用于治療骨空隙和開(kāi)放性骨折的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療骨空隙和骨缺損的組合物、方法和醫(yī)療裝置。本發(fā)明的方法包括對(duì)骨空隙或骨缺損部位施加包含基質(zhì)的組合物的步驟，該基質(zhì)在骨空隙部位提供至少一種抗生素劑的局部延長(zhǎng)釋放。
【專利說(shuō)明】用于治療骨空隙和開(kāi)放性骨折的組合物和方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療骨空隙（bone void)或骨缺損（bone defect)的組合物、方 法和醫(yī)療裝置。具體地，該方法包括對(duì)骨空隙部位施加包含基質(zhì)組合物的組合物的步驟，該 基質(zhì)組合物提供至少一種抗生素劑（antibiotic agent)的局部控制持續(xù)釋放。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 可選擇地被稱作骨缺損的骨空隙一般由損傷、疾病或手術(shù)干預(yù)引起。大多數(shù)由創(chuàng) 傷對(duì)骨引起的骨折以及由創(chuàng)傷、疾病或牙缺失引起的頜骨損傷是與骨感染相關(guān)的最常見(jiàn)的 那些。必須作出早期努力以清除骨和周圍的軟組織的污染并且以穩(wěn)定化骨空隙部位，以便 能夠?qū)崿F(xiàn)成功的骨愈合。遺憾地，繼這種骨空隙缺損之后的骨感染的比率和嚴(yán)重度很高。感 染是開(kāi)放性骨折的特別嚴(yán)重的并發(fā)癥，并且較高的Gustilo型已被示出具有該并發(fā)癥的高 發(fā)病率。IIIB型和IIIC型開(kāi)放性骨折已被描述為最危重?fù)p傷，在IIIB型骨折之后具有高 達(dá)48%的深度骨感染。當(dāng)前口服和靜脈內(nèi)的抗生素療法允許血液中的高濃度抗生素，但是 在骨空隙處且特別地在污染或感染的骨空隙缺損中經(jīng)常有不足的局部藥物濃度。局部抗生 素施用一般用于克服全身給予的抗生素（靜脈地或口服地）的差的骨滲透。市場(chǎng)上用于局 部治療受感染的骨的第一種產(chǎn)品基于抗生素珠形式的裝載于聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMM) 骨粘固劑中的抗生素 （Osetermann 等，J. Bone and Joint Surgery, 1995, 77B(1) :93-97)。 然而，利用該方法的臨床效果受到>90%的藥物保持受困于粘固劑珠內(nèi)的事實(shí)的阻礙。此 夕卜，骨粘固劑不是生物可降解的并且不是骨傳導(dǎo)的，并且因此必須通過(guò)第二次手術(shù)過(guò)程來(lái) 除去。
[0004] 生物可降解的聚合物例如聚乳酸/聚乙交酯（PLGA)、殼聚糖或膠原還用作骨損害 中的抗生素飽和的植入物。然而，這種聚合物藥物遞送系統(tǒng)不能隨著完全根除入侵細(xì)菌所 需要的長(zhǎng)時(shí)期而保持抗生素的恒定且充足的釋放速率（release rate)。而且，聚合物系統(tǒng) 不能支撐骨傳導(dǎo)性骨長(zhǎng)入空隙內(nèi)。為了克服這些主要限制，將抗生素添加至骨傳導(dǎo)性骨填 料例如半水合硫酸鈣小球、磷酸三鈣（TCP)和添加至羥磷灰石鈣陶瓷。在這些骨填料中，抗 生素的釋放通過(guò)以下來(lái)表征：第一周內(nèi)藥物的快速釋放、接著是在快速釋放之后釋放的量 的急劇下降。
[0005] 用于治療骨感染/骨破壞的可選擇的方法是利用脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)來(lái)釋放抗 生素。脂質(zhì)體提供安全且便利的方式來(lái)控制遞送的藥物的速率和位置。但是這需要長(zhǎng)期且 重復(fù)地全身應(yīng)用包囊藥物，以便實(shí)現(xiàn)骨和軟組織的完全滅菌。當(dāng)脂質(zhì)體抗生素與骨傳導(dǎo)性 元件（osteoconductive element)組合時(shí)，大多數(shù)藥物（?60% )在前24h內(nèi)被釋放，接著 在此后的幾天內(nèi)的減少的量。因此，當(dāng)前可用的局部遞送系統(tǒng)在愈合過(guò)程中在骨折部位不 提供可持續(xù)的高的局部抗生素濃度。因此，盡管為這些局部治療添加了全身性抗生素治療， 但是它們?nèi)圆荒芡耆蠖鄶?shù)患者的細(xì)菌感染。
[0006] Osteoset-T?和PerOssal?是經(jīng)認(rèn)可的生物可降解的骨填料、基于TCP顆粒并且 用于在矯形術(shù)、牙矯正術(shù)和面部手術(shù)中填充或重塑骨缺損。除它們的骨傳導(dǎo)性能之外，這些 產(chǎn)品還可以局部地釋放抗生素，并且因此它們用于受感染的傷口和骨缺損中。它們的生物 可降解性和骨傳導(dǎo)性表明了相比于PMM珠的顯著優(yōu)勢(shì)。然而，在植入后的僅僅幾天，它們 的藥物（抗生素）的高突釋和短釋放期對(duì)它們的抗菌效果表現(xiàn)出明顯限制。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人之一及其他人的WO 2010/007623提供了用于活性成分的延長(zhǎng)釋 放的組合物，其包含由生物可降解的聚合物形成的脂質(zhì)飽和基質(zhì)。該發(fā)明還提供生產(chǎn)基質(zhì) 組合物的方法和用于在需要其的受治療者的身體中利用基質(zhì)組合物來(lái)提供活性成分的控 制釋放的方法。這些藥物遞送基質(zhì)提供在幾天、幾周或幾個(gè)月的時(shí)段的活性劑的延長(zhǎng)釋放。
[0008] 存在用于治療骨折且特別是開(kāi)放性骨折的有效手段的未滿足的醫(yī)療需求，其促進(jìn) 骨愈合過(guò)程，同時(shí)在單次治療中預(yù)防感染。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明涉及用于治療骨空隙或骨缺損的組合物、方法和醫(yī)療裝置。本發(fā)明的方法 包括對(duì)骨空隙部位施用包含基質(zhì)的組合物的步驟，該基質(zhì)提供至少一種抗生素劑的局部控 制持續(xù)釋放。在特定實(shí)施方式中，組合物是醫(yī)療裝置的形式，該醫(yī)療裝置包括涂覆有基質(zhì)組 合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質(zhì)組合物在骨空隙部位提供至少一種抗生素劑的局 部控制且延長(zhǎng)的釋放。在【具體實(shí)施方式】中，組合物是在骨缺損部位促進(jìn)早期快速的骨生長(zhǎng) 的未涂覆的骨空隙填料和在涂層降解之后對(duì)該部位提供抗生素以及支持骨生長(zhǎng)的涂覆的 骨空隙填料的混合物的形式。
[0011] 本發(fā)明部分地基于在長(zhǎng)骨開(kāi)放性骨折IIIA型和IIIB型的情況下得到的意外且異 常的臨床數(shù)據(jù)。盡管建立了由早期施用靜脈注射抗生素、沖洗和清創(chuàng)（I&D)和延遲傷口閉 合組成的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)（SOC)，但已知這些類型的骨折仍與高感染率相關(guān)。利用本發(fā)明的組合 物和方法，甚至在治療后6個(gè)月的經(jīng)治療的患者的任何中未觀察到感染。在單次手術(shù)過(guò)程 (single operative session)的大多數(shù)情況下利用本發(fā)明的醫(yī)療裝置進(jìn)行治療之后，超過(guò) 75%的受治療者的骨折被完全聯(lián)合，而未在靶骨折處發(fā)展任何感染，并且未發(fā)展嚴(yán)重的不 利結(jié)果。
[0012] 目前首次公開(kāi)的是，通過(guò)以下治療的嚴(yán)重的長(zhǎng)骨開(kāi)放性骨折的人類受治療者使它 們的骨完全復(fù)原而甚至在6個(gè)月后在骨折部位未發(fā)展任何感染：在損傷發(fā)生之后的首次手 術(shù)干預(yù)期間對(duì)骨折部位植入包含涂覆有本發(fā)明的基質(zhì)組合物的生物可相容的骨空隙填料 的醫(yī)療裝置，該基質(zhì)組合物提供多西環(huán)素的局部延長(zhǎng)釋放。所有經(jīng)治療的受治療者在植入 后8-12周都觀察到了骨痂形成的早期信號(hào)。例外地，甚至當(dāng)開(kāi)放性骨折在創(chuàng)傷后多于5天 (即，通過(guò)細(xì)菌生物膜的存在而表征的高度污染的傷口）被首次治療且植入有醫(yī)療裝置時(shí)， 也實(shí)現(xiàn)了無(wú)感染恢復(fù)。根據(jù)一方面，本發(fā)明提供了一種基質(zhì)組合物，該基質(zhì)組合物在需要骨 生長(zhǎng)的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放，該基質(zhì)組合物任選地以醫(yī)療裝置的形式，該 醫(yī)療裝置包括涂覆有基質(zhì)組合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質(zhì)組合物在需要骨生長(zhǎng) 的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0013] 根據(jù)某些實(shí)施方式，生物可降解的基質(zhì)組合物包含：(a)選自PLA、PGA和PLGA的 生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個(gè)碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿的組合； 和（e)抗生素劑。在【具體實(shí)施方式】中，聚合物和磷脂形成大體上無(wú)水的結(jié)構(gòu)有序的脂質(zhì)飽 和基質(zhì)組合物。在某些實(shí)施方式中，基質(zhì)組合物具有高度組織化（organized)的多層結(jié)構(gòu)， 其中聚合物和脂質(zhì)以多交替層形式被組織化。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的涂 層制劑（基質(zhì)）包含按重量計(jì)至少50%的總脂質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋 的涂層制劑（基質(zhì)）包含按重量計(jì)至少40%的磷脂。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩 釋的涂層制劑包含按重量計(jì)至少10%的聚合物。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的 涂層制劑（基質(zhì)）包含按重量計(jì)至少5%的抗生素。
