改善肝功能的方法
【專利摘要】本公開內(nèi)容一般地涉及醋甲唑胺在治療中的用途。本公開內(nèi)容還涉及在患者中治療肝功能不良或改善肝功能。
【專利說明】改善肝功能的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開內(nèi)容一般地涉及醋甲唑胺在治療中的用途。本公開內(nèi)容還涉及在患者中治 療肝功能不良，或改善肝功能，和/或降低或減少ALT。本公開內(nèi)容還涉及醋甲唑胺以及含 有它的組合物和藥劑在患者中治療肝功能不良或改善肝功能的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 本說明書中引用的任何現(xiàn)有出版物（或從其來源的信息）或任何已知內(nèi)容不是且 不應(yīng)被認(rèn)為是認(rèn)可或承認(rèn)或任何形式地建議所述現(xiàn)有出版物（或從其來源的信息）或已知 內(nèi)容形成本說明書涉及之努力領(lǐng)域的公知常識的一部分。
[0003] 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，也稱為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)，是以高濃度見于肝細(xì)胞溶質(zhì)并以 低濃度見于其他地方的轉(zhuǎn)氨酶。由于肝細(xì)胞受到損傷，ALT釋放到血清中，因此，血清ALT 水平升高一般（但不是唯一的）被認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷或壞死的標(biāo)志物。因此，在多種肝疾 病和病癥（例如，由藥物、毒素和另一些藥物引起的硬化、肝炎和損傷）中，ALT水平通常升 高。ALT的正常參考范圍在實(shí)驗(yàn)室間略有不同，但是據(jù)報(bào)道其一般在約0U/L至40U/L，以及 約7U/L至56U/L的范圍內(nèi)。然而，血清ALT水平在一天之內(nèi)可上下波動(dòng)，并且觀察到其隨 劇烈的身體運(yùn)動(dòng)或某些藥物而升高。
[0004] 肝脂肪變性是甘油三酯以脂滴的形式在肝細(xì)胞的胞質(zhì)中沉積，并且反映了肝攝 取、合成及處理甘油三酯的失衡。對瘦的、健康的肝而言，脂肪變性可被限定為肝的甘油三 酯水平超過第95個(gè)百分位數(shù)（S卩，> 55mg/g肝），或更一般地，此時(shí)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)超過肝組織 的5%。脂肪變性的證據(jù)一般通過成像或組織學(xué)獲得。
[0005] 在不存在引起繼發(fā)性脂肪積累的其他原因（例如，顯著酒精消耗、使用產(chǎn)生脂肪 的藥物（steatogenicmedication)和/或遺傳因素）的情況下，肝脂肪變性的存在被診斷 為非酒精性脂肪肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD) 〇
[0006] 可按組織學(xué)將NAFLD進(jìn)一步分為兩個(gè)亞類：
[0007] -非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliver，NAFL)，其中存在肝脂肪變性，但 是無肝細(xì)胞膨脹和細(xì)胞死亡之形式的肝細(xì)胞損傷的跡象：以及
[0008] -非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)，其中存在肝脂肪 變性，同時(shí)伴有炎癥和肝細(xì)胞損傷，有或無纖維化（膠原蛋白沉積）。
[0009] 脂肪變性是否總是發(fā)生在NASH之前或者NASH是否為一種不同的疾病尚不清楚。
[0010] 在很多患者中，單純脂肪變性（NAFL)是相對良性的?；加袉渭冎咀冃缘幕颊呔?有非常慢的組織學(xué)進(jìn)程（如果有的話），并且患者發(fā)生晚期疾病的風(fēng)險(xiǎn)一般較低。
