠囊劑形式進(jìn)行的口服給藥而言，可將活性藥物組分與口服的無(wú)毒的可藥用惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。粉末劑或顆粒劑如下制備：將化合物研磨至合適的微細(xì)尺寸，然后與經(jīng)類(lèi)似研磨的藥物載體如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。也可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。膠囊劑如下制備：如上所述制備粉末混合物，然后填充到成形的明膠或非明膠殼中?？蓪⒅鲃┖蜐?rùn)滑劑如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加到粉末混合物中，然后進(jìn)行填充操作。也可加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善膠囊劑被攝入時(shí)的藥物利用度。此外，當(dāng)期望或需要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然膠和合成膠(如阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑如下配制：例如制備粉末混合物，制粒或預(yù)壓片，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑，然后壓制成片劑。粉末混合物如下制備：將經(jīng)合適研磨的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)以及任選的粘合劑(如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、凝膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液延遲劑(solutionretardant)(如石蠟)、吸收促進(jìn)劑(如季胺鹽)和/或吸收劑(如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣)混合。粉末混合物可如下制粒：潤(rùn)濕粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠液、纖維素溶液或聚合物溶液，然后擠壓過(guò)篩。作為可選擇的制粒方法，粉末混合物可通過(guò)壓片機(jī)來(lái)處理，導(dǎo)致不完全成形的預(yù)壓片破裂成顆粒?？赏ㄟ^(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油的方式來(lái)對(duì)顆粒進(jìn)行潤(rùn)滑以防止與片劑成形模粘連。然后將經(jīng)潤(rùn)滑的混合物壓制成片劑。本發(fā)明的化合物或鹽也可與自由流動(dòng)的惰性載體組合，并在不經(jīng)歷制?；蝾A(yù)壓片步驟的情況下直接壓制成片劑?？商峁┩该鞯幕虿煌该鞯谋Ｗo(hù)性包衣，所述包衣由以下包衣層構(gòu)成：由蟲(chóng)膠形成的隔離包衣層、由糖或聚合物形成的包衣層和由蠟形成的光亮包衣層?？蓪⑷玖霞拥竭@些包衣中以區(qū)分不同的劑量?？诜黧w如溶液劑、糖漿劑和酏劑可按劑量單位形式來(lái)制備，從而使給定的量含有預(yù)定量的活性成分物。糖漿劑可通過(guò)將本發(fā)明的化合物或其鹽溶于經(jīng)合適矯味的水溶液中來(lái)制備，而酏劑通過(guò)使用無(wú)毒的含醇媒介物來(lái)制備。懸浮劑可通過(guò)將本發(fā)明的化合物或其鹽分散在無(wú)毒的媒介物中來(lái)制備。也可加入增溶劑和乳化劑(如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(如薄荷油、天然甜味劑、糖精或其它人造甜味劑)等。當(dāng)適當(dāng)時(shí)，可對(duì)用于口服給藥的劑量單位制劑進(jìn)行微囊化。也可例如通過(guò)將顆粒物質(zhì)用聚合物、蠟等包衣或包埋到聚合物、蠟等中來(lái)制備制劑以延長(zhǎng)或維持釋放。在本發(fā)明中，對(duì)于遞送藥物組合物而言，片劑和膠囊劑是優(yōu)選的。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指減輕具體的病癥，消除或降低所述病癥的一種或多種癥狀，減慢或消除所述病癥的進(jìn)展以及在先前患病的或經(jīng)診斷的患者或受試者中預(yù)防或延遲所述病癥的復(fù)發(fā)。本發(fā)明提供了治療含有以下疾病的哺乳動(dòng)物，尤其是人的方法：肥胖癥，糖尿病，高血壓，抑郁癥，焦慮癥，藥物成癮，精神活性物質(zhì)成癮，或它們的組合。這樣的治療包含給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽至所述哺乳動(dòng)物，尤其是人的步驟。所述治療也可包括給予含有式(I)化合物或其可藥用鹽的治療有效量的藥物組合物至所述哺乳動(dòng)物，尤其是人的步驟。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"有效量"表示引發(fā)研究者或臨床醫(yī)師尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥劑的量。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示與未接受所述量的相應(yīng)受試者相比，使疾病、障礙或副反應(yīng)得到改善的治療、治愈、預(yù)防或改善，或降低疾病或障礙的進(jìn)展速度的任何量。該術(shù)語(yǔ)還在其范圍內(nèi)包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。用在療法中時(shí)，治療有效量的式(I)化合物以及其鹽可作為化學(xué)原料(rawchemical)的形式給藥。此外，活性成分可作為藥物組合物存在?？赡軙r(shí)，當(dāng)用在療法中時(shí)，治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽可作為化學(xué)原料的形式給藥，其典型地作為藥物組合物或制劑的活性成分給藥。本發(fā)明的化合物或其鹽的精確的治療有效量將取決于多種因素，包括但不限于，待治療的受試者(患者)的年齡和體重，要求治療的精確障礙及其嚴(yán)重性，藥物制劑/組合物的性質(zhì)，以及給藥途徑，并且最終將由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。典型地，提供治療的式(I)化合物或其可藥用鹽的范圍為約每天0.1至100mg/kg接受者(患者，哺乳動(dòng)物)的體重，更通常地范圍為0.1至10mg/kg體重每天?？山邮艿娜談┝靠蔀榧s0.1至約1000mg/天，以及優(yōu)選為約1至約100mg/天。該量可以每天的單次劑量給予或以每天的數(shù)次(諸如2、3、4、5或更多)亞劑量給予，從而使得總的日劑量是相同的。有效量的其鹽可作為有效量的式(I)化合物本身的一定比例確定。用于治療的類(lèi)似的劑量對(duì)于治療本申請(qǐng)?zhí)峒暗钠渌“Y而言應(yīng)該是適當(dāng)?shù)?。一般而言，適當(dāng)劑量的確定可容易地由醫(yī)學(xué)或藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員獲得。此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物與體重管理療法或其他降低甘油三酯的療法組合使用的用途。具體而言，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其藥物組合物與至少一種其他的治療活性劑的組合，所述其他的治療活性劑包括另一種抗肥胖癥藥物和/或抗糖尿病藥物。所述其他的治療活性劑可包括例如，二甲雙胍CB1受體拮抗劑，GLP-1激動(dòng)劑，阿片類(lèi)拮抗劑，和神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種抗肥胖癥藥物或抗糖尿病藥物組合使用時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，所述組合的每種化合物或藥物的劑量可不同于所述藥物或化合物單獨(dú)使用時(shí)的劑量。適當(dāng)?shù)膭┝繉楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所理解并確定。對(duì)式(I)化合物或其可藥用鹽和其他一種或多種治療活性劑的適當(dāng)劑量和相關(guān)的給藥時(shí)限進(jìn)行選擇，目的是實(shí)現(xiàn)期望的組合治療效果，并且也在主治醫(yī)生或臨床醫(yī)師專業(yè)知識(shí)和判斷范圍內(nèi)?；衔镏苽湟话愫铣煞桨副景l(fā)明化合物可通過(guò)多種方法制得，包括熟知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法。說(shuō)明性一般合成方法在下文描述，然后在工作實(shí)施例中制備了本發(fā)明的具體的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，若本申請(qǐng)描述的取代基與本申請(qǐng)所述的合成方法不相容，則可用對(duì)反應(yīng)條件穩(wěn)定的合適的保護(hù)基對(duì)所述取代基進(jìn)行保護(hù)?？稍诜磻?yīng)順序中的合適點(diǎn)脫除保護(hù)基，從而提供期望的中間體或目標(biāo)化合物。在下文所述的所有方案中，根據(jù)合成化學(xué)的一般原則必要時(shí)可采用敏感或反應(yīng)性基團(tuán)的保護(hù)基。根據(jù)有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)方法(T.W.GreenandP.G.M.Wuts,(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons，引入作為保護(hù)基的參考)處理保護(hù)基。這些基團(tuán)可在化合物合成的合適階段使用本領(lǐng)域技術(shù)人員容易顯而易見(jiàn)的方法脫除。Theselectionofprocesses方法以及反應(yīng)條件和它們的執(zhí)行順序的選擇應(yīng)該與本發(fā)明的化合物的制備一致。通式(I)的化合物及其可藥用衍生物和鹽的合成可由本領(lǐng)域技術(shù)人員如以下方案1-5中所述來(lái)完成。在以下的描述中，除非另有說(shuō)明，基團(tuán)如上文針對(duì)式(I)化合物所定義的那樣。起始物質(zhì)是市售的或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從市售的物質(zhì)制得。式(I)化合物可如方案1所說(shuō)明的那樣制備?？捎卯?dāng)取代的烷基(或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)或苯基(或雜芳基)偶聯(lián)前體諸如溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯在實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的烷基化或芳基化的合適條件下處理適當(dāng)取代的5-溴吲哚或氮雜吲哚衍生物A，得到吲哚或氮雜吲哚衍生物B?？墒褂眠m當(dāng)保護(hù)的乙醇胺在試劑諸如乙酸鈀、配體諸如X-Phos和堿諸如碳酸銫存在下在甲苯中在110℃，使吲哚或氮雜吲哚B在Buchwald條件下進(jìn)行氨基化。然后將由此獲得的中間體C與4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物偶聯(lián)，得到D。在標(biāo)準(zhǔn)TBAF條件下對(duì)中間體D進(jìn)行脫甲硅烷基化，得到E，然后通過(guò)在乙腈中在80℃在堿諸如三乙胺存在下加熱反應(yīng)混合物對(duì)其進(jìn)行環(huán)合，得到F。通過(guò)在室溫用氨處理，用氨基取代中間體F中的氯殘基，得到式(I)化合物(1a)。方案1.試劑和條件:a)R1-Br或R1-OTf、Cs2CO3、DMF、70℃或R1-I/R1-Br、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、105℃或R1-I/R1-Br、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、130℃；b)Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃；c)DCM、Et3N、RT；d)TBAF、THF、RT；e)CH3CN、Et3N、80℃；f)NH3、二噁烷、RT。式(I)化合物也可如方案2所說(shuō)明的那樣制備?？捎?-(芐基氧基)-2-溴苯處理適當(dāng)取代的5-溴吲哚或氮雜吲哚衍生物A以實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的芳基化，得到化合物G?？墒褂眠m當(dāng)保護(hù)的乙醇胺在試劑諸如乙酸鈀、配體諸如X-Phos和堿諸如碳酸銫存在下在甲苯中在110℃，使化合物G在Buchwald條件下進(jìn)行氨基化。然后將由此獲得的中間體H與4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物偶聯(lián)，得到I。在標(biāo)準(zhǔn)TBAF條件下對(duì)中間體I進(jìn)行脫甲硅烷基化，得到J，然后通過(guò)在乙腈中在80℃在堿諸如三乙胺存在下加熱反應(yīng)混合物對(duì)其進(jìn)行環(huán)合，得到F。通過(guò)在室溫用氨處理，用氨基取代中間體K中的氯殘基，得到氨基嘧啶L。然后在鈀/碳催化氫解條件下對(duì)L中的掩蔽的酚進(jìn)行暴露，得到酚M，此刻可用合適的烷基溴化物R-Br在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行烷基化，得到式(I)化合物(1b)。方案2.試劑和條件:a)CuBr、乙烷-1,2-二胺、K2CO3、DMF、100℃；b)Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、100℃；c)DCM、Et3N、RT；d)3NHCl-MeOH、RT；e)CH3CN、Et3N、80℃；f)NH3、二噁烷、RT；g)MeOH、HCO2NH3、Pd/C、回流；h)R-Br、DMF、Cs2CO3、RT。式(I)化合物也可如方案3所說(shuō)明的那樣合成。首先用光氣在0℃處理適當(dāng)取代的5-溴吲哚或氮雜吲哚衍生物A，將其轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性?；虚g體，然后將所述中間體用適當(dāng)取代的酰肼在三乙胺存在下在室溫處理，得到the二酰基肼N。N向噁二唑衍生物O的轉(zhuǎn)化可通過(guò)在回流的甲苯中用POCl3處理來(lái)實(shí)現(xiàn)?？墒褂眠m當(dāng)保護(hù)的乙醇胺在試劑諸如乙酸鈀、配體諸如X-Phos和堿諸如碳酸銫存在下在甲苯中在110℃，使芳基溴化物O在Buchwald條件下進(jìn)行氨基化。然后使由此獲得的中間體P與4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物偶聯(lián)，得到Q。在標(biāo)準(zhǔn)酸性條件下使中間體Q脫甲硅烷化，得到R，然后通過(guò)在乙腈中在80℃在堿諸如三乙胺存在下加熱反應(yīng)混合物對(duì)其進(jìn)行環(huán)合，得到S。通過(guò)在室溫用氨處理，用氨基取代中間體S中的氯殘基，得到式(I)化合物(1c)。方案3.試劑和條件:a)20％COCl2在甲苯中、TEA、THF、0℃；然后NH2NHCOR’、TEA、RT；b)POCl3、甲苯、110℃；c)Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、110℃；d)Et3N、DCM、RT；e)3％HCl-MeOH、RT；f)Et3N、CH3CN、80℃；g)NH3、二噁烷、RT。式(I)化合物也可如方案4所說(shuō)明的那樣合成。