[0014] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的基質(zhì)組合物包含缺乏內(nèi)部間隙和/或自由體積的連 續(xù)性結(jié)構(gòu)。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的，表明聚合物層或聚合物主鏈之間 的空間利用脂質(zhì)分子與抗生素劑的聯(lián)合填充到額外的脂質(zhì)部分不再能夠以可觀程度摻入 基質(zhì)內(nèi)的程度。
[0015] 在某些實(shí)施方式中，基質(zhì)組合物能夠以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放至少50%的抗生素劑。在 某些實(shí)施方式中，至少60%的抗生素劑以零級(jí)動(dòng)力學(xué)從基質(zhì)組合物被釋放。不受具體理論 或作用機(jī)制的限制下，據(jù)建議，本發(fā)明的基質(zhì)組合物的這種組織化結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)是在基質(zhì) 制劑水合之后來(lái)自基質(zhì)制劑的藥物或多種藥物的零級(jí)釋放速率的主要原因之一。因此，零 級(jí)釋放速率可以歸因于藥物以及制劑成分從脂質(zhì)和聚合物的高度組織化層的水合表面層 緩慢且連續(xù)的"剝離"。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的基質(zhì)是耐水的。由此，水不能容易地 (若不是根本不能的話）擴(kuò)散到基質(zhì)內(nèi)，并且包埋在層之間的藥學(xué)活性劑不能容易地（若不 是根本不能的話）從基質(zhì)擴(kuò)散出來(lái)。根據(jù)某些實(shí)施方式，藥物隨著基質(zhì)的逐步表面降解而 從本發(fā)明的基質(zhì)組合物被釋放。因此能夠按3-5周的尺度（scale)延長(zhǎng)釋放，其中大多數(shù) (至少50% )的抗生素活性劑以零級(jí)動(dòng)力學(xué)被釋放。
[0016] 根據(jù)某些實(shí)施方式，生物可降解的基質(zhì)包含（a)PLGA; (b)膽固醇；（C)DPPC ;(d) DSPC和（e)抗生素劑。
[0017] 根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約1-20% (w/w)的抗生素劑。根據(jù)某些實(shí)施 方式，基質(zhì)組合物包含約5-15% (w/w)的抗生素劑。根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，基質(zhì)組合物 包含約8-12% (w/w)的抗生素劑。根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約10% (w/ w)的抗生素劑。
[0018] 根據(jù)某些實(shí)施方式，生物可降解的基質(zhì)組合物包含四環(huán)素抗生素劑。根據(jù)某些實(shí) 施方式，基質(zhì)組合物包含多西環(huán)素（例如，?？怂岫辔鳝h(huán)素 （doxycycline hyclate))、來(lái)自 抗菌藥物的四環(huán)素家族的抗生素。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約1-20% (w/w)的 多西環(huán)素。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約5-15% (w/w)的多西環(huán)素。根據(jù)某些典 型的實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約8-12% (w/w)的多西環(huán)素。根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，基 質(zhì)組合物包含約10% (w/w)的多西環(huán)素。
[0019] 根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約10-30% (w/w)的PLGA。根據(jù)某些實(shí)施方 式，基質(zhì)組合物包含約15-25% (w/w)的PLGA。根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含 約 20% (w/w)的 PLGA。
[0020] 根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約5-20% (w/w)的膽固醇。根據(jù)某些實(shí)施 方式，基質(zhì)組合物包含約5-15% (w/w)的膽固醇。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約 7-13% (w/w)的膽固醇。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約9-11% (w/w)的膽固醇。 根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約10% (w/w)的膽固醇。
[0021] 根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含至少約40% (w/w)的具有至少14個(gè)碳的脂肪 酸部分的一種或更多種磷脂酰膽堿分子。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含至少約50% (w/w)的具有至少14個(gè)碳的脂肪酸部分的一種或更多種磷脂酰膽堿分子。根據(jù)某些實(shí)施方 式，基質(zhì)組合物包含約40-75% (w/w)的具有至少14個(gè)碳的脂肪酸部分的一種或更多種磷 脂酰膽堿分子。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約50-70% (w/w)的具有至少14個(gè)碳 的脂肪酸部分的一種或更多種磷脂酰膽堿分子。根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包 含約60% (w/w)的具有至少14個(gè)碳的脂肪酸部分的一種或更多種磷脂酰膽堿分子。根據(jù) 某些實(shí)施方式，組合物的磷脂酰膽堿分子包含DPPC。根據(jù)某些實(shí)施方式，組合物的磷脂酰膽 堿分子包含DSPC。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含DPPC和DSPC的混合物。通常，制劑 中DPPC和DSPC之間的比在約10:1至1:1之間；優(yōu)選在5:1和2:1之間；更優(yōu)選地，制劑中 DPPC和DSPC之間的比為約3:1。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約50-70% (w/w)的 其中DPPC和DSPC之間的比為約3:1的DPPC和DSPC的混合物。
[0022] 根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約15-25% (w/w)的PLGA、約5-15% (w/w) 的膽固醇、約50-70 % (w/w)的其中DPPC和DSPC的比在約5:1和2:1之間的DPPC和DSPC 的混合物、以及約7-12% (w/w)的多西環(huán)素。根據(jù)某些實(shí)施方式，基質(zhì)組合物包含約20% (w/w)的PLGA、約10% (w/w)的膽固醇、約60% (w/w)的其中DPPC和DSPC的比為3:1的 DPPC和DSPC的混合物、以及約10% (w/w)的多西環(huán)素。
[0023] 在某些實(shí)施方式中，生物可降解的基質(zhì)組合物被摻入醫(yī)療裝置內(nèi)，該醫(yī)療裝置包 括涂覆有基質(zhì)組合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質(zhì)組合物在骨空隙部位提供至少一 種抗生素劑的局部控制且延長(zhǎng)的釋放。根據(jù)某些實(shí)施方式，骨空隙填料選自異基因骨空隙 填料（即，來(lái)自人類來(lái)源）、異種骨空隙填料（即，來(lái)自動(dòng)物來(lái)源）、合成骨空隙填料或其任 意組合。根據(jù)某些實(shí)施方式，骨空隙填料是合成的。根據(jù)某些實(shí)施方式，合成的骨空隙填料 包括磷酸三鈣（β -TCP)。根據(jù)某些實(shí)施方式，骨空隙填料是粉末形式，該粉末具有3. Omm或 更小的平均粒徑（粒度）、可選擇地具有小于2mm的平均粒徑、可選擇地具有小于I. 5mm的 平均粒徑；可選擇地，具有小于I. Omm的平均粒徑、可選擇地具有0. 1-0. 5mm的平均粒徑。 根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，骨填料是具有0. 5-1. Omm的平均粒徑的β -TCP。
[0024] 不希望受到理論或作用機(jī)制的束縛，繼其植入之后，涂覆的骨填料顆粒隨著預(yù)置 的、延長(zhǎng)的、控制的時(shí)間段將抗生素藥物釋放入骨空隙及其周圍。骨填料支架支撐骨傳導(dǎo)性 骨恢復(fù)，同時(shí)抗生素藥物制劑涂層的控制的、延長(zhǎng)的釋放成功地根除或預(yù)防骨感染。經(jīng)釋放 的抗生素的抗菌活性對(duì)骨填料的骨傳導(dǎo)活性是輔助性的，并且預(yù)防其潛在的排斥反應(yīng)或被 與局部骨感染相關(guān)的細(xì)菌早期吸收。