[0011] 與NAFL相比，NASH顯示出顯著更差的預(yù)后，并且患有NASH的患者可表現(xiàn)出向肝硬 化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的組織學(xué)進(jìn)展。10%至29%的患有NASH的個(gè)體在10年內(nèi)發(fā)生肝硬 化，并且4%至27%的患有NASH誘導(dǎo)之肝硬化的個(gè)體發(fā)生肝細(xì)胞癌。與匹配的對照人群相 比，患有NASH的患者總死亡率升高（主要通過升高的心血管死亡率）、肝相關(guān)死亡率升高、 并且發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。已表明，與無纖維化的NASH相比，具有纖維化的NASH具有更差 的預(yù)后。NASH的纖維化進(jìn)程與多種代謝因素有關(guān)，包括糖尿病、嚴(yán)重胰島素抗性、BMI升高、 體重增長超過5kg、以及血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。
[0012] 在西方國家，NAFLD是肝酶偶然升高最常見的原因。NAFLD的患病率根據(jù)研宄人群 變化較大。然而，在世界范圍的普通人群中，NAFLD的中值患病率為20% (范圍為6. 3%至 33%)。估計(jì)NASH的患病率較低，為普通人群的3%至5%。非白種西班牙人（non-white Hispanics)具有最高的NAFLD患病率，其次是白種人（Caucasians)和非西班牙裔黑人 (non-Hispanicblacks)。值得注意的是，當(dāng)只用轉(zhuǎn)氨酶（AST和ALT)評估時(shí)（不使用成像 或組織學(xué)），NAFLD的患病率僅為7 %至11 %，反映出以下事實(shí)：患有NAFLD的個(gè)體的轉(zhuǎn)氨酶 水平可以是正常的。
[0013] 盡管肝病的病因很多，但是觀察到患者普遍具有不受控的或高于正常的血糖水 平，例如當(dāng)易患或患有代謝風(fēng)險(xiǎn)因素或代謝疾?。ɡ?，胰島素抗性或糖尿?。r(shí)。很多種 肝病見于糖尿病患者中，其包括非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)、肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝炎和急性 肝衰竭。特別地，NAFLD與包括肥胖（過度BMI和內(nèi)臟性肥胖兩種）在內(nèi)的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素 以及諸如糖尿病和血脂異常的代謝疾病高度相關(guān)。在全部糖尿病患者的60%至76%中以 及100%的同時(shí)也是肥胖者的糖尿病患者中觀察到NAFLD。NASH存在于至少22%的糖尿病 患者中。代謝疾病的存在是從NAFL發(fā)展為NASH的強(qiáng)預(yù)測因子。通過肝活組織檢查，與未 患糖尿病的NASH患者相比，患有糖尿病性NASH的患者具有更嚴(yán)重的炎癥和纖維化并且傾 向于示出更快速地發(fā)展成纖維化。糖尿病提高了來自NASH的肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并 且糖尿病性NASH患者之肝細(xì)胞癌的患病率升高4倍。
[0014] 糖尿病是以慢性升高的血糖水平（大于約126mg/dL或7.Ommol/L)為特征的代謝 疾病。血糖源自從飲食吸收的葡萄糖和由肝產(chǎn)生并釋放到血流中的葡萄糖（產(chǎn)生肝葡萄 糖）的組合。一旦進(jìn)入血流中，葡萄糖需要胰島素的協(xié)助以進(jìn)入肝細(xì)胞、肌細(xì)胞和脂肪細(xì) 胞，從而被儲(chǔ)存或利用。胰島素的另一主要作用是抑制肝葡萄糖產(chǎn)生。在健康個(gè)體中，葡萄 糖穩(wěn)態(tài)主要受胰島素控制。當(dāng)血糖水平上升時(shí)（例如在飲食后），胰腺內(nèi)的特化e-細(xì)胞釋 放胰島素，其抑制肝葡萄糖產(chǎn)生并促進(jìn)體內(nèi)靶組織的葡萄糖攝取、細(xì)胞內(nèi)代謝和糖原合成。 因此，在健康個(gè)體中，血糖濃度一般被嚴(yán)格控制在80至llOmg/dl的范圍內(nèi)。然而，當(dāng)胰腺 不產(chǎn)生充足的胰島素應(yīng)答，或靶細(xì)胞不對所產(chǎn)生的胰島素適當(dāng)?shù)貞?yīng)答時(shí)，這會(huì)導(dǎo)致葡萄糖 在血流中迅速積累（高血糖）。