在第一步中使用溴/乙酸對(duì)硝基二氫吲哚衍生物T進(jìn)行溴化，得到間-溴代產(chǎn)物U。此刻將二氫吲哚U氧化為更穩(wěn)定的吲哚V，然后用適當(dāng)?shù)匿寤镌噭㏑1-Br在碳酸銫和DMF存在下對(duì)所述吲哚進(jìn)行烷基化(或相應(yīng)地芳基化)，得到吲哚W。此刻W中的溴可與適當(dāng)?shù)呐鹚?或硼酸酯)在標(biāo)準(zhǔn)Suzuki條件下(或在Buchwald條件下與胺)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到7-取代的吲哚衍生物AA。在鈀/碳存在下通過(guò)氫解將硝基還原為相應(yīng)的胺，得到AB。然后在加熱條件下將苯胺AB用適當(dāng)取代的溴化物進(jìn)行烷基化，得到中間體C，可如方案1中所述將其轉(zhuǎn)化為式(I)化合物(1d)。方案4.試劑和條件:a)Br2、AcOH、0℃；b)DDQ、EtOH,IPA,80℃；c)R1-Br、Cs2CO3、DMF、70℃；d)R2-B(OH)2、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃；e)Pd/C、EtOH、H2、RT；f)K2CO3、CH3CN、80℃。式(I)化合物可如方案5所說(shuō)明的那樣合成?？赏ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)孽；萊”COCl處理吲哚AC，得到吲哚AD。N-烷基化或芳基化的的中間體AE。溴代吲哚AE與適當(dāng)保護(hù)的乙醇胺在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下偶聯(lián)，得到吲哚衍生物AF。將如方案1中所述的那樣將中間體AF轉(zhuǎn)化為式(I)化合物(1e)。方案5.試劑和條件:a)R”COCl、DCM、Et3N、RT；b)R1-I/R1-Br、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、140℃；c)Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、100℃.。實(shí)驗(yàn)用下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不是意在限制本發(fā)明的范圍，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供關(guān)于制備和使用本發(fā)明化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。雖然描述了本發(fā)明的具體的實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可作出各種變化和修改。除非另有說(shuō)明，試劑是市售的或根據(jù)文獻(xiàn)中的操作制備。在描述方法、方案和實(shí)施例時(shí)使用的符號(hào)和規(guī)定與當(dāng)前的科學(xué)文獻(xiàn)例如，theJournaloftheAmericanChemicalSociety或theJournalofBiologicalChemistry中使用的那些一致。在實(shí)施例中：化學(xué)位移表示為百萬(wàn)分率(ppm)單位。偶合常數(shù)(J)的單位為赫茲(Hz)。分裂模式(Splittingpattern)描述外觀的多重性并且指定為s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dd(雙雙峰)，dt(雙三重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)。在硅膠上進(jìn)行柱色譜。使用的命名程序?yàn)榭s寫(xiě)：Ac乙?；鵄CN乙腈AcOH乙酸Cs2CO3碳酸銫DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜Et3N三乙胺EtOH乙醇g克h小時(shí)m/z質(zhì)荷比MeOH甲醇mmol毫摩爾NMR核磁共振Oxz氧氮雜酮Pd鈀Pd/C鈀/碳Pd(Cl2)dppf[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)Pd(OAc)2乙酸鈀Py吡啶rt室溫TBAF四丁基氟化銨TBDMS(TBS)叔丁基二甲基甲硅烷基Tf2O三氟甲磺酸酐TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氫呋喃X-Phos2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯實(shí)施例1:試劑和條件:a)甲磺酸氧雜環(huán)丁烷-3-基酯、Cs2CO3、DMF、70℃，1h；b)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃、12h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、4h；d)TBAF、THF、RT、2h；e)CH3CN、Et3N、80℃、6h；f)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:5-溴-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1A):將甲磺酸氧雜環(huán)丁烷-3-基酯(1.397g,9.18mmol)加到5-溴-1H-吲哚(1.5g,7.65mmol)于DMF(15mL)中的溶液中，接著加入碳酸銫(3.74g,11.48mmol)，然后將混合物在70℃攪拌1h。過(guò)濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，然后經(jīng)使用5％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.6g,30.5％)，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.54(d,J＝2.8Hz,1H),5.58-5.45(m,1H),5.17(t,J＝7.2Hz,2H),5.05(t,J＝6.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝252(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-胺(1B):將實(shí)施例1A(0.6g,2.38mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.501g,2.86mmol)、碳酸銫(1.163g,3.57mmol)、乙酸鈀(0.0534g,0.238mmol)和X-Phos(0.113g,0.238mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在氬氣下在110℃回流12h。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋,用水洗滌(2×20mL)。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.45g,33％)，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.02-6.87(m,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),5.49(m,1H),5.13(t,J＝6.8Hz,2H),5.05(t,J＝6.8Hz,2H),3.84(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。ESI-MSm/z＝347(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(1C):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.276g,1.558mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加到實(shí)施例1B(0.45g,1.299mmol)和三乙胺(0.543mL,3.90mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.45g,62％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(m,1H),6.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.47(m,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,2H),4.97(t,J＝6.8Hz,2H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),0.85(s,9H),0.05(s,6H)。ESI-MSm/z＝521(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(1D):將TBAF(0.301g,1.151mmol)于THF(10mL)中的溶液加到實(shí)施例1C(0.3g,0.575mmol)于THF(5mL)中的溶液中，然后在室溫?cái)嚢?h。真空除去THF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.21g,46％)，為固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(m,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),6.55(d,J＝3.6Hz,1H),5.49(m,1H),5.14(t,J＝8.0Hz,2H),4.99(t,J＝6.8Hz,2H),4.14(t,J＝5.2Hz,2H),3.93(t,J＝5.2Hz,2H)。ESI-MSm/z＝407(M+H)+。4-氯-6-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(1E):將實(shí)施例1D(0.21g,0.516mmol)和三乙胺(0.216mL,1.547mmol)于乙腈中的漿液在80℃攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.16g,73％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(s,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),5.57(m,1H),5.20(t,J＝7.2Hz,2H),5.07(t,J＝6.8Hz,2H),4.80(t,J＝4.8Hz,2H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H)。ESI-MSm/z＝371(M+H)+。4-氨基-6-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(1):將實(shí)施例1E(0.15g,0.405mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.08g,52.3％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz、DMSO-d6)：δ8.17(s,1H),7.81(d,J＝3.3Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(dd,J1＝1.8Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.58(d,J＝3.0Hz,1H),5.78(m,1H),5.06(t,J＝7.5Hz,2H),4.93(t,J＝6.6Hz,2H),4.64(t,J＝4.5Hz,2H),3.98(t,J＝4.5Hz,2H)。ESI-MSm/z＝352(M+H)+；HPLC純度：94％。實(shí)施例2:試劑和條件:a)1-碘代-4-(三氟甲氧基)苯、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、105℃、16h；b)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃、4h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、2h；d)1MHCl-MeOH、RT、2h；e)CH3CN、Et3N,90℃、12h；f)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:5-溴-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚(2A):將1-碘代-3-(三氟甲基)苯(2.204g,7.65mmol)加到5-溴-1H-吲哚(1.5g,7.65mmol)和溴化亞銅(I)(0.110g,0.765mmol)于DMF(30mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(2.115g,15.30mmol)，然后將混合物在100℃攪拌10分鐘。然后在110℃加入NaOH(0.0131g,0.765mmol)和乙酸銅(II)(0.138g,0.765mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌16h。過(guò)濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.8g,29％)，其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。ESI-MSm/z＝356(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-胺(2B):將實(shí)施例2A(0.8g,2.246mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.394g,2.246mmol)、碳酸銫(1.098g,3.37mmol)、乙酸鈀(50.4mg,0.225mmol)和X-Phos(0.107g,0.225mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在氬氣下在110℃回流4h。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.4g,39.5％)，為糖漿。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),3.97(bs,1H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),0.94(s,9H),0.07(s,6H)。ESI-MSm/z＝451(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(2C):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.188g,0.888mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加到實(shí)施例2B(0.4g,0.888mmol)和三乙胺(0.188mL,3.55mmol)于DCM(25mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將反應(yīng)混合物攪拌2h。然后將其真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用12％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.3g,54％)，為糖漿。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),738-7.30(m,5H),7.22(s,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。