用于治療或預(yù)報(bào)室性快速性心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)的方法【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┓椒ǎ浒ǎ?i)確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平,(i)將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較(例如，在更早的時(shí)間點(diǎn)受試者中的可溶性ST2的水平)，和(iii)為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備,例如，ICD、CRT、或CRT-D設(shè)備，或選擇受試者參與為降低室性快速性心律失常(VTA)事件的風(fēng)險(xiǎn)的治療臨床試驗(yàn)，或在為降低室性快速性心律失常(VTA)事件的風(fēng)險(xiǎn)的治療臨床試驗(yàn)中將受試者分級(jí)。本申請(qǐng)還提供用于評(píng)估受試者中VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的方法。本申請(qǐng)還提供用于實(shí)施任意這些方法的試劑盒。【專利說明】用于治療或預(yù)報(bào)室性快速性心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)的方法[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用[0002]本申請(qǐng)要求2012年5月18日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No.61/649,202的優(yōu)先權(quán)，所述在先申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過參考的形式全部并入本申請(qǐng)。【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0003]本申請(qǐng)?zhí)峁┓椒?，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平（例如，在更早的時(shí)間點(diǎn)，受試者中的可溶性ST2的水平）相比較，以及為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者，選擇、移植、替換、或重新設(shè)置（reprogramming)植入式心臟設(shè)備，例如I⑶、CRT、或CRT-D設(shè)備。[0004]本申請(qǐng)還提供用于選擇受試者參與，降低室性快速性心律失常（ventriculartachyarrhythmia，VTA)事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床研宄，或?qū)⑴c所述治療的臨床研宄的受試者進(jìn)行分級(jí)的方法，以及評(píng)估受試者的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括確定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2的水平。本申請(qǐng)還提供實(shí)施任意這些方法的試劑盒。[0005]發(fā)明背景[0006]室性快速性心律失常（VTA)指以異常心率升高為特征的各種疾病。當(dāng)心跳過快時(shí)，心臟泵送效率較低，提供較少的血液流向身體其他部位。加快的心率還導(dǎo)致心臟工作和需氧量的增加，其造成速率-相關(guān)的缺血。室性快速性心律失常事件與突然死亡相關(guān)，尤其在嚴(yán)重心臟病患者中。室性快速性心律失常事件的示例包括室性心動(dòng)過速、心室纖顫、和心室撲動(dòng)。經(jīng)診斷患有室性快速性心律失常的受試者通常接受可植入式心臟設(shè)備，例如心臟除顫器（cardiacdefibrillatorIO))或心臟再同步治療（cardiacresynchronizationtreatment,CRT)設(shè)備，或是ICD-CRT(CRT-D)設(shè)備的組合。一些接受了此類設(shè)備的患有室性快速性心律失常的患者，發(fā)病率死亡率下降（Scott等，Europace.13(10):1419-27(2011))。一些被診斷為心臟衰竭并接受標(biāo)準(zhǔn)藥物療法的患者病情惡化，由此，此類藥物療法并不足夠，設(shè)備療法（例如，I⑶、CRT、或CRT-D設(shè)備）成為維持這些患者生命的必需?，F(xiàn)有的關(guān)于選擇包括植入式心臟設(shè)備在內(nèi)的治療方法的指南（參見例如，Epstein等，Circulation.117:e350_e408(2008))不能預(yù)報(bào)哪些患者能最大程度地受益于設(shè)備療法。[0007]發(fā)明概述[0008]本發(fā)明至少部分地基于下述發(fā)現(xiàn)，即具有升高的可溶性ST2的水平、或可溶性ST2經(jīng)時(shí)增多的患者具有增加的患室性快速性心律失常（VTA)事件的風(fēng)險(xiǎn)。本申請(qǐng)?zhí)峁槭茉囌哌x擇治療方法的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中的可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，和為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中具有選定的、例如升高的可溶性ST2的水平的受試者，選擇植入式心臟設(shè)備，如ICD、CRT、或CRT-D設(shè)備。本申請(qǐng)還提供治療受試者的方法，其包括，確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中的可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，以及為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者植入心臟設(shè)備；或改變現(xiàn)有設(shè)備的設(shè)置（alteringtheprogramming)或是替換現(xiàn)有設(shè)備。本申請(qǐng)還提供選擇參與降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床研宄的受試者，或?qū)⑴c的受試者進(jìn)行分級(jí)的方法，和評(píng)估受試者的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括確定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2的水平。本申請(qǐng)還提供試劑盒，其包含與可溶性ST2特異性結(jié)合的抗體，以及實(shí)施上述任意方法的說明書。