[0015] 隨著時(shí)間的推移，較高的血糖水平可導(dǎo)致心血管疾病、視網(wǎng)膜損傷、腎衰竭、神經(jīng) 損傷、勃起功能不良和壞疽（具有截肢的風(fēng)險(xiǎn)）。此外，在不存在可獲得的葡萄糖的情況下， 細(xì)胞轉(zhuǎn)向?qū)⒅咀鳛樘娲茉础５玫降耐w（脂肪水解的產(chǎn)物）可在血流中積累從而導(dǎo)致 低血壓和休克、昏迷、以及甚至死亡。
[0016] 慢性升高的血糖水平可由胰島素分泌不足（1型糖尿?。┖?或身體組織對胰島 素作用的不適當(dāng)應(yīng)答或敏感性（2型糖尿?。┮稹Ｌ悄虿〉闹饕\斷特征之一是個(gè)體失去 對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的控制，致使膳食后血糖水平在餐后保持升高并且可在長時(shí)間內(nèi)保持較高。 糖尿病可以以持續(xù)高血糖、多尿、煩渴（polydipsia)和/或飲食過度（hyperphagia)、慢性 微血管并發(fā)癥（例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病）和大管并發(fā)癥（例如高血脂和高血壓）為 特征，其可導(dǎo)致失明、末期腎病、截肢和心肌梗死。
[0017] 三種最常見的糖尿病類型為1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。
[0018] 1型糖尿病，也稱為胰島素依賴型糖尿病（insulindependentdiabetes mellituS，IDDM)或青少年發(fā)作型糖尿病，占所有糖尿病病例的10%至15%。1型糖尿病最 常在兒童和青少年中被診斷出，但是也可在年輕成人中發(fā)生。1型糖尿病以導(dǎo)致胰島素分泌 功能喪失的e-細(xì)胞破壞為特征。大多數(shù)病例與e-細(xì)胞的自身免疫破壞有關(guān)。通過注射 胰島素進(jìn)行治療，并且必須要無限期地持續(xù)下去。
[0019] 2型糖尿病，也稱為非胰島素依賴型糖尿?。╪on-insulindependentdiabetes mellitus，NIDDM)或遲發(fā)型糖尿病，胰島素水平初始正常，但是體內(nèi)靶細(xì)胞喪失其對胰島素 的應(yīng)答。這也稱為胰島素抗性或胰島素不敏感性。為了補(bǔ)償這種抗性，胰腺分泌過量的胰 島素。隨著時(shí)間的推移，胰腺產(chǎn)生足夠胰島素的能力變?nèi)?，從而?dǎo)致慢性高血糖。2型糖尿 病的初始癥狀一般比1型糖尿病溫和，并且該病癥可在很多年內(nèi)不能被確診，直至觀察到 更嚴(yán)重的癥狀。生活方式（吸煙、飲食不良和不運(yùn)動(dòng)）被認(rèn)為是發(fā)生2型糖尿病的主要決 定因素，但是遺傳傾向提高了發(fā)生該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
[0020] 全部妊娠者的約2%至5%發(fā)生妊娠糖尿病。妊娠糖尿病是暫時(shí)的，但是如果不經(jīng) 治療的話其可導(dǎo)致胎兒并發(fā)癥。大多數(shù)患者在分娩后完全恢復(fù)。但是，一部分發(fā)生妊娠糖 尿病的女性繼續(xù)發(fā)展成2型糖尿病。
[0021] 糖尿病的另一些不常見病因包括e-細(xì)胞的遺傳缺陷、遺傳上相關(guān)的胰島素抗 性、胰腺疾病、激素缺乏、營養(yǎng)不良以及化學(xué)物質(zhì)或藥物影響。
[0022] 糖耐量減低（impairedglucosetolerance)和空腹血糖異常（impairedfasting glucose)是與2型糖尿病緊密相關(guān)的前驅(qū)型2型糖尿病狀態(tài)，并且發(fā)生在血糖水平高于正 常，但是又不足夠高以歸類為糖尿?。s100至125mg/dL;5. 6至6. 9mmol/L)時(shí)。與2型 糖尿病一樣，身體產(chǎn)生胰島素，但是其量又不足夠，或者靶組織不對所產(chǎn)生的胰島素應(yīng)答。