ESI-MSm/z＝626(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(2D):將HCl(0.12mL,3.29mmol)加到實(shí)施例2C(0.3g,0.480mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.2g,82％)，為固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。ESI-MSm/z＝511(M+H)+。4-氯-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(2E):將實(shí)施例2D(0.2g,0.391mmol)和三乙胺(0.156mL,1.565mmol)于乙腈(20mL)中的漿液在90℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.15g,81％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(s,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.40-7.38(m,2H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J＝3.3Hz,1H),4.82(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝475(M+H)+。4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(2):將實(shí)施例2E(0.15g,0.316mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.095g,59％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.72-7.57(m,7H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),4.62(t,J＝4.4Hz,2H),3.97(t,J＝4.4Hz,2H)。ESI-MSm/z＝456(M+H)+；LCMS純度：91％。使用類(lèi)似于實(shí)施例1-2中描述的操作，用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制備了實(shí)施例3–12。實(shí)施例13:試劑和條件:a)5-溴-2-甲基嘧啶、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、130℃、12h；b)NH2(CH2)2OTBS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、80℃、12h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、4h；d)1MHCl-MeOH、RT、2h；e)CH3CN、Et3N、85℃、6h；f)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:5-溴-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚(13A):將5-溴-2-甲基嘧啶(0.971g,5.61mmol)加到5-溴-1H-吲哚(1g,5.1mmol)和溴化亞銅(I)(0.073g,0.51mmol)于DMF(10mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(1.762g,12.75mmol)，然后將所得混合物在100℃攪拌10分鐘。在110℃加入NaOH(0.153g,3.83mmol)和乙酸銅(II)(0.009g,0.051mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌16h。過(guò)濾出不溶的固體，并濃縮濾液。將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.25g,16％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s,2H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.7Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),6.71(d,J＝3.3Hz,1H),2.82(s,3H)。ESI-MSm/z＝288(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-胺(13B):將實(shí)施例13A(0.25g,0.868mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.183g,1.041mmol)、碳酸銫(0.424g,1.301mmol)、乙酸鈀(0.019g,0.087mmol)和X-Phos(0.0414g,0.087mmol)在甲苯(10mL)中在氬氣下在110℃回流12h。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒎峙湓谝宜嵋阴ズ退g。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.15g,32％)，為淡黃色糖漿。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝3.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.70(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),4.0(bs,1H),3.86(t,J＝5.1Hz,2H),3.27(t,J＝5.1Hz,2H),2.81(s,3H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。ESI-MSm/z＝383(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(13C):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.099g,0.47mmol)于DCM(3mL)中的溶液滴加到實(shí)施例13B(0.15g,0.392mmol)和三乙胺(0.164mL,1.176mmol)于DCM(8mL)中的冰冷卻的溶液中。然后將混合物攪拌4h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，稀釋到乙酸乙酯中并用水洗滌(2×15mL)。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.1g,36％)，為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.78(s,2H),8.50(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.83(s,3H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。ESI-MSm/z＝557(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(13D):將實(shí)施例13C(0.1g,0.179mmol)于5mLHCl的甲醇溶液(1M)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.07g,87％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(s,2H),8.53(s,1H),7.70(s,1H),7.32-7.24(m,3H),6.71(d,J＝3.3Hz,1H),4.16(t,J＝5.1Hz,2H),3.95(t,J＝5.1Hz,2H),2.83(s,3H)。ESI-MSm/z＝443(M+H)+。4-氯-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(13E):將實(shí)施例13D(0.07g,0.158mmol)和三乙胺(0.066mL,0.474mmol)于乙腈(6mL)中的漿液在85℃攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.055g,86％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(s,2H),8.77(s,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.82(t,J＝4.4Hz,2H),4.10(t,J＝4.4Hz,2H),2.87(s,3H)。ESI-MSm/z＝407(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(13):將實(shí)施例13E(0.055g,0.135mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(6mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.035g,60％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s,2H),8.18(s,1H),7.81(d,J＝2.7Hz,1H),7.68-7.58(m,4H),7.21(dd,J1＝1.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.81(d,J＝3.3Hz,1H),4.65(t,J＝3.9Hz,2H),4.01(t,J＝3.9Hz,2H),2.73(s,3H)。ESI-MSm/z＝388(M+H)+；HPLC純度：98.8％。使用類(lèi)似于實(shí)施例13中所述的操作，使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制備實(shí)施例14–15。實(shí)施例16&17:試劑和條件:a)1-(芐基氧基)-2-溴苯、CuBr、乙烷-1,2-二胺、K2CO3、DMF、100℃、14h；b)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、100℃、12h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、1h；d)3NHCl-MeOH、RT、1h；e)CH3CN、Et3N、80℃、16h；f)NH3、二噁烷、RT、2h；g)MeOH、HCO2NH3、Pd/C、回流、3h；h)DMF、Cs2CO3、RT、12h。操作4-氨基-6-(1-(2-(環(huán)戊基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:1-(芐基氧基)-2-溴苯(16A):將碳酸鉀(47.9g,347mmol)和芐基溴(21.75g,127mmol)加到2-溴苯酚(20g,116mmol)于DMF(200mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(26g,85％)，為糖漿，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.59(dd,J1＝7.5,J2＝1.2Hz,1H),7.48(d,J＝6.6Hz,2H),7.43-7.31(m,4H),7.18(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.91(dt,J1＝1.2Hz,J2＝7.8Hz,1H),5.21(s,2H)。ESI-MSm/z＝263(M+H)+。1-(2-(芐基氧基)苯基)-5-溴-1H-吲哚(16B):將碳酸鉀(21.15g,153mmol)、溴化亞銅(I)(1.463g,10.2mmol)和乙-1,2-二胺(0.307g,5.1mmol)加到實(shí)施例16A(17.45g,66.3mmol)和5-溴-1H-吲哚(10g,51.0mmol)于DMF(80mL)中的混合物中，然后將所得混合物在100℃攪拌14h。過(guò)濾出不溶的固體，濃縮濾液并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用2％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(4.5g,23％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.50-7.36(m,3H),7.28-7.08(m,8H),6.63(d,J＝3.0Hz,1H),5.12(s,2H)。ESI-MSm/z＝378(M+H)+。1-(2-(芐基氧基)苯基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-胺(16C):將實(shí)施例16B(4.5g,11.90mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(4.17g,23.79mmol)和碳酸銫(11.63g,35.7mmol)在甲苯(30mL)中的混合物使用氬氣脫氣15分鐘，然后加入乙酸鈀(0.40g,1.78mmol)和X-Phos(0.85g,1.78mmol)。將所得混合物在100℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀♂尩揭宜嵋阴ブ胁⒂盟礈?。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.6g,46％)，為糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.34(m,3H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),7.28–7.20(m,5H),7.10(dt,J1＝1.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.56(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.1Hz,1H),6.39(d,J＝2.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.93(s,1H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.16(q,J＝6.0Hz,2H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝473(M+H)+。N-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺(16D):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(1.39g,6.60mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加到實(shí)施例16C(2.6g,5.50mmol)和三乙胺(3.83mL,27.5mmol)于DCM(30mL)中的冰冷卻的溶液，然后將混合物攪拌1h。然后將其真空濃縮，稀釋到乙酸乙酯中并用水洗滌(2×20mL)。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.8g,79％)，為黃色液體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.70(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝3.3Hz,1H),7.44(m,1H),7.36(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,2H),7.24-7.21(m,3H),7.19-7.07(m,4H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),5.08(s,2H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝647(M+H)+。