本申請(qǐng)還提供選擇受試者接受治療的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，以及選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者進(jìn)行心臟設(shè)備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設(shè)備，的移植或治療。[0009]本申請(qǐng)還提供用于為受試者選擇治療的方法、或治療受試者的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，以及基于與所述可溶性ST2的參照水平相比、其生物樣品中的可溶性ST2的水平，為受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或者所述受試者之前患有至少一種VTA事件；在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者具有已植入的心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實(shí)施方案中，所述的生物樣品包括血液，血清，或血漿。本申請(qǐng)還提供選擇受試者接受治療的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者進(jìn)行心臟設(shè)備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設(shè)備，的移植或治療。[0010]一些具體實(shí)施方案還包括確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，內(nèi)皮素-1，和血液尿素氮（BUN)，將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較，為與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自下組：BNP，proBNP，和NT-proBNP。[0011]本申請(qǐng)還提供用于為受試者選擇治療的方法、或治療受試者的方法，其包括確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時(shí)間點(diǎn)由所述受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，為與所述第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實(shí)施方案中，所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。在一些具體實(shí)施方案中，所述的生物樣品包括血液，血清，或血漿。[0012]一些具體實(shí)施方案還包括確定所述第一和/或第二生物樣品中，選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，pr〇ANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較，為與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自下組：BNP,proBNP,和NT-proBNP〇[0013]本申請(qǐng)還包括用于治療受試者的方法，其包括：確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，以及選擇與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者植入ICD或CRT設(shè)備。本申請(qǐng)還提供為受試者選擇治療方法的方法，其包括確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，以及為與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇治療方法，所述的治療方法包括ICD或CRT設(shè)備的移植術(shù)。在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實(shí)施方案中，所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。在一些具體實(shí)施方案中，所述第一和第二生物樣品包含血液，血清，或血漿。[0014]-些具體實(shí)施方案還包括確定第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，pr〇ANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較，為與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者植入心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自下組：BNP,proBNP,和NT-proBNP。[0015]在一些具體實(shí)施方案中，所述方法包括：確定ST2的水平或比例，以及BNP,proBNP,或NT-proBNP的水平或比例，將所述ST2以及BNP,proBNP,或NT-proBNP的水平或比例與參照水平或比例相比較，基于上述比較結(jié)果選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備。[0016]本申請(qǐng)還提供用于選擇參與降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床研宄的受試者，或?qū)⑴c的受試者進(jìn)行分級(jí)的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于所述生物樣品中可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者進(jìn)行分級(jí)。在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實(shí)施方案中，所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實(shí)施方案中，所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。[0017]-些具體實(shí)施方案還包括確定所述生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較，選擇與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者進(jìn)行分級(jí)。在一些具體實(shí)施方案中，所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自下組：BNP，proBNP，和NT-proBNP〇[0018]本申請(qǐng)還提供用于選擇受試者參與降低室性快速性心律失常（ventriculartachy心率失常，VTA)事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床研宄，或?qū)⑴c的受試者進(jìn)行分級(jí)的方法，其包括確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，以及選擇與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于其第一和/或第二生物樣品中所述可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者進(jìn)行分級(jí)。