[0025] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的涂覆顆粒包含80-90% (w/w)之間的骨空隙填料 和10-20% (w/w)的如上所述的基質(zhì)組合物。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的涂覆顆粒包含 約85-90% (w/w)之間的骨空隙填料和10-15% (w/w)的基質(zhì)組合物。根據(jù)某些典型的實(shí) 施方式，涂覆顆粒包含80-90% (w/w)的β-TCP、優(yōu)選是具有LOmm或更小的平均粒徑的 β-TCP。根據(jù)某些【具體實(shí)施方式】，醫(yī)療裝置包括涂覆顆粒，其中涂覆顆粒包含約88% (w/w) 的涂覆有基質(zhì)組合物的、具有〇. 5-1. Omm的平均粒徑的β -TCP，該基質(zhì)組合物基本上由約 2. 4%的PLGA、約L 2%的膽固醇、約5. 5%的DPPC、約L 8%的DSPC和約L 2%的?？怂岫?西環(huán)素組成。
[0026] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置還可以包括任何可商購(gòu)的非涂覆的骨空隙 填料（例如，異基因的、異種的或合成的）。與本發(fā)明的涂覆顆?；旌系姆峭扛驳墓翘盍峡?以與涂覆的骨填料顆粒相同。例如，涂覆的和非涂覆的骨空隙填料都可以包括β-TCP?？?選擇地，非涂覆的骨填料可以與涂覆的骨填料不同?？蛇x擇地，本發(fā)明的醫(yī)療裝置可以包括 除涂覆顆粒之外的非涂覆的骨空隙顆粒的混合物。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置 可以在其在骨空隙處的植入之前與自體移植骨材料混合。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī) 療裝置中的非涂覆的顆粒的重量低于醫(yī)療裝置的總重量的75% (w/w)。根據(jù)某些實(shí)施方 式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置中的非涂覆的顆粒的重量低于醫(yī)療裝置的總重量的70%。根據(jù)某些 實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置中的非涂覆的顆粒的重量低于醫(yī)療裝置的總重量的60% (w/ w)。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置中的非涂覆的顆粒的重量是醫(yī)療裝置的總重量 的約50% (w/w)或更低。根據(jù)某些實(shí)施方式，涂覆的骨填料比非涂覆的骨填料的重量比在 1:3和10:1之間。根據(jù)某些實(shí)施方式，涂覆的骨填料比非涂覆的骨填料的重量比在1:3和 5:1之間，可選擇地在1:2和2:1之間?？蛇x擇地，涂覆的骨填料比非涂覆的骨填料的重量 比是1:1。
[0027] 根據(jù)某些實(shí)施方式，醫(yī)療裝置包括以1:1的比的具有0. I-Imm的平均粒徑的涂覆 的β-TCP和非涂覆的β-TCP的組合。根據(jù)某些【具體實(shí)施方式】，醫(yī)療裝置包括以1:1的比 的具有0.5-1. Omm的平均粒徑的涂覆的β-TCP和非涂覆的β-TCP的組合。根據(jù)另外的具 體實(shí)施方式，醫(yī)療裝置包括以1:1的比的具有〇. 1-0. 5mm的平均粒徑的涂覆的β -TCP和非 涂覆的β -TCP的組合。
[0028] 根據(jù)某些實(shí)施方式，醫(yī)療裝置包括以1:1的比的涂覆的β -TCP和非涂覆的β -TCP 的組合，其中醫(yī)療裝置組分之間的總重量比是90-95% (w/w)的β---Ρ、1.0-2. 0%的PLGA、 約0· 4-0. 8%的膽固醇、約2. 0-4. 0%的DPPC、約0· 7-1. 3%的DSPC和約0· 4-2%的多西環(huán) 素。根據(jù)某些實(shí)施方式，醫(yī)療裝置包括以1:1的比的涂覆的β-TCP和非涂覆的β-TCP的 組合，其中醫(yī)療裝置組分之間的總重量比是93-94% (w/w)的β---Ρ、1. 1-1.5%的？11^、 約0· 6-0. 7%的膽固醇、約2. 7-3. 2%的DPPC、約0· 9-1. 1 %的DSPC和約0· 6-0. 7%的海克 酸多西環(huán)素。根據(jù)某些【具體實(shí)施方式】，醫(yī)療裝置包括以1:1的比的涂覆的β-TCP和非涂覆 的β-TCP的組合，其中醫(yī)療裝置組分之間的總重量比是93. 5% (w/w)的β---Ρ、1.3%的 PLGA、約0. 63%的膽固醇、約2. 94%的DPPC、約0. 98%的DSPC和約0. 65%的?？怂岫辔鳝h(huán) 素。根據(jù)某些實(shí)施方式，β-TCP顆粒具有500-1000 μ m的平均粒徑。
[0029] 根據(jù)某些實(shí)施方式，每10克根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療裝置包括約0. 4g和約2. Og之間的 多西環(huán)素。根據(jù)某些實(shí)施方式，每10克根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療裝置包括約〇. 4g和約I. Og之間 的多西環(huán)素。根據(jù)又一些實(shí)施方式，每10克根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療裝置包括約〇. 5g和約0. Sg 之間的多西環(huán)素。根據(jù)某些優(yōu)選實(shí)施方式，每10克根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療裝置包括約65mg的 多西環(huán)素。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，醫(yī)療裝置用于在需要骨生長(zhǎng)的位置處植入。
[0031] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供用于治療患者的方法，其包括在需要骨生長(zhǎng)的位置處 植入基質(zhì)組合物，該基質(zhì)組合物在需要骨生長(zhǎng)的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放，該 基質(zhì)組合物任選地以醫(yī)療裝置的形式，該醫(yī)療裝置包括涂覆有基質(zhì)組合物的生物可相容的 骨空隙填料，該基質(zhì)組合物在需要骨生長(zhǎng)的位置處提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0032] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種用于治療骨折的方法，該方法包括對(duì)骨折部 位施加包括涂覆有基質(zhì)組合物的生物可相容的骨空隙填料的醫(yī)療裝置的步驟，該基質(zhì)組合 物在骨折部位提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0033] 根據(jù)某些實(shí)施方式，需要骨生長(zhǎng)的位置是骨空隙。骨空隙可以是例如損傷（例如， 骨折）、除去骨病理（例如，手術(shù)過(guò)程）、拔牙、或?qū)е鹿趋澜Y(jié)構(gòu)的顯著損失的任何其他情況 的結(jié)果。根據(jù)某些實(shí)施方式，需要骨生長(zhǎng)的位置是骨折。根據(jù)某些實(shí)施方式，需要骨生長(zhǎng)的 位置是骨開(kāi)放性骨折。根據(jù)某些實(shí)施方式，需要骨生長(zhǎng)的位置是長(zhǎng)骨開(kāi)放性骨折。
[0034] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的方法在骨空隙部位在植入時(shí)是無(wú)菌的、被污染的或 甚至受感染的情況下是有用的。
[0035] 根據(jù)某些實(shí)施方式，植入的醫(yī)療裝置被成形為符合患者的骨空隙。
[0036] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明提供用于治療受治療者的骨折的方法，該方法包括對(duì) 骨折部位施加包括涂覆有基質(zhì)組合物的生物可相容的骨空隙填料的醫(yī)療裝置的步驟，該基 質(zhì)組合物在骨折部位提供抗生素劑的局部控制釋放。
[0037] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的方法對(duì)于治療開(kāi)放性污染/感染的骨折是有用的。 根據(jù)某些典型的實(shí)施方式，本發(fā)明的方法對(duì)于治療開(kāi)放性長(zhǎng)骨骨折是有用的。根據(jù)當(dāng)前優(yōu) 選的實(shí)施方式，本發(fā)明的方法對(duì)于治療開(kāi)放性長(zhǎng)骨Gustilo骨折II級(jí)、IIIa級(jí)、IIIb級(jí)和 IIIc級(jí)是有用的。
[0038] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的方法適合于治療人類受治療者的骨折。根據(jù)某些實(shí) 施方式，本發(fā)明的方法適合于治療男性和女性的骨折。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的方法適 合于治療嬰兒、兒童和青少年的骨折。
[0039] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置以每個(gè)骨折部位1-40克范圍的劑量被施 用。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置以每個(gè)骨折部位5-20克范圍的劑量被施用。應(yīng) 理解，取決于骨折的狀態(tài)，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷下對(duì)每個(gè)骨折可以施加較高或較低劑 量。將本發(fā)明的醫(yī)療裝置插入或植入骨折部位之后，涂覆的骨空隙填料以預(yù)定的、延長(zhǎng)的、 控制的時(shí)間段將藥物釋放入骨空隙及其周圍。骨填料支架通過(guò)在愈合過(guò)程期間再吸收且被 骨替換來(lái)支撐骨傳導(dǎo)性骨恢復(fù)。此外，其骨傳導(dǎo)性能將增強(qiáng)骨痂形成和骨愈合，同時(shí)來(lái)自涂 層制劑的抗菌藥物的控制延長(zhǎng)釋放成功地根除或預(yù)防骨感染。經(jīng)釋放的抗生素的抗菌活性 對(duì)骨空隙填料的骨傳導(dǎo)活性是輔助性的，并且預(yù)防其潛在的排斥反應(yīng)或被與局部骨感染相 關(guān)的細(xì)菌早期吸收，并且預(yù)防污染之后的急性或慢性骨感染的發(fā)展。