N-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(16E):將實(shí)施例16D(2.8g,4.32mmol)于15mLHCl的甲醇溶液(3N)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(2.1g,91％)，為灰白色固體,其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.38(s,1H)7.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.22(m,3H),7.19-7.03(m,5H),6.63(d,J＝3.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.84(s,1H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.61(q,J＝4.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝533(M+H)+。6-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-氯-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(16F):將實(shí)施例16E(2.1g,3.94mmol)和三乙胺(4.39mL,31.5mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌8h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1.7g,87％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(m,1H),7.31-7.13(m,8H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),5.15(s,2H),4.76(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(t,J＝4.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝497(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(16G):將實(shí)施例16F(1.7g,3.19mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(20mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1.3g,85％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s,1H),7.59(bs,2H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.18(m,5H),7.15-7.05(m,3H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.61(t,J＝4.4Hz,2H),3.96(t,J＝4.4Hz,2H)。ESI-MSm/z＝478(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-羥基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(16):將甲酸銨(0.858g,13.6mmol)和Pd/C(0.2g,1.879mmol)加到實(shí)施例16G(1.3g,2.72mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中，然后在80℃攪拌3h。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀^(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，并真空濃縮濾液。將殘余物稀釋到乙酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.9g,85％收率)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s,1H),8.18(s,1H),7.62(bs,2H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.15-7.06(m,3H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),4.64(t,J＝4.5Hz,2H),4.00(t,J＝4.5Hz,2H)。ESI-MSm/z＝388(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-(環(huán)戊基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(17):將碳酸銫(0.5g,1.549mmol)加到實(shí)施例16(0.2g,0.516mmol)和溴代環(huán)戊烷(0.092g,0.620mmol)于DMF(8mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?2h。將反應(yīng)混合物稀釋到乙酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.18g,73％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s,1H),7.62(bs,2H),7.58(s,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.65(d,J＝3.0Hz,1H),4.84(m,1H),4.64(t,J＝5.1Hz,2H),4.0(t,J＝4.8Hz,2H),1.78(m,2H),1.57(m,2H),1.50-1.40(m,4H)。ESI-MSm/z＝456(M+H)+；HPLC純度：95.8％。使用類(lèi)似于實(shí)施例16-17中描述的操作，用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制備實(shí)施例18–20。實(shí)施例21:試劑和條件:a)20％COCl2在甲苯中、TEA、THF,0℃、1h；然后NH2NHCOCH3、TEA、RT、1h；b)POCl3、甲苯、110℃、2h；c)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、110℃、8h；d)4,6-二氯-嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、2h；e)3％HCl-MeOH、RT、1h；f)Et3N、CH3CN、80℃、16h；g)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:N'-乙?；?5-溴-1H-吲哚-1-碳酰肼(21A):將三乙胺(8.89mL,63.8mmol)和光氣(20％于甲苯中的溶液)(18.92g,38.3mmol)加到5-溴-1H-吲哚(5g,25.5mmol)于THF(50mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌20分鐘。然后加入于THF(10mL)中的乙酰肼(2.267g,30.6mmol)，在室溫繼續(xù)攪拌1h。然后將反應(yīng)混合物then用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(3.8g,49％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s,1H),10.01(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),1.95(s,3H)。ESI-MSm/z＝296(M-H)+。2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(21B):將POCl3(0.944mL,10.13mmol)加到實(shí)施例21A(3.0g,10.13mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，然后將混合物在110℃攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，倒在冰冷卻的水中，然后萃取到乙酸乙酯中。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(2.1g,73％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),2.59(s,3H)。ESI-MSm/z＝278(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-胺(21C):將實(shí)施例21B(2.1g,7.55mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(1.98g,11.33mmol)和碳酸銫(4.91g,15.1mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在氬氣下脫氣15分鐘。然后加入乙酸鈀(0.339g,1.51mmol)和X-Phos(0.719g,1.51mmol)，并將反應(yīng)混合物在120℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用30％二氯甲烷/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1g,29％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.78-6.75(m,2H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),5.39(t,J＝5.4Hz,1H),3.75(t,J＝6.3Hz,2H),3.18(q,J＝6.0Hz,2H),2.54(s,3H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)。ESI-MSm/z＝373(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(21D):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.675g,3.21mmol)于DCM(10mL)滴加到實(shí)施例21C(1.0g,2.68mmol)和三乙胺(0.374mL,4.02mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中并攪拌1h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(2×10mL)。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.95g,53％)，為淡黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝3.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝3.6Hz,1H),4.03(t,J＝4.5Hz,2H),3.80(t,J＝5.1Hz,2H),2.55(s,3H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝547(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(21E)將實(shí)施例21D(0.95g,1.735mmol)于20mLHCl的甲醇溶液(3％HCl的MeOH溶液)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.5g,43％)，為淡黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝3.6Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝3.3Hz,1H),4.87(bs,1H),3.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.63(q,J＝5.1Hz,2H),2.55(s,3H)。ESI-MSm/z＝433(M+H)+。4-氯-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(21F)將實(shí)施例21E(0.5g,1.154mmol)和TEA(0.8mL,5.77mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.3g,65％)，為淡黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。4-氨基-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(21)將實(shí)施例21F(0.3g,0.756mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(15mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(0.12g,40％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(bs,2H),7.41(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H),4.66(t,J＝4.0Hz,2H),4.04(t,J＝4.8Hz,2H),2.58(s,3H)。ESI-MSm/z＝378(M+H)+；LCMS純度：95％；HPLC純度：94％。實(shí)施例22:試劑和條件:a)Br2、AcOH、0℃、1h；b)DDQ、EtOH,IPA,80℃、2h；c)1-溴丙烷、Cs2CO3、DMF、70℃、1h；d)環(huán)丙基硼酸、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃、2h；e)Pd/C、EtOH、H2、RT、16h；f)TBDMSO(CH2)2Br、K2CO3、CH3CN、80℃、24h；g)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、1h；h)3％HCl-MeOH、RT、1h；i)Et3N、CH3CN、80℃、16h；j)NH3、二噁烷、RT、3h。操作4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:7-溴-5-硝基二氫吲哚(22A):將溴(1.569mL,30.5mmol)滴加到5-硝基二氫吲哚(5g,30.5mmol)于乙酸(50mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將乙酸減壓濃縮，所得固體用水研磨，得到標(biāo)題化合物(6g,80％)，為黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.3(bs,1H),3.7(t,J＝8.7Hz,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H)。ESI-MSm/z＝243(M+H)+。7-溴-5-硝基-1H-吲哚(22B):將DDQ(5.6g,24.69mmol)和異丙醇(2mL)加到實(shí)施例22A(3g,12.34mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌48h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用水洗滌，就硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.5g,84％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(bs,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(t,J＝3.0Hz,1H),6.89(m,1H)。