在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實(shí)施方案中，所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。在一些具體實(shí)施方案中，所述的第一和第二生物樣品是或包括血液，血清，或血漿。[0019]-些具體實(shí)施方案還包括確定第一和/或第二生物樣品選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽(BNP)，pr〇BNP，NT-pr〇BNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，內(nèi)皮素-1，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較，選擇與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者進(jìn)行分級(jí)。在一些具體實(shí)施方案中，所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自下組：BNP,proBNP，和NT-proBNP。[0020]本申請(qǐng)還提供用于評(píng)估受試者患室性快速性心律失常（VTA)事件的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；以及確定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者具有增加的患VTA事件風(fēng)險(xiǎn)，可選擇地，該方法包括：鑒定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平?jīng)]有明顯的變化、或其生物樣品中可溶性ST2的水平降低的受試者具有降低的患VTA的風(fēng)險(xiǎn)。在一些具體實(shí)施方案中，所述的VTA事件是室性心動(dòng)過速，心室纖顫，或心室撲動(dòng)。在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者有植入式心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者，例如，具有與未患心臟衰竭的受試者基本相同的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實(shí)施方案中，所述VTA事件風(fēng)險(xiǎn)是在一年，90天，60天，或30天之內(nèi)的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)。在一些具體實(shí)施方案中，所述生物樣品是或包括血液，血清，或血漿。[0021]一些具體實(shí)施方案還包括確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較，鑒定與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平升高的受試者具有增加的、患所述生物標(biāo)記相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)和/或具有增加的VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)。在一些具體實(shí)施方案中，所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自下組：BNP,proBNP，和NT-proBNP。[0022]本申請(qǐng)還提供用于評(píng)估受試者患室性快速性心律失常（VTA)的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括：確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，鑒定與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者具有升高的患VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)。在一些具體實(shí)施方案中，所述的VTA事件是室性心動(dòng)過速，心室纖顫，或心室撲動(dòng)。在一些具體實(shí)施方案中，所述受試者患有心臟衰竭或具有植入式心臟設(shè)備。在一些具體實(shí)施方案中，所述的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)是一年內(nèi)的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)。在一些具體實(shí)施方案中，所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。在一些具體實(shí)施方案中，所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。[0023]一些具體實(shí)施方案還包括確定第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，pr〇ANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較，以及鑒定與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者具有升尚的、患所述生物標(biāo)記相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)和/或具有升尚的VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)。在一些具體實(shí)施方案中，所述一種或以上另外的生物標(biāo)記是BNP，proBNP，或NT-proBNP。[0024]在上述所有方法的一些具體實(shí)施方案中，在測(cè)定了另外的生物標(biāo)記的兩種水平時(shí)，比較第一和第二水平，當(dāng)從所述第一到第二水平所述生物標(biāo)記出現(xiàn)增加時(shí)，指示患上與所述生物標(biāo)記相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。[0025]在上述任意方面的一些具體實(shí)施方案中，所述受試者是人。[0026]本申請(qǐng)還提供包含與可溶性ST2特異性結(jié)合的抗體；以及實(shí)施上述任意方法的說明的試劑盒。[0027]術(shù)語"室性快速性心律失常"或"VTA"指以異常心率升高為特征的各種疾病。在一些具體實(shí)施方案中，所述異常的心率升高源于心室之一。VTA事件非限制性的示例包括室性心動(dòng)過速（例如，威脅生命的室性心動(dòng)過速），心室纖顫（例如，威脅生命的心室纖顫），和心室撲動(dòng)（例如，威脅生命的心室撲動(dòng)）。