[0023] 糖耐量減低、空腹血糖異常和胰島素抗性是綜合征X(Syndr〇meX)(也稱為胰島素 抗性綜合征（InsulinResistanceSyndrome，IRS)或代謝綜合征）的組成部分，其是心臟 疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素集群（clusterofriskfactor)，所述風(fēng)險(xiǎn)因素集群還包括：肥胖、動(dòng)脈粥 樣硬化、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高胰島素血癥、高血糖以及高血壓。
[0024] 在過去二十年內(nèi)，2型糖尿病的患病率提高了一倍多，并且繼續(xù)以驚人的速率增 長。世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO)估計(jì)，在世界范圍內(nèi)，有3. 46億 人患有2型糖尿?。s占世界人口的4. 9% )，其中至少50%的糖尿病患者人群未意識到 他們的病癥（WorldHealthOrganization.Diabetes.FactsheetN。312August2〇11， (www.who.int))。估計(jì)每年會(huì)有另外的7百萬人成為糖尿病患者。在世界范圍內(nèi)，糖尿 病發(fā)病率的升高特別影響兒童：30年前，1 %至2 %的兒童被診斷患有2型糖尿病，但是現(xiàn) 在其占已報(bào)道的兒科糖尿病病例的高達(dá)80%。目前，印度具有最高的糖尿病患者人數(shù)， 隨后是中國、美國、俄羅斯和德國。約170萬澳大利亞人（人口的7.5% )患有2型糖尿 病，并且每天有275個(gè)澳大利亞成人成為糖尿病患者。另有200萬澳大利亞人患有前驅(qū) 糖尿病，并且具有發(fā)生2型糖尿病 org.au/health-professionals/diabetes-facts))。在美國，估計(jì)有 2580 萬人（人口的 8. 3% )患有糖尿病，并且另有7900萬人為前驅(qū)糖尿病患者（U.S.DepartmentofHealth andHumanServices,CentersforDiseaseControlandPrevention(2011).National diabetesfactsheetmationalestimatesandgeneralinformationondiabetesand prediabetesintheUnitedStates(www.cdc.gov/diabetes)) 〇 在美國，每年新診斷出 190萬成人糖尿病病例，并且至少一種預(yù)測表明，目前已診斷和未診斷糖尿病患者的增長意 味著到2020年，50%的美國人口可能患有糖尿病或前驅(qū)糖尿?。║nitedHealthGroup's CenterforHealthReform和Modernization.TheUnitedStatesofDiabetes.Working paper5.November，2010)。糖尿病及相關(guān)病癥的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用是顯著的。據(jù)估計(jì)，澳大利亞醫(yī) 療保健系統(tǒng)之估算的糖尿病的直接和間接費(fèi)用為至少30億澳元。與美國相比，這顯得相形 見絀，據(jù)估計(jì)，2007年美國糖尿病的直接費(fèi)用為1160億美元，間接費(fèi)用占另外580億美元。 如果美國糖尿病發(fā)病率的預(yù)測增長繼續(xù)下去，那么醫(yī)療保健費(fèi)用可達(dá)到3. 35萬億美元（至 少占總醫(yī)療保健支出的10% )。
[0025] 理想地，通過改變生活方式（特別是飲食和運(yùn)動(dòng)）來治療2型糖尿病。綜合臨床 和流行病學(xué)研宄證明，體重減輕5至Ilkg可使糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低50%，且體重減輕多IOkg 與糖尿病相關(guān)死亡之30%至40%的降低相關(guān)。對很多患者而言，體重減輕20至30kg可治 愈糖尿病和高血壓（LabibM. (2003)Theinvestigationandmanagementofobesity.J ClinPath〇1.56:17-25)。已表明，減輕體重和運(yùn)動(dòng)還可降低肥胖患者的肝酶水平和脂肪 變性（Bayard等，AmericanFamilyPhysician，73,1961-1968, 2006) 〇