ESI-MSm/z＝241(M+H)+。7-溴-5-硝基-1-丙基-1H-吲哚(22C):將1-溴丙烷(1.53g,12.45mmol)和碳酸銫(10.14g,31.1mmol)加到實(shí)施例22B(2.5g,10.37mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，然后將混合物在70℃攪拌1h。減壓除去DMF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2g,64％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),4.5(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。ESI-MSm/z＝283(M+H)+。7-環(huán)丙基-5-硝基-1-丙基-1H-吲哚(22D):將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.517g,0.706mmol)加到22C(2g,7.06mmol)于保持在氬氣下的15mL甲苯中的溶液中，接著加入碳酸銫(6.90g,21.19mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.728g,8.48mmol)。然后將混合物脫氣5分鐘并在100℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒎峙湓谝宜嵋阴ズ退g。分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.8g,69％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),4.6(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.16-1.02(m,2H),0.93-0.85(m,5H)。ESI-MSm/z＝245.2(M+H)+。7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-胺(22E):將鈀/碳(0.157g,1.474mmol)加到實(shí)施例22D(1.8g,7.37mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌16h。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，并減壓濃縮濾液。粗殘余物經(jīng)使用25％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1g,57％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),6.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.08(d,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.28(m,4H),2.22(m,1H),1.76-1.62(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H),0.70(q,J＝5.6Hz,2H)。ESI-MSm/z＝215(M+H)+。N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-胺(22F):將(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(1.116g,4.67mmol)和碳酸鉀(2.58g,18.66mmol)加到實(shí)施例22E(1g,4.67mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌24h。真空除去乙腈，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用5％乙酸乙酯/己烷的快速柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.6g,34％)，為無(wú)色糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.10(d,J＝3.0Hz,1H),6.46(d,J＝1.8Hz,1H),6.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.14(d,J＝3.0Hz,1H),4.73(t,J＝5.7Hz,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.09(q,J＝6.3Hz,2H),2.26-2.22(m,1H),1.76-1.68(m,2H),0.98-0.82(m,14H),0.75-0.68(m,2H),0.04(s,6H)。ESI-MSm/z＝373(M+H)+。N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(22G):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.849g,4.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液滴加到實(shí)施例22F(0.47g,2.415mmol)和三乙胺(1.87mL,13.4mmol)于DCM(30mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.5g,57％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.7(s,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),6.8(d,J＝1.8Hz,1H),6.38(d,J＝3.3Hz,1H),4.42(t,J＝7.5Hz,2H),3.96(t,J＝2.1Hz,2H),3.76(t,J＝5.4Hz,2H),2.31-2.22(m,1H),1.71(q,J＝7.8Hz,2H),0.98-0.72(m,2H),0.88-0.78(m,12H),0.62-0.56(m,2H),0.023(s,6H)。ESI-MSm/z＝547(M+H)+。4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(22H):將實(shí)施例22G(0.5g,0.913mmol)于20mLHCl的甲醇溶液(3％HCl的MeOH溶液)中的溶液中在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.3g,61％)，為灰白色固體,其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.7(s,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),6.41(d,J＝2.7Hz,1H),4.82(t,J＝5.4Hz,1H),4.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.89(t,J＝6.6Hz,2H),3.60(q,J＝6.0Hz,2H),2.38-2.22(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.02-0.92(m,2H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H),0.65-0.58(m,2H)。ESI-MSm/z＝433(M+H)+。4-氯-6-(7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧雜-5(6H)-酮(22I):將實(shí)施例22H(0.3g,0.692mmol)和三乙胺(0.8mL,5.77mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.22g,72％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s,1H),7.41(m,2H),6.83(s,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),4.72(t,J＝4.5Hz,2H),4.55(t,J＝7.5Hz,2H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),2.42-2.30(m,1H),1.88-1.72(m,2H),1.04-0.85(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(m,2H)。ESI-MSm/z＝397.1(M+H)+。4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(22):將實(shí)施例22I(0.25g,0.630mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(15mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質(zhì)，將其用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(0.19g,76％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s,1H),7.60(bs,2H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),6.44(d,J＝3.2Hz,1H),4.61(t,J＝4.4Hz,2H),4.53(t,J＝7.2Hz,2H),3.95(t,J＝4.4Hz,2H),2.40-2.32(m,1H),1.80-1.76(m,2H),0.99(m,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H),0.84-0.80(m,2H)。ESI-MSm/z＝378.1(M+H)+；LCMS純度：94％。實(shí)施例23:試劑和條件:a)環(huán)丙烷羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、2h；b)2-碘代茴香醚、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、140℃、6h；c)NH2(CH2)2OTBS、Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、100℃、7h；d)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、2h；e)TBAF、THF、RT、2h；f)Et3N、CH3CN、70℃、3h；g)NH3、二噁烷、RT、2h。操作N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺:N-(5-溴-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺(23A):將環(huán)丙烷羰基氯化物(0.54g,5.21mmol)于DCM(10mL)中的溶液滴加到5-溴-1H-吲哚-7-胺(1.0g,4.74mmol)和三乙胺(0.991mL,7.11mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌2h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.1g,76％)，為紅色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s,1H),10.08(s,1H),7.72(s,1H),7.48(s,1H),7.41(t,J＝3.0Hz,1H),6.43(t,J＝2.4Hz,1H),1.90-1.86(m,1H),0.88-0.82(m,4H)。ESI-MSm/z＝279(M+H)+。N-(5-溴-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺(23B):將1-碘代-2-甲氧基苯(1.06g,4.30mmol)加到實(shí)施例23A(1.0g,3.58mmol)和溴化亞銅(I)(0.051g,0.358mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(0.99g,7.17mmol)，然后將混合物在100℃攪拌10分鐘。然后在100℃加入NaOH(100mg,2.69mmol)和乙酸銅(II)(65.0mg,0.358mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌6h。過(guò)濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.4g,29％)，為紅色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dt,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),3.64(s,3H),1.08(m,1H),0.47-0.32(m,4H)。ESI-MSm/z＝385(M+H)+。N-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺(23C):將實(shí)施例23B(0.4g,1.038mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.21g,1.246mmol)、碳酸銫(0.677g,2.077mmol)、乙酸鈀(0.0233g,0.104mmol)和X-Phos(0.0495g,0.104mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在氬氣下在100℃攪拌7h。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，稀釋到乙酸乙酯中并用水洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到深色油狀物。將殘余物經(jīng)使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.15g,22％)，為糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s,1H),7.33(t,J＝10Hz,1H),7.13-6.92(m,4H),6.60(s,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(d,J＝4.0Hz,1H),4.97(t,J＝5.7Hz,1H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.16(q,J＝6.3Hz,2H),1.09(m,1H),0.88(s,9H),0.39-0.35(m,4H),0.06(s,6H)。ESI-MSm/z＝480(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-(環(huán)丙烷甲酰氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(23D):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.079g,0.375mmol)于DCM(2mL)中的溶液滴加到實(shí)施例23C(0.15g,0.313mmol)和三乙胺(0.29mL,2.06mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌2h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.19g,85％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s,1H),8.77(s,1H),7.58(s,1H),7.38(dt,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),3.97(m,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(s,3H),1.07(m,1H),0.87(s,9H),0.42-0.36(m,4H),0.049(s,6H)。