[0028]術(shù)語"植入式心臟設(shè)備"或"心臟設(shè)備"指用于治療心率失常受試者的醫(yī)療設(shè)備，例如，有突發(fā)心死亡（cardiacdeath)風(fēng)險(xiǎn)的受試者。植入式心臟設(shè)備包括心臟再同步治療(CRT)設(shè)備，可植入的心復(fù)律器除顫器（implantablecardioverterdefibrillator,ICD)設(shè)備，以及心臟再同步治療除顫器（CRT-D)設(shè)備。[0029]術(shù)語"植入式心臟除顫器設(shè)備"或"I⑶設(shè)備"指被植入確定具有未來患VTA事件風(fēng)險(xiǎn)受試者的、產(chǎn)生小的電脈沖的醫(yī)療設(shè)備。ICD被設(shè)置為檢測(cè)VTA事件發(fā)作，并穩(wěn)定或重新調(diào)整受試者的心率，例如通過抗心動(dòng)過速節(jié)奏調(diào)整（anti-tachycardiapacing,ATP)，或通過向受試者遞送電脈沖，例如在心臟跳動(dòng)過快時(shí)為防止心臟驟停使心臟休克。[0030]術(shù)語"心臟再同步治療設(shè)備"或"CRT設(shè)備"指植入被確定為具有將來患VTA事件風(fēng)險(xiǎn)受試者的、具有至少一個(gè)導(dǎo)聯(lián)（例如，至右心房，右心室和左心室的三個(gè)導(dǎo)聯(lián)）的、電動(dòng)兩心室節(jié)奏調(diào)整（electricalbiventricularpacing)醫(yī)療設(shè)備，使得心臟泵送同步。這些起搏器有助于使得非常慢的心跳更加正常。[0031]術(shù)語"心臟再同步治療除顫器（CRT-D)設(shè)備"是指起CRT設(shè)備和I⑶設(shè)備功能的設(shè)備。[0032]術(shù)語"可溶性ST2"指與NCBIAccessionN〇.NP_003847.2(SEQIDN0:1)至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%的同一）的序列，或包含與SEQIDNO:1的第19-328位氨基酸至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的氨基酸序列的可溶性蛋白序列，或包含與從^1八(^6881〇11此.匪_003856.2的序列至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的序列，或包含與NCBIAccessionNo.NM_003856.2的第285到1214位核苷酸至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的序列的核酸序列。[0033]術(shù)語"升高的"或"升高"指確定的或測(cè)定的水平（例如，人可溶性ST2蛋白水平）與參照水平（例如，非患病受試者中的人可溶性ST2的水平，不存在某種疾病的兩種或以上的癥狀的受試者，被鑒定為非處于患某種疾病風(fēng)險(xiǎn)的受試者，或人可溶性ST2的閾值水平）相比不同，例如，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的或可檢測(cè)到的增加。在一些具體實(shí)施方案中，所述的參照是閾值水平，上述的任何水平均被視為"升高的"。本申請(qǐng)中還描述了人可溶性ST2另外的參照水平，而且其是本領(lǐng)域已知的。[0034]本申請(qǐng)中所用的，"生物樣品"包括血液，血清，血漿，尿和身體組織中的一種或以上。一般而言，生物樣品是包含血清，血液，或血漿的樣品。[0035]術(shù)語"醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)"是指受試者可以接受來自專業(yè)人員（例如，護(hù)士，醫(yī)師或醫(yī)師助理）的保健或治療的場(chǎng)所。醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)的非限制性示例包括，醫(yī)院，診所，外科中心，以及輔助治療機(jī)構(gòu)（例如，療養(yǎng)院）。[0036]術(shù)語"參照水平"指閾值水平或?qū)φ帐茉囌呋驅(qū)φ栈颊呷后w中的水平。參照水平依賴于所實(shí)施的試驗(yàn)，可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。參照水平可以是基線水平，或是在更早的時(shí)間點(diǎn)由相同的患者測(cè)定的水平。在一些具體實(shí)施方案中，參照水平是沒有心血管疾病（例如，心率失常，心肌病，冠狀動(dòng)脈病，心肌梗死，或心臟衰竭）的對(duì)照受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實(shí)施方案中，參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。另外的可溶性ST2參照水平是本領(lǐng)域已知的，并且在本申請(qǐng)中有描述。[0037]在一些具體實(shí)施方案中，確定受試者中的兩種可溶性ST2的水平的比例，并與參照比例（例如，在對(duì)照受試者（例如，本申請(qǐng)中所描述的任意對(duì)照受試者，或是在更早的時(shí)間點(diǎn)的相同受試者）中測(cè)定的可溶性ST2的水平的比例相比較。另外的可溶性ST2參照比例是本領(lǐng)域已知的，并且在本申請(qǐng)中有描述。[0038]本申請(qǐng)中的，"受試者"是哺乳動(dòng)物，例如人。在所有的具體實(shí)施方案中，均可使用人核酸，人多肽，和人受試者。[0039]術(shù)語"健康受試者"指未曾患有VTA事件的受試者，或沒有患VTA事件風(fēng)險(xiǎn)（例如，本申請(qǐng)中所描述的任意VTA事件）的受試者。例如，健康受試者未曾患有VTA事件，沒有患VTA事件風(fēng)險(xiǎn)，和沒有經(jīng)歷過兩種或以上（例如，兩種，三種，四種，或五種）VTA事件癥狀。在一些具體實(shí)施方案中，健康受試者未曾患有VTA事件，沒有患VTA事件風(fēng)險(xiǎn)，不存在某種疾病狀態(tài)的兩種或以上癥狀。[0040]術(shù)語"疾病狀態(tài)（diseasestate)"指受試者中的一種或以上（例如，至少兩種，三種，四種，或五種）癥狀的明顯跡象，其指示生存力的異常降低，和/或受試者身體中一種或以上（例如，至少兩種，三種，四種，或五種）組織的生物活性異常降低/故障。受試者中的疾病狀態(tài)的非限制性示例包括心臟疾?。ɡ?，心率失常，心臟衰竭，心肌梗死，冠狀動(dòng)脈病，心血管疾病，急性冠狀動(dòng)脈綜合癥，和心絞痛），炎癥，中風(fēng)，腎衰竭，肥胖，高膽固醇，和異常脂肪血癥。[0041]詞組"與疾病狀態(tài)相關(guān)的生理癥狀（physicalsymptomsassociatedwithadiseasestate)"指具有某種疾病狀態(tài)的受試者表現(xiàn)出來的一種或以上（例如，至少兩種，三種，或四種）癥狀。與若干種疾病狀態(tài)相關(guān)的生理癥狀是本領(lǐng)域的醫(yī)療健康專業(yè)人員（例如，醫(yī)師）已知的。與心臟疾病（例如，心率失常，心臟衰竭，冠狀動(dòng)脈病，心血管疾病，急性冠狀動(dòng)脈綜合癥，和心絞痛）相關(guān)的生理癥狀的非限制性示例包括：氣促，心悸，心率增加，虛弱，眩暈，惡心，出汗，胸部不適或壓迫，胸痛，臂痛，慢性飽脹（chronicfullness)，消化不良，出汗，氣喘，睡眠呼吸暫停，和焦慮。[0042]除非另有定義，本申請(qǐng)中所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本申請(qǐng)所屬【