[0040] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的方法對(duì)于一般性治療和預(yù)防骨感染是有用的。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療裝置被局部（locally)或局部性地（topically)施用。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方式的醫(yī)療裝置可以用于不含抗生素的骨填料被禁忌的 應(yīng)用中。
[0043] 本發(fā)明的又一些實(shí)施方式和實(shí)用性的全范圍將依據(jù)下文給出的詳細(xì)描述而變得 明顯。然而，應(yīng)理解，在指出根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式的同時(shí)，詳細(xì)描述和具體實(shí)施例僅 通過(guò)例證給出，因?yàn)橐罁?jù)該詳細(xì)描述本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種更改和修改對(duì)于本領(lǐng)域 技術(shù)人員將變得明顯。
[0044] 附圖簡(jiǎn)述
[0045] 圖1示出來(lái)自涂覆有本發(fā)明的基質(zhì)組合物（包含約10% (w/w)的膽固醇和約60% (w/w)的磷脂）的水合骨顆粒的多西環(huán)素的累積釋放曲線對(duì)比從涂覆有包含較少量的膽固 醇或缺少磷脂的組合物的骨顆粒的釋放。
[0046] 圖2示出其中磷脂酰膽堿用可選擇的脂質(zhì)替換的制劑的藥物釋放曲線。
[0047] 圖3示出包埋在本發(fā)明的基質(zhì)組合物內(nèi)的多西環(huán)素相對(duì)游離多西環(huán)素的穩(wěn)定性。
[0048] 圖4示出從涂覆有本發(fā)明的基質(zhì)組合物的骨顆粒釋放的多西環(huán)素的抗微生物活 性對(duì)比含水溶液中孵化的多西環(huán)素的活性。
[0049] 圖5來(lái)自涂覆有本發(fā)明的基質(zhì)組合物的水合骨顆粒的多西環(huán)素的累積釋放曲線 對(duì)比游離多西環(huán)素（三角形）、包括磷脂和多西環(huán)素的組合物（菱形）和包括PLGA和多西 環(huán)素的組合物（正方形）的釋放曲線。
[0050] 圖6示出創(chuàng)傷后1. 5小時(shí)登記的、患有開(kāi)放性脛骨和腓骨骨折Gustilo IIIA級(jí)的、 開(kāi)放性傷口尺寸為2X2cm的49歲男性的治療結(jié)果。X-射線圖像為創(chuàng)傷后的開(kāi)放性脛骨骨 折部位。
[0051] 圖7示出根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方式的方法治療的創(chuàng)傷后1. 5小時(shí)登記的49歲 男性的、開(kāi)放性傷口尺寸為2X2cm的開(kāi)放性脛骨（包括腓骨）骨折Gustilo IIIA級(jí)的X-射 線圖像。A)創(chuàng)傷后的開(kāi)放性脛骨骨折；B)緊接醫(yī)療裝置植入之后第0天的骨折；C)植入后 4周；D)植入后8周。X-射線圖像在最初、唯一的手術(shù)干預(yù)之后8周時(shí)示出優(yōu)異的傷口恢 復(fù)。
[0052] 圖8示出創(chuàng)傷后4. 5小時(shí)登記的患有胚骨骨折Gustilo IIIB的患者的治療結(jié)果。 A、B)創(chuàng)傷后的脛骨骨折部位的X-射線圖像；C)植入之后對(duì)比植入之后12周的骨折部位 X-射線：僅在涂覆的骨填料被植入骨空隙處看到最初骨痂形成。
[0053] 圖9示出創(chuàng)傷后10小時(shí)登記的患者的脛骨骨折部位的X-射線圖像。A)緊接醫(yī)療 裝置植入之后的創(chuàng)傷后脛骨骨折；B)植入后4周的骨折部位，箭頭指向骨折部位；C)植入 后8周的骨折部位；D)植入后12周的骨折部位。
[0054] 圖10示出A)利用本發(fā)明的醫(yī)療裝置治療的受污染的開(kāi)放性骨折IIIA型和IIIB 型的16位患者的平均CRP水平；B)在有和無(wú)手術(shù)后的手術(shù)部位感染的情況下的患者的CRP 水平（圖改編自 HO Ayo, SA Orthopaedic J.，2010, P. 24-29 的出版物）。
[0055] 詳細(xì)描述
[0056] 本發(fā)明涉及用于治療骨空隙或骨缺損的組合物、方法和醫(yī)療裝置。本發(fā)明的方法 包括對(duì)骨空隙部位施用包含基質(zhì)的組合物的步驟，該基質(zhì)提供至少一種抗生素劑的局部控 制釋放。在特定實(shí)施方式中，組合物是醫(yī)療裝置的形式，該醫(yī)療裝置包括涂覆有基質(zhì)組合物 的生物可相容的骨空隙填料，該基質(zhì)組合物在骨空隙部位提供至少一種抗生素劑的局部控 制且延長(zhǎng)的釋放。在【具體實(shí)施方式】中，組合物是在骨缺損部位促進(jìn)骨生長(zhǎng)的未涂覆的骨空 隙填料和對(duì)該部位提供抗生素的涂覆的骨空隙填料的混合物的形式。
[0057] 如本文中使用的可選擇地被稱作"骨缺損"的"骨空隙"是指任何骨缺陷區(qū)域，例 如空隙、間隙、凹口或骨中的其他不連續(xù)。骨缺損可以被人工或自然地建立，并且可以由于 疾病或創(chuàng)傷而發(fā)生。因此，骨缺損可以作為病理性的、炎癥性的或腫瘤疾病、手術(shù)干預(yù)、先天 性缺陷或骨折等等的結(jié)果而發(fā)生。例如，在某些疾病例如骨腫瘤的情況下，骨缺損是通過(guò)除 去腫瘤組織而人工建立的。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，可以應(yīng)用醫(yī)療裝置，例如，以修復(fù)牙周 缺陷、用于顱面復(fù)原、關(guān)節(jié)重建和骨折修復(fù)，從而進(jìn)行例如整形外科手術(shù)。
[0058] 如本文中使用的，"治療骨空隙或骨缺損"涉及通過(guò)填充和/或覆蓋骨空隙并且在 骨空隙或骨缺損部位促進(jìn)骨生長(zhǎng)的骨愈合。
[0059] 本發(fā)明的某質(zhì)鉬合物的一般特件
[0060] 根據(jù)某些實(shí)施方式，生物可降解的基質(zhì)組合物包含：(a)選自PLA、PGA和PLGA的 生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個(gè)碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿的組合； 和（e)抗生素劑。在【具體實(shí)施方式】中，聚合物和磷脂形成大體上無(wú)水的結(jié)構(gòu)有序的脂質(zhì)飽 和基質(zhì)組合物。在某些實(shí)施方式中，基質(zhì)組合物具有高度組織化的多層結(jié)構(gòu)，其中聚合物和 脂質(zhì)以多交替層形式被組織化。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的涂層制劑包含按 重量計(jì)至少50%的總脂質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的涂層制劑包含按重量 計(jì)至少約40%的磷脂。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的涂層制劑包含按重量計(jì) 約40-75%之間的磷脂。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的涂層制劑包含按重量計(jì) 約50-70%之間的磷脂。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的涂層制劑包含按重量計(jì) 約55-65%之間的磷脂。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、基質(zhì)組合物包含按重量計(jì)至少 10%的聚合物。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、基質(zhì)組合物包含按重量計(jì)約10-30%之 間的聚合物。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、基質(zhì)組合物包含按重量計(jì)約15-25%之間 的聚合物。在某些實(shí)施方式中，生物可降解的、緩釋的涂層制劑包含按重量計(jì)至少約5%的 抗生素。
[0061] 本發(fā)明的基質(zhì)組合物使用的生物可降解的聚酯可以選自由PLA(聚乳酸）組成的 組。"PLA"是指聚（L-丙交酯）、聚（D-丙交酯）和聚（DL-丙交酯）。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，聚合物是PGA(聚乙醇酸）。在另一個(gè)實(shí)施方式中，聚合物是PLGA(聚（乳酸-共-乙醇 酸）。PLGA中所包含的PLA可以是本領(lǐng)域中已知的任何PLA，例如，對(duì)映體或者外消旋混合 物。
[0062] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物的PLGA具有50:50的乳酸/乙醇酸 t匕。在另一個(gè)實(shí)施方式中，比為60:40。在另一個(gè)實(shí)施方式中，比為75:25。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，比為85:15。在另一個(gè)實(shí)施方式中，比為90:10。在另一個(gè)實(shí)施方式中，比為95:5。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，比為適合于延長(zhǎng)的體內(nèi)釋放曲線的另一個(gè)比。PLGA可以是無(wú)規(guī)共聚 物或嵌段共聚物。每種可能性表示本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，聚合物可以是任 何大小或長(zhǎng)度（即，任何分子量）。