4,6-二氯-N-(7-(環(huán)丙烷甲酰氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(23E):將TBAF(0.152g,0.58mmol)于THF(10mL)中的溶液加到實(shí)施例23D(0.3g,0.575mmol)于THF(5mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫?cái)嚢?h。真空除去THF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.13g,78％)，為黃色糖漿，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s,1H),8.76(s,1H),7.59(s,1H),7.36(dt,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),4.87(bs,1H),3.92(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(t,J＝4.8Hz,2H),3.59(s,3H),1.08(m,1H),0.43-0.36(m,4H)。ESI-MSm/z＝540(M+H)+。N-(5-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺(23F):將實(shí)施例23E(0.13g,0.241mmol)和三乙胺(0.067mL,0.481mmol)于乙腈(20mL)中的漿液在80℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.09g,68.3％)，為稠厚的糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s,1H),8.80(s,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(dt,J1＝1.5Hz,J2＝9.3Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.5Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),4.78(t,J＝4.2Hz,2H),4.16(t,J＝4.5Hz,2H),3.68(s,3H),1.14(m,1H),0.46-0.32(m,4H)。ESI-MSm/z＝504(M+H)+。N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺(23):將實(shí)施例23F的產(chǎn)物(0.090g,0.179mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質(zhì)，將其用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(0.07g,65％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s,1H),8.18(s,1H),7.63(bs,2H),7.50(s,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),6.63(d,J＝3.2Hz,1H),4.65(t,J＝4.4Hz,2H),4.00(t,J＝3.6Hz,2H),3.68(s,3H),1.10(m,1H),0.45-0.31(m,4H)。ESI-MSm/z＝485(M+H)+；HPLC純度：95％。使用類(lèi)似于實(shí)施例21-23中所述的操作，使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制備實(shí)施例24–25。實(shí)施例26:試劑和條件:a)環(huán)丙基硼酸、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃、2h；b)Pd/C、EtOH、H2、RT、16h；c)(Boc)2O、Et3N、THF、RT、2h；d)5-溴-2-甲基吡啶、K3PO4、(R,R)-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)己二胺、CuI、二噁烷、110℃、24h；e)2MHCl/二噁烷、RT、2h；f)TBDMSO(CH2)2Br、K2CO3、CH3CN、80℃、24h；g)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、1h；h)5％HCl-MeOH、RT、1h；i)Et3N、CH3CN、80℃、16h；j)NH3、二噁烷、RT、3h。操作4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:7-環(huán)丙基-5-硝基-1H-吲哚(26A):將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.59g,10.37mmol)加到22B(25g,104mmol)于保持在氬氣氣氛下的500mL甲苯和水(1:1)中的溶液中。然后加入碳酸銫(40.6g,124mmol)和環(huán)丙基硼酸(17.82g,207mmol)。將混合物脫氣5分鐘并在100℃攪拌16h。使反應(yīng)混合物回到室溫并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用水洗滌，就硫酸鈉干燥，并過(guò)濾。真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(17g,79％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.98(s,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(t,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J1＝1.8Hz,J2＝3.0Hz,1H),2.35(m,1H),1.13-1.05(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。ESI-MSm/z＝201(M-H)-。7-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-胺(26B):將鈀/碳(3g,28.2mmol)加到26A(15g,74.2mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌16h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，然后減壓濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用30％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(12g,93％)，為淡黃色粘稠的液體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s,1H),7.11(t,J＝2.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.12(dd,J1＝2.1Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.04(d,J＝1.8Hz,1H),4.30(s,2H),2.14(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。ESI-MSm/z＝173(M+H)+。7-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(26C):將三乙胺(14.57g,105mmol)加到26B(12g,69.7mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中，接著加入一縮二碳酸二叔丁酯(17.79g,77mmol),然后將混合物在0℃攪拌2h。真空除去MeOH，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(18g,95％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.99(s,1H),8.86(s,1H),7.44(s,1H),7.26(t,J＝2.7Hz,1H),6.71(d,J＝1.2Hz,1H),6.32(dd,J1＝1.8Hz,J2＝3.0Hz,1H),2.20(m,1H),1.46(s,9H),1.01-0.94(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。ESI-MSm/z＝273(M+H)+。7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(26D):在氬氣氣氛下將碘化亞銅(I)(0.28g,1.46mmol)和(R,R)-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)己二胺(0.208g,1.46mmol)加到26C(2g,7.35mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中，接著加入5-溴-2-甲基吡啶(1.9g,11.02mmol)和磷酸鉀(3.12g,14.7mmol)。然后將混合物脫氣5分鐘并在110℃攪拌16h。過(guò)濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.26g,9.7％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.63(bs,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.57(d,J＝2.7Hz,1H),2.55(s,3H),1.47(s,9H),1.46(m,1H),0.45-0.30(m,4H)。ESI-MSm/z＝363(M+H)+。7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-胺(26E):將26D(1.6g,4.4mmol)和4NHCl于1,4-二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。然后真空除去1,4-二噁烷，將殘余物溶于乙酸乙酯中，隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1g,83％)，為無(wú)色液體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝3.3Hz,1H),6.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.37(d,J＝3.3Hz,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),4.54(bs,2H),2.53(s,3H),1.40(m,1H),0.46-0.28(m,4H)。ESI-MSm/z＝264(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-胺(26F):將(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.908g,3.8mmol)和碳酸鉀(1.57g,11.39mmol)加到26E(1g,3.8mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌16h。真空除去乙腈，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.2g,73.3％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.7Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝3.3Hz,1H),6.57(d,J＝2.1Hz,1H),6.42(d,J＝3.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.95(t,J＝6.3Hz,1H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.16(q,J＝6.3Hz,2H),2.53(s,3H),1.42(m,1H),0.86(s,9H),0.45-0.28(m,4H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝422(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(26G):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.824g,4.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液滴加到26F(1.2g,2.85mmol)和三乙胺(1.19ml,8.54mmol)于DCM(25mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(1.3g,77％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),3.99(t,J＝5.4Hz,2H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(s,3H),1.36(m,1H),0.88(s,9H),0.38-0.26(m,4H),0.03(s,6H)。ESI-MSm/z＝597(M+H)+。4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(26H):將26G(1.3g,2.17mmol)于20mLHCl的甲醇溶液(5％HCl的MeOH溶液)中的溶液中在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.9g,86％)，為灰白色固體,其不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),4.84(t,J＝5.3Hz,1H),3.92(t,J＝6.0Hz,2H),3.62(q,J＝5.7Hz,2H),2.54(s,3H),1.38(m,1H),0.35-0.30(m,4H)。ESI-MSm/z＝484(M+H)+。4-氯-6-(7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(26I):將6H(0.9g,1.86mmol)和三乙胺(0.78mL,5.6mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.7g,84％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),6.73(d,J＝3.2Hz,1H),4.74(t,J＝4.8Hz,2H),4.14(t,J＝4.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.51(m,1H),0.54-0.50(m,2H),0.38-0.30(m,2H)。ESI-MSm/z＝446(M+H)+。4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(26):將26I(0.7g,1.57mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(20mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質(zhì)，將其用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(0.5g,68％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.63(bs,2H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),4.64(t,J＝3.9Hz,2H),3.97(t,J＝4.5Hz,2H),2.57(s,3H),1.49(m,1H),0.56-0.50(m,2H),0.38-0.30(m,2H)。