技術(shù)領(lǐng)域：
】的普通技術(shù)人員所理解的相同的含義。本申請(qǐng)中描述了用于本發(fā)明的材料和方法；也可以使用本領(lǐng)域已知的其他適當(dāng)?shù)牟牧虾头椒?。所述的材料，方法和示例，僅是示例性的，不起限定作用。本申請(qǐng)中所涉及的全部的出版物，專利申請(qǐng)，專利，序列，數(shù)據(jù)庫條目，以及參考文獻(xiàn)均作為參考全文并入本申請(qǐng)。在出現(xiàn)矛盾的情況下，以本說明書，包括定義為準(zhǔn)。[0043]以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的一個(gè)或以上的具體實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。其他的特征，目的，以及本發(fā)明的有益效果在所述描述，附圖及權(quán)利要求中顯而易見。[0044]附圖描述[0045]圖1是顯示MADIT-CRT臨床研宄設(shè)計(jì)的圖解。[0046]圖2是顯示參與MADIT-CRT臨床研宄的不同患者亞組的基線可溶性ST2的水平的圖表。[0047]圖3是在基線以及對(duì)接受了12個(gè)月的ICD(圓圈）或CRT(方塊）的患者確定的可溶性ST2的水平的自然對(duì)數(shù)。[0048]圖4是顯示可溶性ST2的水平改變小于（〈)7.1%的患者，以及可溶性ST2的水平改變高于或等于7.1%的患者的經(jīng)時(shí)VTA事件比例的兩條Kaplan-Meier存活曲線。[0049]圖5是顯示下述受試者全因死亡率（all-causemortality)或心臟衰竭的Kaplan-Meier曲線，所述受試者具有小于或等于35ng/mL的可溶性ST2的水平和小于或等于72pg/mL的BNP水平；小于或等于35ng/mL的可溶性ST2的水平和高于72pg/mL的BNP水平；高于35ng/mL的可溶性ST2的水平和小于或等于72pg/mL的BNP水平；高于35ng/mL的可溶性ST2的水平和高于72pg/mL的BNP水平。[0050]發(fā)明詳述[0051]如本申請(qǐng)所述，具有升高的可溶性ST2的水平或可溶性ST2經(jīng)時(shí)升高的受試者具有增加的患室性快速性心律失常（VTA)事件的風(fēng)險(xiǎn)。由此，本申請(qǐng)?zhí)峁┯糜跒槭茉囌哌x擇治療方法或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備，例如，I⑶、CRT、或CRT-D設(shè)備。本申請(qǐng)還提供用于選擇參與降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床研宄的受試者，或?qū)⑴c的受試者進(jìn)行分級(jí)的方法，以及評(píng)估受試者的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平。本申請(qǐng)還提供試劑盒，其包含至少一種與用于本申請(qǐng)所述方法的可溶性ST2特異性結(jié)合的抗體，以及任選地，用于實(shí)施本申請(qǐng)中所述任意方法的說明。[0052]ST2[0053]ST2基因，亦名白介素1受體-樣1(IL1RL1)，是白介素-1受體家族成員，其蛋白產(chǎn)物存在跨膜形式，以及在血清中可檢測(cè)的可溶性受體兩種形式（Kieser等，F(xiàn)EBSLett.372(2-3):189-93(1995);Kumar等，J.Biol.Chem.270(46):27905-13(1995);Yanagisawa等，F(xiàn)EBSLett.302(1):51_3(1992);Kuroiwa等，Hybridoma19(2):151-9(2000))。近期有報(bào)道稱，在心臟衰竭實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蠸T2顯著上調(diào)（Weinberg等，Circulation106(23):2961-6(2002))，且初步的結(jié)果顯示，在慢性的嚴(yán)重心臟衰竭（Weinberg等，Circulation107(5):721_6(2003))和急性心肌梗死（MI)(Shimpo等，Circulation109(18):2186-90(2004))的患者中ST2的濃度可能升高。據(jù)認(rèn)為跨膜型ST2在調(diào)節(jié)2型T-輔助細(xì)胞應(yīng)答中起作用（Lohning等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95(12):6930-6935(1998);Schmitz等，Immunity23(5):479-90(2005))，并且可能在嚴(yán)重的或慢性炎癥中對(duì)于耐受性發(fā)展起作用（Brint等，Nat.Immunol.5(4):373-9(2004))，而可溶形式的ST2在生長刺激的成纖維細(xì)胞中上調(diào)(Yanagisawa等，1992,supra)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，上述的ST2基因在肌絲層拉伸的狀態(tài)中以類似于BNP基因誘導(dǎo)的方式（Bruneau等，Cardiovasc.Res.28(10):1519-25(1994))顯著上調(diào)（Weinberg等，2002,supra)〇[0054]Tominaga,FEBSLett.258:301-304(1989)，分離了通過生長刺激在BALB/c-3T3細(xì)胞中特異表達(dá)的鼠基因；他們將這些基因中的一個(gè)稱為St2(代表生長刺激-表達(dá)基因2(GrowthStimulation-ExpressedGene2))。所述的St2基因編碼兩種蛋白產(chǎn)物：ST2(IL1RL1)，其是可溶性分泌形式，和ST2L，非常類似于白介素-1受體的跨膜受體形式。HUGO命名委員會(huì)命名了人ST2同系物，其克隆過程描述于Tominaga等，Biochim.Biophys.Acta.1171:215-218(1992)，作為白介素1受體-樣1(IL1RL1)。所述的兩個(gè)術(shù)語在本申請(qǐng)中可互換使用。[0055]較短的、可溶性的人ST2同種型的mRNA序列可見于GenBankAcc.N〇.NM_003856.2,其多肽序列為GenBankAcc.No.NP_003847.2(SEQIDNO:l;如下）。較長形式的人ST2的mRNA序列為GenBankAcc.No.NM_016232.4;其多肽序列為GenBankAcc.N〇.NP_057316.3。在公共數(shù)據(jù)庫的GeneID:9173,MMID#601203,以及UniGeneNo.Hs.66中還有其他的信息?？傮w而言，在本申請(qǐng)所描述的方法中，測(cè)定了所述可溶形式的ST2多肽。