[0063] 本發(fā)明的基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的。如本文中使用的"脂質(zhì)飽和的"是指基質(zhì)組合 物的聚合物用膽固醇和磷脂與存在于基質(zhì)中的任何疏水藥物，以及可以存在的任何其他脂 質(zhì)的組合的飽和?；|(zhì)組合物被存在的任何脂質(zhì)飽和。在另一個(gè)實(shí)施方式中，"脂質(zhì)飽和" 是指填充如聚合物主鏈的外部邊界限定的脂質(zhì)基質(zhì)內(nèi)的內(nèi)部間隙（自由體積）。該間隙利 用磷脂酰膽堿與膽固醇和可能存在于基質(zhì)中的其他類型的脂質(zhì)和抗生素劑的組合填充到 額外的脂質(zhì)部分不再能夠以可觀程度被摻入基質(zhì)內(nèi)的程度。
[0064] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的基質(zhì)組合物是大體上無(wú)水的。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，"大體上無(wú)水"是指組合物含有按重量計(jì)小于1%的水。另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是 指組合物含有按重量計(jì)小于0.8%的水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組合物含有按 重量計(jì)小于0.6%的水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組合物含有按重量計(jì)小于0.4% 的水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組合物含有按重量計(jì)小于0.2%的水。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指不存在影響組合物的耐水性能的水的量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該 術(shù)語(yǔ)是指在不使用任何水性溶劑的情況下制成的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，利用大體 上無(wú)水的工藝生產(chǎn)組合物能夠?qū)崿F(xiàn)脂質(zhì)飽和。脂質(zhì)飽和賦予基質(zhì)組合物抵抗體內(nèi)本體降解 (bulk degradation)的能力；因此，基質(zhì)組合物表現(xiàn)出按幾周或幾個(gè)月的尺度介導(dǎo)延長(zhǎng)釋 放的能力。每種可能性表示本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。
[0065] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組合物是基本上無(wú)水的。"基本上無(wú)水"是指組合物含 有按重量計(jì)小于0. 1%的水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組合物含有按重量計(jì)小于 0.08%的水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組合物含有按重量計(jì)小于0.06%的水。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組合物含有按重量計(jì)小于〇. 04%的水。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，該術(shù)語(yǔ)是指組合物含有按重量計(jì)小于〇. 02 %的水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組 合物含有按重量計(jì)小于〇. 01%的水。每種可能性表示本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。
[0066] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組合物是無(wú)水的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)是指組 合物不含可檢測(cè)量的水。每種可能性表示本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。
[0067] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組合物是干燥的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，"干燥"是指不 存在可檢測(cè)量的水或有機(jī)溶劑。
[0068] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)組合物的滲水性已被最小化。"最小化"滲水性是指在 一定量的脂質(zhì)的存在下于有機(jī)溶劑中生產(chǎn)基質(zhì)組合物，該一定量的脂質(zhì)已被確定成使對(duì)所 添加的水的滲透的滲透性最小化。
[0069] 參考重量百分比、粒徑和重量比的術(shù)語(yǔ)"約"指的是特定變量和在該變量的值的約 10 %內(nèi)的該變量周圍的范圍。
[0070] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置的摶術(shù)平臺(tái)
[0071] 藥物功效一般由其局部濃度來(lái)確定。局部濃度繼而由從產(chǎn)品釋放的藥物的累積速 率相對(duì)其通過(guò)對(duì)周圍組織的物理分布以及中和和/或降解的消除之間的比率來(lái)確定。最佳 的藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生理需求來(lái)釋放藥物，以便以最接近靶點(diǎn)且貫穿預(yù)期生物效應(yīng)所 需的充足時(shí)間段來(lái)產(chǎn)生有效濃度。這可以通過(guò)持續(xù)有效的治療效果所需的預(yù)期時(shí)間段以將 引起在最小有效速率以上但是在毒性水平以下的有效濃度的速率靠近靶點(diǎn)釋放藥物的活 性形式來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0072] 為了獲得對(duì)給定藥物的局部暴露的更好的控制的方式之一是通過(guò)控制器供給速 率。供給速率通過(guò)1)藥物釋放曲線、2)釋放速率和3)釋放的持續(xù)時(shí)間來(lái)指示。這些參 數(shù)是密切相關(guān)的；雖然釋放速率很大程度上取決于特定制劑，持續(xù)時(shí)間是兩個(gè)因素的函數(shù)： 釋放速率和藥物儲(chǔ)庫(kù)（reservoir)的大小。
[0073] 裝載有抗生素劑的包含特定脂質(zhì)和聚合物的組合的本發(fā)明的生物可降解的基質(zhì) 組合物不僅確定了藥物的釋放速率曲線，而且還允許在延長(zhǎng)的零級(jí)動(dòng)力學(xué)階段控制釋放速 率。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，3-4周的抗生素釋放持續(xù)時(shí)間是完全根除局部感染的最佳的持續(xù)時(shí)間，產(chǎn)生了 至少5倍于抵抗細(xì)菌（例如，金黃色葡萄球菌（S. aureus))的抗生素劑的MIC(最小抑制濃 度）的局部濃度。此外，污染部位例如污染的開(kāi)放性骨折處抗生素的初始釋放是非常重要 的，因?yàn)樵谏婕把[的情況下最初受攻擊的抗菌免疫可能會(huì)遭受損害。因此，最有效的曲線 將結(jié)合產(chǎn)生抗生素的有效局部濃度的初始釋放，接下來(lái)是隨著充足持續(xù)時(shí)間、優(yōu)選至少3-4 周的連續(xù)的、零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。初始釋放應(yīng)當(dāng)受限制以便留下充足的儲(chǔ)庫(kù)以支持后續(xù)的延 長(zhǎng)釋放。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的基質(zhì)組合物顯示出高至約35%的包埋的抗生素和優(yōu)選高至30% 的包埋的抗生素的初始釋放，該基質(zhì)組合物包含約15-25% (w/w)的PLGA、約5-15% (w/w) 的膽固醇、約50-70 % (w/w)的其中DPPC和DSPC的比在約5:1和2:1之間的DPPC和DSPC 的混合物、以及約7-12% (w/w)的多西環(huán)素。水合后立即釋放的藥物的量是臨床上安全的， 并且留下大多數(shù)（至少65% )以持續(xù)約3-5周的延長(zhǎng)遞送，并且可以將局部濃度升高至 10-50MIC或更高。
[0074] 用于將抗菌劑局部釋放至受污染或受感染的骨空隙內(nèi)的當(dāng)前可用的產(chǎn)品通常利 用聚合物（一般是囊泡形式）。雖然基于聚合物的藥物遞送系統(tǒng)以持久釋放為特征，其還具 有最初的高的突釋的缺點(diǎn)。另一方面，雖然基于脂質(zhì)體的藥物遞送系統(tǒng)以低的突釋為特征， 其具有持續(xù)時(shí)間短的釋放的缺點(diǎn)。
[0075] 釋放速率的最佳化對(duì)于有效治療是必要的。釋放速率可以補(bǔ)償因隨體液（血漿和 淋巴）清除、由細(xì)胞和細(xì)菌攝取、經(jīng)由酶而降解和因 pH和/或水合而化學(xué)降解、由骨表面、 蛋白等等中和而產(chǎn)生的活性藥物的損失。釋放速率的確定還需要考慮到抗生素藥物被釋放 至的空間體積，還應(yīng)當(dāng)考慮確定所需釋放速率的時(shí)間。
[0076] 在本發(fā)明的醫(yī)療裝置中，空間體積由骨填料顆粒內(nèi)和之間的自由空間來(lái)確定。通 常，細(xì)菌能夠滲透至這種自由空間內(nèi)?？臻g體積與植入的組合物的體積相關(guān)。因此，最佳的 釋放速率主要由產(chǎn)品自身的固有特性來(lái)確定。
[0077] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置以恒定的釋放速率（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）逐漸釋放抗生物劑，在3-4 周產(chǎn)生了骨填料顆粒內(nèi)的藥物的至少10倍于抵抗金黃葡萄球菌細(xì)菌的抗生素的MIC (通常 約0.1-0. 5 μ g/ml)的局部濃度。金黃葡萄球菌是最常見(jiàn)的骨污染細(xì)菌。