ESI-MSm/z＝427(M+H)+。使用類(lèi)似于實(shí)施例1、2、13、21和26中描述的操作，使用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)，制備了實(shí)施例27–36。實(shí)施例37:試劑和條件:a)Br2、AcOH、0℃、1h；b)DDQ、THF、RT、24h；c)環(huán)丙基硼酸、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃、16h；d)2-氯-5-甲基嘧啶、Cs2CO3、DMF、100℃、24h；e)Pd/C、EtOH、H2、RT、16h；f)TBDMSO(CH2)2Br、K2CO3、CH3CN、80℃、16h；g)4,6-二氯嘧啶-5-羧酸、SOCl2、回流、3h；然后化合物37F、Et3N、DCM、RT、2h；h)HCl、MeOH、RT、2h；i)Et3N、CH3CN、80℃、16h；j)NH3、二噁烷、RT、3.5h。操作4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:7-溴-5-硝基二氫吲哚(37A):將溴(12.55mL,244mmol)滴加到5-硝基二氫吲哚(40g,244mmol)于乙酸(300mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(54g,91％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.3(s,1H),3.7(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(t,J＝6.6Hz,2H)。ESI-MSm/z＝243(M+H)+。7-溴-5-硝基-1H-吲哚(37B):向7-溴-5-硝基二氫吲哚(54g,222mmol)于THF(1000mL)中的冰冷卻的溶液中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(76g,333mmol)于THF(200mL)中的溶液，然后將混合物在室溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(48g,90％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(bs,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(t,J＝3.0Hz,1H),6.9(d,J＝2.7Hz,1H)。7-環(huán)丙基-5-硝基-1H-吲哚(37C):在氬氣氣氛下將PdCl2(dppf)(14.57g,19.91mmol)加到7-溴-5-硝基-1H-吲哚(48g,199mmol)于2000mL甲苯和水(1:1)中的溶液中。然后加入碳酸銫(130g,398mmol)和環(huán)丙基硼酸(20.53g,239mmol)。然后將混合物脫氣15分鐘并在100℃攪拌16h。使反應(yīng)混合物回到室溫，過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(32g,79％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ11.98(bs,1H),8.39(s,1H),7.62(t,J＝2.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(t,J＝1.5Hz,1H),2.35(m,1H),1.08(m,2H),0.85(m,2H)。7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚(37D):將2-氯-5-甲基嘧啶(19.07g,148mmol)和碳酸銫(81g,247mmol)加到7-環(huán)丙基-5-硝基-1H-吲哚(25g,124mmol)于DMF(150mL)中的溶液中，然后將混合物在100℃攪拌24h。減壓除去DMF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(12g,33％)，為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.82(s,2H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝3.6Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.0(d,J＝4.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.07(m,1H),0.4(m,4H)。ESI-MSm/z＝295(M+H)+。7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(37E):將鈀/碳(3g,28.2mmol)加到7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚(12g,40.8mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫在氫氣氣氛下(30psi)攪拌16h。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，減壓濃縮濾液。粗殘余物經(jīng)使用30％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(9g,80％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.66(s,2H),7.53(d,J＝3.3Hz,1H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H),6.41(m,2H),4.66(s,2H),2.29(s,3H),2.06(m,1H),0.37(m,2H),0.25(m,2H)。ESI-MSm/z＝265(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(37F):將(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(5.43g,22.7mmol)和碳酸鉀(9.41g,68.1mmol)加到7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(6g,22.7mmol)于乙腈(150mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌16h。真空除去乙腈，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)使用10％乙酸乙酯/己烷的快速柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(4g,39.7％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.67(s,2H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(m,2H),5.1(m,1H),3.74(m,2H),3.16(m,2H),2.29(s,3H),2.06(m,1H),0.86(s,9H),0.37(m,2H),0.25(m,2H),0.03(s,6H)。ESI-MSm/z＝423(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(37G):將4,6-二氯嘧啶-5-羧酸(2.74g,14.2mmol)于亞硫酰氯(12mL,164mmol)中的溶液回流3h，然后濃縮為殘余物。將由此獲得的4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物溶于DCM(10mL)中，然后滴加到N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(5g,11.83mmol)和三乙胺(1.649mL,11.83mmol)于DCM(50mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經(jīng)使用30％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(5g,34.7％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.7(s,3H),7.7(d,J＝3.9Hz,1H),7.6(d,J＝1.8Hz,1H),7.0(s,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),4.0(t,J＝5.4Hz,2H),3.79(t,J＝5.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.95(m,1H),0.86(s,9H),0.42-0.3(m,2H),0.14(m,2H),0.04(s,6H)。ESI-MSm/z＝597(M+H)+。4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(37H):將N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(5g,8.37mmol)于HCl的甲醇溶液(于30mLMeOH中的0.5mLHCl)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(3.8g,85％)，為灰白色固體。ESI-MSm/z＝483(M+H)+。4-氯-6-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(37I):將4,6-二氯-N-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(3.8g,7.86mmol)和三乙胺(3.29mL,23.59mmol)于乙腈(25mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在二氯甲烷和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(3.5g,95％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s,1H),8.76(s,2H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),4.76(t,J＝4.4Hz,2H),4.18(t,J＝4.4Hz,2H),2.35(s,3H),2.1(m,1H),0.42-0.35(m,4H)。ESI-MSm/z＝447(M+H)+。4-氨基-6-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(37):使氨氣通過(guò)4-氯-6-(7-環(huán)丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(3.5g,7.83mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液30分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢桀~外的3h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質(zhì)，將其用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(3g,88％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s,2H),8.18(s,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.3(bs,2H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝0.8Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),4.64(t,J＝4.8Hz,2H),4.01(t,J＝4.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.08(m,1H),0.41-0.37(m,4H)。ESI-MSm/z＝428(M+H)+。實(shí)施例38:試劑和條件:a)2,5-二溴吡啶、n-BuLi(2.5M)、甲苯、丙酮、-78℃、0.5h；b)5-溴-1H-吲哚、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、130℃、12h；c)NH2(CH2)2OTBS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃、12h；d)4,6-二氯嘧啶-5-羧酸、SOCl2、回流、4h；然后38C、DCM、Et3N、RT、4h；d)HCl、MeOH、RT、2h；e)CH3CN、Et3N、85℃、6h；f)NH3、二噁烷、RT、4h。操作4-氨基-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(38A):在-78℃向2,5-二溴吡啶(4g,16.89mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)(10.13mL,25.3mmol)，然后將混合物攪拌30分鐘。然后將丙酮(2mL,27.2mmol)加到反應(yīng)混合物中，然后將混合物在-78℃攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，將氯化銨水溶液加到混合物中，然后將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.4g,63.1％)，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.4(s,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H)。ESI-MSm/z＝216(M+H)+。2-(5-(5-溴-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(38B):將5-溴-1H-吲哚(1.9g,9.69mmol)加到-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(2.304g,10.66mmol)和溴化亞銅(I)(0.139g,0.97mmol)于DMF(35mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(3.35g,24.23mmol)，然后將所得混合物在100℃攪拌10分鐘。在130℃加入NaOH(0.291g,7.27mmol)和乙酸銅(II)(0.018g,0.097mmol)，然后將反應(yīng)混合物攪拌12h。過(guò)濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.6g,15.89％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.5(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝3.3Hz,1H),5.35(s,1H),1.5(s,6H)。ESI-MSm/z＝331(M+H)+。2-(5-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(38C):在氬氣氣氛下將乙酸鈀(0.04g,0.181mmol)和X-Phos(0.086g,0.181mmol)加到2-(5-(5-溴-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(0.6g,1.81mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.349g,1.99mmol)和碳酸銫(0.88g,2.72mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中。