非限制性的可溶性ST2蛋白的示例包括含有與SEQIDNO:1的序列至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的序列的蛋白質(zhì)。非限制性的可溶性ST2核酸的示例包括含有與NCBIAccessionNo.NM_003856.2至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的核酸序列的核酸。[0056]人可溶性ST2蛋白（SEQIDN0:1)【權(quán)利要求】1.用于為受試者選擇治療的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中的可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（I⑶）或心臟再同步治療（CRT)設(shè)備。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。6.權(quán)利要求1的方法，其還包括：確定所述生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療(CRT)設(shè)備。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。8.用于為受試者選擇治療的方法，所述包括：確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和為與第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設(shè)備。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。10.權(quán)利要求8的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。11.權(quán)利要求8的方法，其中所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。12.權(quán)利要求8的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。13.權(quán)利要求8的方法，還包括：確定所述第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設(shè)備。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自：BNP，proBNP，和NT-proBNP。15.治療受試者的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備，例如，I⑶、CRT、或CRT-D設(shè)備。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。18.權(quán)利要求15的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。19.權(quán)利要求15的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。20.權(quán)利要求15的方法，還包括：確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其生物樣品中的一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備，例如，1〇)、〇?1\或〇^-0設(shè)備。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。22.治療受試者的方法，所述方法包括：確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和為與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設(shè)備。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。25.權(quán)利要求22的方法，其中所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。26.權(quán)利要求22的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。27.權(quán)利要求22的方法，還包括：確定第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設(shè)置植入式心臟設(shè)備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設(shè)備。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自：BNP，proBNP，和NT-proBNP。29.用于選擇受試者參與為降低室性快速性心律失常（VTA)事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床研宄，或?qū)⑴c的受試者進(jìn)行分級(jí)的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于所述生物樣品中可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中將受試者分級(jí)。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述受試者之前患有至少一種VTA事件。32.權(quán)利要求29的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。33.權(quán)利要求29的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。34.權(quán)利要求29的方法，還包括：確定所述生物樣品中一種或以上選自下組的另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和選擇與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于所述生物樣品中一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中將受試者分級(jí)。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。36.用于選擇受試者參與降低室性快速性心律失常（VTA)事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床研宄，或?qū)⑴c的受試者進(jìn)行分級(jí)的方法，所述方法包括：確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和選擇與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于其第一和/或第二生物樣品中所述可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者進(jìn)行分級(jí)。