[0078] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置能夠包入各種各樣的一種或更多種生物活性分子并且能夠持 續(xù)范圍從幾周到幾個(gè)月的時(shí)段以預(yù)定程控速率（pre-programmed rate)釋放它們。
[0079] 藥物載體的該生物可相容和生物可降解的家族針對(duì)復(fù)雜的醫(yī)療情況例如開(kāi)放性 骨折供給可植入的解決方案。
[0080] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置根據(jù)某些實(shí)施方式被指示為開(kāi)放性污染/感染的骨折中的骨 空隙填料。其包括生物可降解的骨空隙填料（陶瓷移植骨），該骨空隙填料通過(guò)其骨傳導(dǎo)性 能來(lái)支持骨生長(zhǎng)，該骨空隙填料通過(guò)包含脂質(zhì)飽和基質(zhì)的生物可相容和生物可降解的制劑 進(jìn)行微涂覆，該脂質(zhì)飽和基質(zhì)包含生物可降解的聚合物和抗菌藥物（例如，多西環(huán)素）。該 涂層在從其植入約30天期間逐漸將抗菌劑釋放入周圍組織。骨填料被再吸收并且在愈合 過(guò)程期間被骨替代，并且抗生素根除或減少了骨感染且允許成功的骨愈合。
[0081] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置以可預(yù)測(cè)的、長(zhǎng)期的速率局部地釋放抗生素。因此，治療性抗生 素水平可以被局部地保持在移植部位處，同時(shí)保持低的或無(wú)全身水平。
[0082] 因此，本發(fā)明的醫(yī)療裝置有利地結(jié)合經(jīng)釋放的抗生素的抗菌活性和骨空隙填料的 骨傳導(dǎo)活性，并且預(yù)防其潛在的排斥反應(yīng)或被與局部骨感染相關(guān)的細(xì)菌早期吸收。治療性 抗生素水平被局部地保持在移植部位處，同時(shí)保持低的或無(wú)全身血漿水平。
[0083] 由于持續(xù)高至30天的局部抗生素的延長(zhǎng)釋放，相當(dāng)于一般靜脈注射施用的單次 劑量的小且安全劑量的局部抗生素在根除開(kāi)放性骨折中的局部細(xì)菌感染時(shí)是高度有效的。 舉例來(lái)說(shuō)，10克的本發(fā)明的醫(yī)療裝置中的抗生素的量約與一般靜脈注射施用的單次劑量或 用于口服應(yīng)用的單個(gè)藥丸（或片劑）中的抗生素的量相同。
[0084] 由于本發(fā)明的醫(yī)療裝置的可生物再吸收和生物可相容的性能，不需要額外的手術(shù) 來(lái)除去該裝置（與其他產(chǎn)品例如PMMA相反）。在骨折部位（例如，開(kāi)放性骨折部位）植入 本發(fā)明的醫(yī)療裝置促進(jìn)了骨愈合過(guò)程，同時(shí)在單次治療中預(yù)防感染。因此，通過(guò)使用本發(fā)明 的醫(yī)療裝置，手術(shù)過(guò)程后的住院時(shí)間顯著減少，長(zhǎng)期過(guò)程的昂貴的和潛在毒性IV抗生素的 需求也一樣降低。
[0085] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置包含用于醫(yī)療應(yīng)用的已知且經(jīng)認(rèn)可的部件。
[0086] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置包含涂覆有生物可降解的基質(zhì)組合物的生物可相容的骨空隙 填料，該生物可降解的基質(zhì)組合物在骨折部位提供抗生素劑的局部控制釋放。根據(jù)某些實(shí) 施方式，骨空隙填料顆粒涂覆有生物可降解的基質(zhì)組合物，其中涂層為200 μ m或更小的厚 度；優(yōu)選地，涂層為IOOym或更小的厚度；優(yōu)選地，涂層為80 μ m或更小的厚度；優(yōu)選地，涂 層為70 μ m或更小的厚度；優(yōu)選地,涂層為60 μ m或更小的厚度；優(yōu)選地,涂層為50 μ m或更 小的厚度；優(yōu)選地，涂層為40 μ m或更小的厚度；優(yōu)選地，涂層為30 μ m或更小的厚度；優(yōu)選 地，涂層為20 μ m或更小的厚度。
[0087] 在治療骨折、特別是開(kāi)放性骨折以及其他矯形外科手術(shù)時(shí)，最大風(fēng)險(xiǎn)之一是感染。 一般用于治療經(jīng)歷矯形外科手術(shù)的患者的抗生素是氨基糖苷類抗生素例如慶大霉素或妥 布拉霉素。矯形程序中一般而言藥物的四環(huán)素家族和特別是多西環(huán)素的使用是不常見(jiàn)的。 [0088] 多西環(huán)素是四環(huán)素抗生素組的成員，并且一般用于治療多種感染。多西環(huán)素是從 氧四環(huán)素合成衍生的半合成的四環(huán)素。
[0089] 多西環(huán)素可以有效地用于治療由許多類型的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌引起 的感染并且用于治療許多病癥。最重要地，多西環(huán)素抵抗與骨感染相關(guān)的最常見(jiàn)細(xì)菌的金 黃色葡萄球菌（金黃色葡萄球菌）是高度有效的。此外，細(xì)菌學(xué)試驗(yàn)表明負(fù)責(zé)提供人類的 若干難以治療的感染的細(xì)菌耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA)(也被稱作多藥耐藥的 金黃色葡萄球菌和耐苯唑西林的金黃色葡萄球菌（ORSA))對(duì)藥物的適當(dāng)?shù)囊赘行浴?br> [0090] 抵抗常見(jiàn)細(xì)菌以及這種金黃色葡萄球菌的多西環(huán)素的最小抑制濃度（MIC)是相 對(duì)較低的，并且可以低達(dá)〇. 1 μ g/ml (對(duì)于金黃色葡萄球菌），允許抵抗常見(jiàn)骨污染物的高 的體內(nèi)效力。包括多西環(huán)素的四環(huán)素家族通過(guò)抑制翻譯來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。其結(jié)合至30S核 糖體亞單位的16S部分并且防止氨?；鵷RNA結(jié)合至核糖體的A位點(diǎn)。該結(jié)合本質(zhì)上是可 逆的。如對(duì)其他四環(huán)素一樣，細(xì)菌可以通過(guò)以下不同機(jī)制對(duì)多西環(huán)素產(chǎn)生耐受性：四環(huán)素的 酶失活、外排（efflux)和核糖體保護(hù)。然而，對(duì)多西環(huán)素的耐受性比盤尼西林抗生素罕見(jiàn) 得多（much less frequent),如對(duì)于金黃色葡萄球菌證實(shí)的一樣，其中臨床上僅約10%的 分離的亞種對(duì)多西環(huán)素是耐受性的，相比之下，對(duì)盤尼西林為多于50%，且對(duì)慶大霉素為約 30-40% (Shaarei-Zedek Jerusalem Medical Center Database)〇
[0091] 多西環(huán)素以市售的藥物遞送產(chǎn)品ATR1DOX?被批準(zhǔn)用于治療骨相關(guān)的感染。 該產(chǎn)品被表示為用作包括ATRIGEL?遞送系統(tǒng)的齦下的控制釋放產(chǎn)品，其是可生物吸收 的、包括36. 7%的聚（DL丙交酯）（PLA)的聚合物制劑。所構(gòu)成的產(chǎn)品具有10%的多西環(huán) 素濃度。在與齦溝液接觸時(shí)，該液體產(chǎn)品凝固并且接下來(lái)允許持續(xù)7天的時(shí)段的控制釋放。
[0092] 因此，多西環(huán)素是有效的且高效力的廣譜抗生素。其高效力和金黃色葡萄球菌對(duì) 多西環(huán)素相對(duì)罕見(jiàn)的耐受性在治療或預(yù)防骨感染時(shí)是高度有益的。多西環(huán)素的整體安全性 以及臨床上治療骨相關(guān)的感染的經(jīng)驗(yàn)證明使用該有效力的抗生素作為本發(fā)明的醫(yī)療裝置 的首選。
[0093] 根據(jù)某些實(shí)施方式，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和組合物的抗生素劑是多 西環(huán)素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，抗生素是疏水性四環(huán)素。疏水性四環(huán)素的非限制性實(shí)例是 6-去甲基-6-去氧四環(huán)素、6-亞甲基四環(huán)素、米諾環(huán)素（也被稱作7-二甲基氨基-6-去甲 基-6-去氧四環(huán)素）和13-苯基巰基-a-6-脫氧-四環(huán)素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，抗生素 選自由多西環(huán)素、四環(huán)素和米諾環(huán)素組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方式中，抗生素被整合至基質(zhì) 組合物內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，至少一種抗生素被整合至基質(zhì)組合物內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，抗生素藥物的組合被整合至基質(zhì)組合物內(nèi)。