然后將混合物脫氣15分鐘并在110℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，并真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.2g,13.5％)，為淡黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.7(d,J＝4Hz,1H),7.83(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),6.9(d,J＝2.0Hz,1H),6.7(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),4.65(s,1H),4.0(bs,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,2H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H),1.62(s,6H),0.9(s,9H),0.06(s,6H)。ESI-MSm/z＝426(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(38D):將4,6-二氯嘧啶-5-羧酸(0.1g,0.517mmol)于亞硫酰氯(5mL,68.5mmol)中的溶液回流4h，然后濃縮為殘余物。將由此獲得的4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物溶于DCM(3mL)中，并滴加到2-(5-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(0.2g,0.47mmol)和三乙胺(0.195mL,1.41mmol)于DCM(15mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌4h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，稀釋到DCM，并用水洗滌(2×15mL)。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后經(jīng)使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.15g,31.9％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.5(s,1H),7.7(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,3H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),4.5(s,1H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),1.6(s,6H),0.89(s,9H),0.075(s,6H)。ESI-MSm/z＝600(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(38E):將N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(0.15g,0.25mmol)于HCl的甲醇溶液(于10mLMeOH中的0.3mLHCl)中的溶液在室溫?cái)嚢?h。真空除去甲醇，將殘余物溶于DCM中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.1g,64.2％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.0(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.34(s,1H),4.85(t,J＝5.2Hz,1H),3.94(t,J＝6.0Hz,2H),3.61(q,J＝6.0Hz,2H),1.49(s,6H)。ESI-MSm/z＝486(M+H)+。4-氯-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(38F):將4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(0.1g,0.206mmol)和三乙胺(0.086mL,0.617mmol)于乙腈中的溶液在85℃攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。將殘余物分配在DCM和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.08g,56.2％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.0(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.8(d,J＝3.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.77(t,J＝4.4Hz,2H),4.18(t,J＝4.0Hz,2H),1.52(s,6H)。ESI-MSm/z＝450(M+H)+。4-氨基-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(38):在室溫使氨氣通過(guò)4-氯-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(0.08g,0.178mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后分配在氯仿和水之間。分離的有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，然后將固體用乙酸乙酯和正戊烷研磨，得到標(biāo)題化合物(0.03g,35.5％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(s,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.65(t,J＝4.4Hz,2H),4.01(t,J＝4.4Hz,2H),1.50(s,6H)。ESI-MSm/z＝431.2(M+H)+。使用類(lèi)似于上文描述的操作，用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制備了實(shí)施例39-41。生物分析體外抑制人DGAT1的活性使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)在Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)人DGAT1。制備了微粒體并用作體外抑制試驗(yàn)的酶，所述試驗(yàn)為分別測(cè)量輔酶A或三癸酸甘油酯產(chǎn)物的生成的兩種形式中的任一種。所有步驟在21-23℃進(jìn)行。在產(chǎn)物形成與反應(yīng)時(shí)間呈線性的條件下收集測(cè)試化合物抑制DGAT1的所有數(shù)據(jù)。CPM分析:對(duì)于CoA產(chǎn)物形成的抑制，在100％DMSO中制備測(cè)試化合物，稀釋100倍到分析緩沖液中，然后將10uL加到96孔一半面積的板(Greiner675076)中。加入相等體積的(10uL)于緩沖液中的3×酶，然后在孵育前反應(yīng)(pre-reactionincubation)將各組分孵育30分鐘，以允許酶和測(cè)試化合物達(dá)到結(jié)合平衡。就完全抑制的對(duì)照孔而言，所述3×酶混合物含有30μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸。進(jìn)行的一些分析在測(cè)試化合物和酶的孵育前反應(yīng)中包括三癸酸甘油酯。一旦加入10μL3×底物溶液就開(kāi)始DGAT反應(yīng)(30uL)。最終反應(yīng)條件由20mMHEPESpH7.5、2mMMgCl2、1mMCHAPS、50μM三癸酸甘油酯、3μM癸?；?CoA、1μg/mL微粒體蛋白和1％DMSO組成。60分鐘孵育反應(yīng)后，停止反應(yīng)，用含有10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸和50μM7-二乙基氨基-3-(4'-馬來(lái)酰亞胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)的30μL緩沖液衍生CoA產(chǎn)物。加入最終溶液后，使用Envision讀數(shù)器以Ex405nm/Em480nm讀取熒光約30分鐘。對(duì)抑制歸一化為含有DMSO或10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸的對(duì)照物。使用GraphPadPrism將IC50s擬合為s形劑量響應(yīng)。LE分析:為了抑制三酰基甘油產(chǎn)物形成，在白色Polyplate-384(PerkinElmer6007300)中運(yùn)行11μL的反應(yīng)，以5μL2.2×酶和含有測(cè)試化合物或?qū)φ栈衔飡4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸的1μL100％DMSO的30分鐘孵育前反應(yīng)開(kāi)始。進(jìn)行的一些分析在測(cè)試化合物和酶的孵育前反應(yīng)中包括三癸酸甘油酯。30分鐘孵育前反應(yīng)后通過(guò)加入5μLof2.2×底物開(kāi)始反應(yīng)。最終反應(yīng)條件由50mMHEPESpH7.5、2mMMgCl2、1mMCHAPS、25μM三癸酸甘油酯、0.5μM癸?；?CoA、0.3nCi/μL[14C]-癸?；?CoA或0.5nCi/μL[3H]-癸?；?CoA、0.05-4μg/mL微粒體蛋白和1％DMSO組成。60分鐘孵育反應(yīng)后，用40μL45％的異丙醇和50mM碳酸鈉的水溶液停止反應(yīng)并混合。三癸酸甘油酯產(chǎn)物的提取通過(guò)加入30μLMicroscint-E(PerkinElmer)以及2小時(shí)的孵育(密封)實(shí)現(xiàn)。在MicrobetaMicroplate讀數(shù)器上對(duì)板進(jìn)行讀數(shù)。對(duì)抑制歸一化為含有DMSO或10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸的對(duì)照物。使用GraphPadPrism將IC50s擬合為s形劑量響應(yīng)。在大鼠中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析(大鼠IV和POPK)將雄性Crl:CD(SD)大鼠在受控的環(huán)境(溫度22-25℃，濕度30-70％RH以及12小時(shí)亮/12小時(shí)暗循環(huán))中單獨(dú)圈養(yǎng)在具有清潔的墊層的籠子里。將經(jīng)認(rèn)證的嚙齒類(lèi)動(dòng)物飲食自由提供給大鼠。在每個(gè)研究日給藥前大鼠禁食過(guò)夜14-16小時(shí)，給藥后約4小時(shí)(采集4小時(shí)的血樣之后)喂食。水是自由獲得的。選擇經(jīng)主治獸醫(yī)認(rèn)證的正常健康大鼠，并在開(kāi)始研究前使其適應(yīng)至少3天。根據(jù)體重對(duì)大鼠進(jìn)行隨機(jī)化并以身體標(biāo)記進(jìn)行鑒別。在研究日在DMA(N,N-二甲基乙酰胺):TEG(四乙二醇):注射用水(20:40:40)中新鮮制備濃度為1mg/mL的靜脈內(nèi)制劑。通過(guò)尾部對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)劑量為1mg/kg。在研究日在吐溫80(2％)和0.5％MC(甲基纖維素)(2:98)中新鮮制備目標(biāo)濃度為2mg/mL的口服懸浮劑。通過(guò)尾部對(duì)在靜脈內(nèi)給藥組中的動(dòng)物進(jìn)行給藥，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)劑量為1mg/kg，并且通過(guò)口服強(qiáng)飼法針對(duì)口服給藥組中的動(dòng)物進(jìn)行給藥，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)劑量為2mg/kg。實(shí)際劑量體積是基于在研究日獲得的體重。在研究日，在靜脈內(nèi)推注給藥后在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時(shí)，以及在口服強(qiáng)飼法給藥后在0.25、0.5、1、2、4、8和24小時(shí)采集血樣(約300μL/時(shí)間點(diǎn))，并轉(zhuǎn)移至預(yù)先標(biāo)記的K2EDTA涂覆的管中。通過(guò)經(jīng)頸靜脈給藥相同體積的生理鹽水替換血液體積。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣后，將血樣立即儲(chǔ)存在于冷凍的Cryoracks中的冰上，并在4℃以2320g離心15分鐘。分離血漿并轉(zhuǎn)移至預(yù)先標(biāo)記的微量離心管中，然后在-80±10℃快速冷凍直到生物分析。血漿濃度如下確定：使用目的是基于蛋白質(zhì)沉淀的分析方法進(jìn)行擬合，接著進(jìn)行LC-MS/MS分析。Analyst1.5.1版軟件用于獲得和定量數(shù)據(jù)。通過(guò)無(wú)房室法使用PheonixWinNonLinTM(WLN)6.3版進(jìn)行血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。使用線性對(duì)數(shù)梯形法則通過(guò)WLN確定從給藥時(shí)到最后可定量的時(shí)間點(diǎn)(AUC0-t)的血漿濃度-時(shí)間的曲線下面積(AUC)。使用線性對(duì)數(shù)梯形法則通過(guò)WLN確定靜脈內(nèi)給藥后血漿濃度的終末半衰期(T1/2)。通過(guò)對(duì)就劑量進(jìn)行歸一化的口服和靜脈內(nèi)AUC0-inf進(jìn)行數(shù)學(xué)比較計(jì)算絕對(duì)的口服生物利用度(％F)。生物學(xué)數(shù)據(jù)在上述的一種或多種DGAT分析中測(cè)試了本發(fā)明的示例性化合物，發(fā)現(xiàn)其為DGAT1的抑制劑，IC50<10μM。在人DGAT1脂質(zhì)提取(LE)分析中測(cè)試的具體實(shí)施例的數(shù)據(jù)列于下表1中。表1藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是確定藥物開(kāi)發(fā)是否成功的關(guān)鍵參數(shù)之一(參見(jiàn)Lin,J.H.；Lu,A.Y.H.“RoleofPharmacokineticsandMetabolisminDrugDiscoveryandDevelopment”。PharmacologicalReviews,1997,49,403.)。大多數(shù)藥物以給定的劑量和持續(xù)時(shí)間給藥以實(shí)現(xiàn)藥理學(xué)益處。一般而言，具有高的全身暴露(AUC)的化合物將要求不太頻繁給藥(通常改善患者順應(yīng)性)和/或更低的劑量(潛在地降低毒性)。相反，具有低AUC的化合物將要求更頻繁給藥(通常使患者順應(yīng)性變差)和/或更高的劑量(潛在地增加毒性)。藥物的口服生物利用度(％F)是指口服給藥后吸收和首過(guò)清除后到達(dá)體循環(huán)的藥物的量。具有更高的口服生物利用度的化合物較具有更低的口服生物利用度的化合物將要求更低的劑量并通常展示出降低的暴露變異性。實(shí)施例37和38的化合物與來(lái)自國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO12/162129的三個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例83、88和102)的大鼠IVPK(AUC)和大鼠POPK(AUC和％F)比較數(shù)據(jù)示于表2中。表2