長效胰島素和促胰島素肽的液體制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及長效胰島素和促胰島素肽組合的液體制劑，其包括作為生理活性肽的胰島素、促胰島素肽和無白蛋白穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑包括緩沖劑、糖醇、非離子表面活性劑和等滲劑；和制備該液體制劑的方法。本發(fā)明的液體制劑不包含人血清白蛋白和對機(jī)體的潛在毒性因子，因此其在高濃度下對于胰島素綴合物和促胰島素肽綴合物具有優(yōu)異的儲存穩(wěn)定性，而沒有病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說明】長效胰島素和促胰島素肽的液體制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及長效胰島素和促胰島素肽組合的液體制劑，其包括作為生理活性肽的 胰島素和促胰島素肽以及無白蛋白穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑包括緩沖劑、糖醇、非離子表面活性 劑和等滲劑；和制備液體制劑的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的肽，并且在控制機(jī)體中的血糖方面起關(guān)鍵作用。如 果分泌的胰島素的量不足或者分泌的胰島素在機(jī)體中無法正常起作用，則血糖水平將升 高，造成稱為糖尿病的代謝性疾病。當(dāng)機(jī)體中胰島素分泌不正?；蛘咴跈C(jī)體中無法正常起 作用時(shí)，血糖水平無規(guī)律的增加，并且這種類型的糖尿病被稱為II型糖尿病。當(dāng)胰腺不產(chǎn) 生足夠的胰島素以調(diào)節(jié)血糖的增加時(shí)導(dǎo)致I型糖尿病。通常通過經(jīng)口服施用主要由化學(xué)化 合物組成的降血糖藥劑來治療II型糖尿病，并且有時(shí)可將胰島素施用給一些患者。另一方 面，為了治療I型糖尿病，施用胰島素是必要的。
[0003] 廣泛使用的胰島素治療是在餐前和餐后注射胰島素。目前，在用于胃腸道外注射 的制劑中胰島素是可獲得的，并且在原則上為皮下施用，并且根據(jù)治療的持續(xù)時(shí)間，施用方 法是不同的。與口服藥物相比，在降低血糖水平方面通過注射施用胰島素更加有效，并且在 無法使用口服藥物的情況下其可以被安全地使用。此外，胰島素的胃腸道外注射沒有劑量 的限制，然而，由于必須一天三次連續(xù)施用，所以存在缺點(diǎn)，如由于長期施用胰島素而導(dǎo)致 對針的厭惡、施用方法的困難、低血糖癥狀和體重增加癥狀。尤其是，體重增加提高了發(fā)展 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并且可能破壞機(jī)體對于血糖水平的調(diào)節(jié)功能。同時(shí)，已經(jīng)有許多嘗試在 將藥物施用到機(jī)體中后，通過長時(shí)間維持血液中高的藥物水平以使胰島素肽藥物的治療作 用最大化。結(jié)果，長效胰島素已經(jīng)被開發(fā)、制造并且商業(yè)化。此類長效藥物的例子包括蘭德 仕（Lantus)(甘精膜島素 （insulin glargine) ;Sanofi Aventis)和諾和平（Levemir)(地 特胰島素 （insulin detemir) ;Novo Nordisk)。不像中效低精蛋白胰島素（NPH)，在睡眠狀 態(tài)期間長效藥物具有較低的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。特別是，諾和平減輕體重增加的癥狀。然而，涉 及每天注射一次或兩次的施用方法仍然留下缺點(diǎn)。
[0004] 同時(shí)，作為促胰島素肽類型的胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)是由回腸和大腸的L-細(xì) 胞分泌的腸降血糖素激素。GLP-I的主要作用是為了確立機(jī)體中葡萄糖依賴性胰島素分泌 而增加胰島素的分泌，從而防止低血糖。由于這種作用，GLP-I可以用于治療II型糖尿病。 然而，由于GLP-I的血清半衰期短到小于2分鐘，所以對于開發(fā)為藥物有很高的限制。因此， 稱為毒蜥外泌肽（exendin)-4的新GLP-I激動劑已經(jīng)被開發(fā)和制造。毒蜥外泌肽-4是在 吉拉巨蜥（Glia monster lizard)的唾液腺中產(chǎn)生的GLP-I激動劑。此外，毒蜥外泌肽-4 對二肽基肽酶-4(DPP-IV)抵抗并且比GLP-I具有更高的生理活性。因此，毒蜥外泌肽-4 在機(jī)體內(nèi)有2至4小時(shí)長的半衰期，比GLP-I的半衰期更長（美國專利登記號5, 424, 286)。 然而，僅通過增加對DPPIV的抗性無法達(dá)到藥物生理活性的充足持續(xù)時(shí)間。例如，目前可利 用的毒蜥外泌肽-4 (艾塞那肽（exenatide))需要通過注射對患者施用一天兩次，并且其仍 然具有引起嘔吐和惡心的缺點(diǎn)。
[0005] 因此，為了解決上述問題，作為維持蛋白質(zhì)藥物的活性并同時(shí)改善其在機(jī)體中的 穩(wěn)定性的方法，本發(fā)明人已經(jīng)預(yù)先提出了長效蛋白綴合物的開發(fā)，其通過使用作為連接體 的非肽基聚合物將已知的生理活性多肽和免疫球蛋白Fc區(qū)經(jīng)共價(jià)結(jié)合而連接（韓國專 利登記號10-0725315)。特別是，先前確定長效胰島素綴合物和長效毒蜥外泌肽-4綴合 物中的每一個(gè)均在體內(nèi)具有顯著增加的耐久性（韓國專利登記號10-1058290和
【發(fā)明者】林亨奎, 金賢煜, 李美慶, 李鐘守, 裴城敏, 權(quán)世昌 申請人:韓美藥品株式會社