[0094] 在可選擇的實(shí)施方式中，抗生素選自由以下組成的組：阿莫西林、阿莫西林/克 拉布蘭酸、盤尼西林、甲硝噠唑、克林霉素、氯四環(huán)素、去甲四環(huán)素、氧四環(huán)素、阿米卡星、慶 大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布拉霉素、頭抱輕氣節(jié)、頭抱卩坐琳、頭抱氣 芐、頭孢霉素、頭孢匹林、頭孢拉啶、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢美唑、頭孢尼西、頭孢替坦、頭 孢西丁、頭孢泊肟、頭孢羅齊、頭孢呋辛、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他 啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、林可 霉素、醋竹桃霉素、巴氨西林、羥芐青霉素、氯唑西林、雙氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫 西林、苯唑西林、哌拉西林、替卡西林、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、格雷沙星、左氧氟沙 星、洛美沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、磺胺異惡唑、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺 胺甲惡唑、磺胺異惡唑、氯苯砜、氨曲南、桿菌肽、卷曲霉素、氯霉素、氯法齊明、粘桿菌素、粘 菌素、環(huán)絲氨酸、磷霉素、呋喃唑酮、烏洛托品、呋喃妥因、戊烷脒、利福布汀、利福平、壯觀霉 素、甲氧芐啶、葡糖醛酸三甲曲沙酯和萬(wàn)古霉素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，生物活性成分是防 腐藥物例如雙氯苯雙胍己烷。每種抗生素表示本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方式。根據(jù)某些實(shí)施方 式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置包含涂覆有基質(zhì)組合物的生物可相容的骨空隙填料，該基質(zhì)組合物 在骨折部位提供抗生素劑或抗生素劑的組合的局部控制的延長(zhǎng)釋放。
[0095] 骨移植:骨移植是替換缺少的骨的手術(shù)過(guò)程以便修復(fù)極其復(fù)雜、對(duì)患者造成明顯 的健康風(fēng)險(xiǎn)或不能正常愈合的骨折。骨通常具有完全再生的能力，但是需要非常小的骨折 空間或某種支架來(lái)實(shí)現(xiàn)。在1998年，在美國(guó)進(jìn)行了略多于300, 000例骨移植過(guò)程。目前，該 數(shù)字在美國(guó)超過(guò)500, 000且在全世界近似220萬(wàn)。這些過(guò)程的預(yù)估成本接近$25億/年。
[0096] 近似60 %的當(dāng)前可用的骨移植替代物包括單獨(dú)的或與另一種材料組合的陶瓷。它 們包括硫酸鈣、生物活性玻璃和磷酸鈣。
[0097] 合成的骨空隙填料例如磷酸三鈣TCP可用于矯形外科手術(shù)中的多種適應(yīng)癥。合成 的骨空隙填料的應(yīng)用造成移植的感染和排斥反應(yīng)的小得多的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠錂C(jī)械性能比得上 骨。
[0098] 經(jīng)釋放的抗生素的抗菌活性對(duì)骨空隙填料顆粒的骨傳導(dǎo)活性是輔助性的，并且預(yù) 防其潛在的排斥反應(yīng)或被與局部骨感染相關(guān)的細(xì)菌早期吸收。
[0099] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置由于其可再吸收的涂覆的骨移植替代物而可以以可預(yù)期的、長(zhǎng) 期速率局部釋放抗生素。治療性抗生素水平可以被局部地保持在移植部位處，同時(shí)保持抗 生素劑的低的和非毒性全身水平。
[0100] 臨床前期的毒理學(xué)和牛物可相容件研究
[0101] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置已在受感染的兔脛骨模型體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。本發(fā)明的醫(yī)療裝置已 證實(shí)了在急性和慢性感染兩者中的高度有效性，并且示出相對(duì)非配制的游離藥物和全身性 抗生素的多次施用是顯著有利的。本發(fā)明的醫(yī)療裝置是使用安全，如在在臨床試驗(yàn)期間所 評(píng)的。特別地，在用本發(fā)明的醫(yī)療裝置治療時(shí)觀察到血液學(xué)和/或血液化學(xué)參數(shù)無(wú)差異；通 過(guò)植入本發(fā)明的醫(yī)療裝置未產(chǎn)生全身性不利影響。
[0102] Gustilo開(kāi)放件骨折分類
[0103] 本發(fā)明的方法對(duì)于治療開(kāi)放性污染/感染的骨折是有用的。根據(jù)某些典型的實(shí)施 方式，本發(fā)明的方法對(duì)于治療開(kāi)放性長(zhǎng)骨骨折是有用的。根據(jù)當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明 的方法對(duì)于治療被分類為Gustilo骨折II級(jí)、IIIa級(jí)和IIIb級(jí)的開(kāi)放性長(zhǎng)骨是有用的。
[0104] Gustilo開(kāi)放性骨折分類是開(kāi)放性骨折的最常用的分類系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用能量的 量、軟組織損傷的程度和污染的程度來(lái)確定骨折嚴(yán)重度。從I級(jí)發(fā)展到IIIC級(jí)意味著損傷 中包括較高程度的能量、較高的軟組織和骨破壞以及并發(fā)癥的較高可能性。重要的是要認(rèn) 識(shí)到，IIIC級(jí)骨折也意味著血管損傷。
[0105] I型：開(kāi)放性骨折，清潔傷口，傷口長(zhǎng)度〈1cm。
[0106] II型：開(kāi)放性骨折，傷口長(zhǎng)度>lcm，無(wú)大范圍的軟組織損傷、皮瓣、撕裂。
[0107] III型：開(kāi)放性骨折，具有大范圍的軟組織裂傷、破壞、或損失或開(kāi)放性節(jié)段骨折。 該類型該包括由農(nóng)業(yè)損傷（farm injuries)造成的開(kāi)放性骨折、需要血管修復(fù)的骨折、或治 療前已開(kāi)放8小時(shí)的骨折。
[0108] IIIA型：111型骨折，盡管大范圍的軟組織裂傷或破壞但是還具有骨折骨的充足 的骨膜覆蓋。
[0109] IIIB型：111型骨折，具有大范圍的軟組織損失和骨膜剝離和骨破壞。通常與大量 污染相關(guān)。將需要經(jīng)常進(jìn)行進(jìn)一步軟組織覆蓋過(guò)程（即，游離皮瓣或旋轉(zhuǎn)皮瓣）。
[0110] IIIC型：111型骨折，與需要修復(fù)的動(dòng)脈損傷相關(guān)，而不論軟組織損傷的程度如 何。
[0111] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置以每個(gè)單獨(dú)的骨折部位1-40克范圍的劑 量被施用。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的醫(yī)療裝置以每個(gè)骨折部位5-20克范圍的劑量被施 用。應(yīng)理解，取決于骨折的狀態(tài)，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷下對(duì)每個(gè)骨折可以應(yīng)用較高或較 低劑量。繼將本發(fā)明的醫(yī)療裝置插入或植入骨折部位之后，涂覆的骨空隙填料隨著預(yù)定的、 延長(zhǎng)的、控制的時(shí)間段將藥物釋放入骨空隙及其周圍。骨填料支架通過(guò)在愈合過(guò)程期間再 吸收且被骨替換來(lái)支撐骨傳導(dǎo)性骨恢復(fù)。此外，其骨傳導(dǎo)性能將增強(qiáng)骨痂形成和骨愈合，同 時(shí)來(lái)自涂層制劑的抗菌藥物的控制的、延長(zhǎng)釋放成功地根除或預(yù)防骨感染。經(jīng)釋放的抗生 素的抗菌活性對(duì)骨空隙填料的骨傳導(dǎo)活性是輔助性的，并且預(yù)防其潛在的排斥反應(yīng)或被與 局部骨感染相關(guān)的細(xì)菌早期吸收，并且預(yù)防污染之后的急性或慢性骨感染的發(fā)展。
[0112] 根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的方法還包括在骨空隙部位應(yīng)用或植入之前使醫(yī)療裝 置水合的步驟。根據(jù)某些實(shí)施方式，醫(yī)療裝置的水合通過(guò)使醫(yī)療裝置與水溶液混合來(lái)實(shí)現(xiàn)。 根據(jù)某些實(shí)施方式，水溶液包含鹽。根據(jù)另外的實(shí)施方式，水溶液包含抗生素劑，所述抗生 素劑可以與基質(zhì)組合物內(nèi)的抗生素劑相同或不同。根據(jù)又一些實(shí)施方式，水溶液包含誘發(fā) 或刺激骨生長(zhǎng)的劑例如骨誘導(dǎo)因子、生長(zhǎng)因子或其組合。根據(jù)另外的實(shí)施方式，水溶液包含 防腐劑、抗炎劑、非留族類抗炎劑或其組合。
[0113] 不希望受到任何理論或作用機(jī)制的束縛，與醫(yī)療裝置混合的水溶液擴(kuò)散或滲透至 多孔的非涂覆的骨填料內(nèi)。當(dāng)水溶液進(jìn)一步包含活性劑諸如例如抗生素劑時(shí)，滲透至多孔 的非涂覆的骨填料內(nèi)的抗生素劑在將水合的醫(yī)療裝置施加至骨空隙部位之后不久就被釋 放，從而得到抗生素劑的立即或短期釋放。因此，本發(fā)明的裝置使抗生素劑的短期釋放以及 長(zhǎng)期或延長(zhǎng)釋放成為可能，由此提供了用于抗菌活性的有效手段。
[0114] 本發(fā)明的方法可以在僅一次手術(shù)過(guò)程中使受感染的骨的完全復(fù)原成為可能。因 此，本文中公開(kāi)的方法可以顯著地減少骨愈合和康復(fù)的時(shí)間。根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明的 方法還可以包括：可以繼首次手術(shù)干預(yù)之后通過(guò)在骨折部位施加本發(fā)明的醫(yī)療裝置而進(jìn)行 的沖洗和清創(chuàng)（I&D)以及骨折穩(wěn)定的至少一些后續(xù)的手術(shù)步驟。本發(fā)明的方法對(duì)于治療開(kāi) 放性骨折優(yōu)于常規(guī)的骨移植技術(shù)，因?yàn)樗鼈円詢H一次手術(shù)過(guò)程、優(yōu)選首次且唯一的手術(shù)過(guò) 程而可能無(wú)需多次手術(shù)的情況下使創(chuàng)傷后立即治療成為可能。應(yīng)理解，取決于骨折的狀態(tài)， 在骨折部位可能需要包括本發(fā)明的醫(yī)療裝置的額外施用的額外治療。例如，取決于骨折的 狀態(tài)，在合格的醫(yī)生的決定下，可以在首次治療之后的任何時(shí)間在骨折部位進(jìn)行本發(fā)明的 醫(yī)療裝置的第二次施加。
[0115] 以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明性目的而提供并且將被理解為對(duì)本發(fā)明的范圍是非限制 性的。 實(shí)施例