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。38.權(quán)利要求36的方法，其中所述受試者之前患有至少一種VTA事件。39.權(quán)利要求36的方法，其中所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。40.權(quán)利要求36的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。41.權(quán)利要求36的方法，還包括：確定所述第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和選擇與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者參與為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)，或基于其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平，在為降低VTA事件風(fēng)險(xiǎn)的治療的臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者進(jìn)行分級(jí)。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。43.用于評(píng)估受試者中室性快速性心律失常（VTA)事件風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和鑒定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者具有增加的患VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)，或鑒定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平?jīng)]有明顯的改變或其生物樣品中可溶性ST2的水平降低的受試者具有降低的患VTA的風(fēng)險(xiǎn)。44.權(quán)利要求43的方法，其中所述VTA事件是室性心動(dòng)過速，心室纖顫，或心室撲動(dòng)。45.權(quán)利要求43的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。46.權(quán)利要求43的方法，其中所述受試者具有植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設(shè)備。47.權(quán)利要求43的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。48.權(quán)利要求43的方法，其中所述VTA事件風(fēng)險(xiǎn)是1年之內(nèi)的VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)。49.權(quán)利要求43的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。50.權(quán)利要求43的方法，還包括：確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，c-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和鑒定與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平升高的受試者具有增加的VTA事件風(fēng)險(xiǎn)。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記選自：BNP，proBNP，和NT-proBNP。52.用于評(píng)估受試者中室性快速性心律失常（VTA)事件風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括：確定在第一時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時(shí)間點(diǎn)由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和鑒定與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者具有增加的患VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述VTA事件是室性心動(dòng)過速，心室纖顫，或心室撲動(dòng)。54.權(quán)利要求52的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。55.權(quán)利要求52的方法，其中所述受試者具有植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設(shè)備。56.權(quán)利要求52的方法，其中所述VTA事件風(fēng)險(xiǎn)是1年之內(nèi)的VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)。57.權(quán)利要求52的方法，其中所述的第一時(shí)間點(diǎn)和第二時(shí)間點(diǎn)在彼此的一年之內(nèi)。58.權(quán)利要求52的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。59.權(quán)利要求52的方法，還包括：確定所述第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應(yīng)蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的水平與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比較；和鑒定與所述一種或以上另外的生物標(biāo)記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標(biāo)記水平升高的受試者具有增加的患VTA事件的風(fēng)險(xiǎn)。60.權(quán)利要求59的方法，其中所述一種或以上另外的生物標(biāo)記是BNP，proBNP，或NT-proBNP。61.權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。62.用于前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的任一方法的試劑盒，所述試劑盒包括：與可溶性ST2特異性結(jié)合的抗體?！疚臋n編號(hào)】A61B5/024GK104507383SQ201380037345【公開日】2015年4月8日申請(qǐng)日期:2013年5月17日優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日【發(fā)明者】J.V.斯奈德,T.E.邁耶,C.M.斯托倫,R.W.格溫申請(qǐng)人:重癥監(jiān)護(hù)診斷股份有限公司,心臟起搏器股份有限公司