[0116] 實(shí)施例1 :磷脂酰昍堿酰某鏈長(zhǎng)度對(duì)來(lái)自涂覆有根據(jù)本發(fā)明的某@實(shí)施方式的某 質(zhì)鉬合物的骨顆粒的多西環(huán)素的釋放諫率的影響：
[0117] 具有酰基鏈（分別是14、16和18個(gè)碳）僅相差2和4個(gè)碳的DMPC、DPPC或DSPC 任一的基質(zhì)組合物的制品（preparation)在延長(zhǎng)的、零級(jí)釋放階段的期間顯著影響了多西 環(huán)素的釋放速率（表1)。然而，?；湹拈L(zhǎng)度未顯著改變快速釋放階段的釋放曲線。作 為所使用的磷脂的減小的酰基鏈長(zhǎng)度的函數(shù)，包埋的藥物的釋放速率存在清晰的線性增長(zhǎng) (R 2=O. 976)。用于僅DSPC(18:0)對(duì)比僅DMPC(14:0)的釋放的持續(xù)時(shí)間存在多于55%的 增長(zhǎng)。一般而言，具有這些完全飽和的磷脂的混合物的基質(zhì)組合物的制品遵循相同的趨勢(shì)， 但是有一些例外。在這點(diǎn)上，最值得注意的是DSPC與DPPC混合的強(qiáng)烈效果，其中甚至一小 部分的24摩爾％ DSPC影響釋放速率達(dá)到與該脂質(zhì)的100%制劑相同的程度。
[0118] 表1 :基質(zhì)制劑中的二飽和磷脂酰膽堿?；滈L(zhǎng)度對(duì)DOX的釋放速率的影響。
[0119]
【權(quán)利要求】
1. 一種醫(yī)療裝置，包含涂覆的骨填料顆粒，所述涂覆的骨填料顆粒涂覆有基質(zhì)組合物， 所述基質(zhì)組合物包含：（a)選自PLA、PGA和PLGA的生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（C)具 有16-18個(gè)碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿的組合；和（e)抗生素劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述骨填料選自由異基因骨填料、異種骨填料、 合成骨填料及其組合組成的組。
3. 如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療裝置，其中所述骨填料是合成骨填料。
4. 如權(quán)利要求3所述的醫(yī)療裝置，其中所述合成骨填料是磷酸三鈣（β -TCP)。
5. 如權(quán)利要求4所述的醫(yī)療裝置，其中所述β -TCP具有高至Imm的平均粒徑。
6. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述涂覆的骨填料顆粒包含約80-90% (w/w) 之間的骨填料和約10-20% (w/w)之間的所述基質(zhì)組合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，還包含非涂覆的骨填料顆粒。
8. 如權(quán)利要求7所述的醫(yī)療裝置，其中所述非涂覆的骨填料顆粒選自由自體骨、異基 因骨填料、異種骨填料、合成骨填料及其組合組成的組。
9. 如權(quán)利要求8所述的醫(yī)療裝置，其中所述非涂覆的骨填料顆粒是β -TCP。
10. 如權(quán)利要求8所述的醫(yī)療裝置，其中所述非涂覆的骨填料顆粒是自體骨。
11. 如權(quán)利要求7所述的醫(yī)療裝置，其中所述涂覆的骨顆粒和所述非涂覆的骨顆粒之 間的重量比在1:3-10:1之間。
12. 如權(quán)利要求11所述的醫(yī)療裝置，其中所述涂覆的骨顆粒和所述非涂覆的骨顆粒之 間的重量比為約1:1。
13. 如權(quán)利要求7所述的醫(yī)療裝置，其中所述抗生素劑以所述醫(yī)療裝置的總重量的 0.4-2% (w/w)存在。
14. 如權(quán)利要求24所述的醫(yī)療裝置，其中所述抗生素劑以所述醫(yī)療裝置的總重量的 0· 5-1 % (w/w)存在。
15. 如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述抗生素劑是多西環(huán)素。
16. 如權(quán)利要求15所述的醫(yī)療裝置，包含（a) 90-95% (w/w)的β -TCP ; (b) 1. 0-2. 0% (w/w)的 PLGA ; (c) 0· 4-0. 8% (w/w)的膽固醇；（d) 2· 0-4. 0% (w/w)的 DPPC ; (e) 0· 7-1. 3% (w/w)的 DSPC :(:00.4-21% (w/w)的多西環(huán)素。
17. 如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其用于在需要骨生長(zhǎng)的位置處植入。
18. -種生物可降解的基質(zhì)組合物，包含：（a)選自PLA、PGA和PLGA的生物可降解的聚 酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個(gè)碳的脂肪酸部分的磷脂酰膽堿的組合；和（e)抗生素劑。
19. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，其中所述抗生素劑是多西環(huán)素。
20. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，包含1-20% (w/w)之間的抗生素 劑。
21. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，其中所述生物可相容的聚酯是 PLGA0
22. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，包含10-30% (w/w)之間的生物 可降解的聚酯。
23. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，包含DPPC和DSPC的組合。
24. 如權(quán)利要求23所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，其中DPPC和DSPC之間的重量比 在約10:1和1:1之間。
25. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，其中磷脂酰膽堿的組合的重量為 所述組合物的總重量的至少40 % (w/w)。
26. 如權(quán)利要求25所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，其中磷脂酰膽堿的組合的重量為 所述組合物的總重量的50-70 % (w/w)之間。
27. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，包含5-15% (w/w)之間的膽固 醇。
28. 如權(quán)利要求18所述的生物可降解的基質(zhì)組合物，包含：（a) 15-25% (w/w)的PLGA ; (b) 5-15% (w/w)的膽固醇；（c) 50-70% (w/w)的 DPPC 和 DSPC 的混合物，其中 DPPC 比 DSPC 的比在5:1和2:1之間，和（d)7-12% (w/w)的多西環(huán)素。
29. -種用于治療患者的方法，所述方法包括在需要骨生長(zhǎng)的位置處植入包括涂覆的 骨填料顆粒的醫(yī)療裝置，所述涂覆的骨填料顆粒涂覆有基質(zhì)組合物，所述基質(zhì)組合物包含： (a)選自PLA、PGA和PLGA的生物可降解的聚酯；(b)膽固醇；（c)具有16-18個(gè)碳的脂肪酸 部分的磷脂酰膽堿的組合；和（e)抗生素劑。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置在需要骨生長(zhǎng)的位置處提供所述抗 生素劑的局部延長(zhǎng)釋放。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述需要骨生長(zhǎng)的位置是骨空隙或骨缺損。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述骨空隙或骨缺損是骨折。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中骨折是開(kāi)放性骨折。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述開(kāi)放性骨折是開(kāi)放性長(zhǎng)骨骨折。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述開(kāi)放性長(zhǎng)骨骨折選自分類為Gustillo II級(jí)、 IIIa級(jí)、IIIb級(jí)和IIIc級(jí)的骨折。
36. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述受治療者是人類。
37. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述涂覆的骨空隙填料選自由異基因骨空隙填 料、異種骨空隙填料、合成骨空隙填料或其任意組合組成的組。
38. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述抗生素劑是多西環(huán)素。
39. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置還包含非涂覆的骨空隙填料。
40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述涂覆的骨空隙填料和所述非涂覆的骨空隙填 料之間的重量比在1:3和10:1之間。
41. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置以每個(gè)骨空隙部位50克或更低的劑 量被施加。
42. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置以每個(gè)骨空隙部位10-40克范圍內(nèi) 的劑量被施加。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104519834SQ201380040312
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月2日
【發(fā)明者】諾姆·伊曼紐爾 申請(qǐng)人:波利皮得有限公司