[0026] 遺憾的是，大多數(shù)患者不能保持這種生活方式改變，并且需要藥物介入來適當(dāng) 地控制葡萄糖。目前，國際治療指導(dǎo)方針包括二甲雙胍以及飲食和運(yùn)動(dòng)作為2型糖尿病 的一線治療（InzucchiSE^ (2012)Medicalmanagementofhyperglycemiaintype 2diabetes：apatient-centeredapproach.PositionstatementoftheAmerican DiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyof Diabetes(EASD).DiabetesCare35 :1364-79;在印刷前以電子文檔公開，2012年 4 月 19 日）。糖尿病病理學(xué)的多因素性質(zhì)意味著大多數(shù)患者需要進(jìn)行聯(lián)合治療以在其有生之年保 持有效地控制葡萄糖。如果二甲雙胍和改變生活方式不足以建立葡萄糖控制，表明需要添 加磺酰脲類、DPP4抑制劑（例如西他列汀）、GLP-I激動(dòng)劑（例如利拉魯肽）（二線）或三 藥組合（三線）。先前已推薦將噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，ZD)胰島素敏化劑羅 格列酮和匹格列酮作為二線治療劑；然而目前，顯著的安全問題嚴(yán)重限制了它們的應(yīng)用。使 用聯(lián)合治療不能保持葡萄糖控制的患者最后需要使用胰島素。盡管之前胰島素被認(rèn)為是糖 尿病的末線治療，但是醫(yī)生越來越愿意將基礎(chǔ)胰島素添加為二線治療。
[0027] 目前，糖尿病治療常常受較差的安全性限制。一線治療二甲雙胍導(dǎo)致包括劑量 限制性腹瀉在內(nèi)的胃腸副作用。二線治療磺酰脲類（其提高胰島素分泌）以及美格列奈 類（meglitinide)可導(dǎo)致危險(xiǎn)的低血糖并加速胰腺0-細(xì)胞破壞。隨著時(shí)間的推移，磺 酰脲類、美格列奈類和二甲雙胍均發(fā)生耐受并喪失效力。TZD胰島素敏化劑與嚴(yán)重水腫、 體重增長、骨折、心血管副作用（包括心肌梗死的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高）、膀胱癌以及糖尿病性黃 斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。就急性胰腺炎以及潛在致命的變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction) Stevens-Johnson綜合征而言，已對DPP4抑制劑西他列汀發(fā)出了安全警告。已表明，相關(guān) 分子維達(dá)列汀可升高肝酶水平。用GLP-I激動(dòng)劑艾塞那肽治療可導(dǎo)致惡心、胰腺炎和低血 糖。產(chǎn)生針對艾塞那肽的抗體同樣可限制其在一些患者中的應(yīng)用。GLP-I激動(dòng)劑利拉魯肽 具有較高的胃腸副作用（包括惡心和嘔吐）發(fā)生率，并且導(dǎo)致大鼠和小鼠在臨床相關(guān)暴露 時(shí)發(fā)生劑量依賴性和治療持續(xù)依賴性甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。對于更新的治療，費(fèi)用同樣是一 個(gè)顯著問題。例如，西他列汀在降低血糖水平方面并不比二甲雙胍有效，但是卻比其貴20 倍（VanDeKoppelS等（2008)Managedcareperspectiveonthreenewagentsfortype 2diabetes.JManagCarePharm14 :363-80.)〇
[0028] 當(dāng)前非胰島素糖尿病藥物存在的局限性表明迫切需要開發(fā)具有如下特征之經(jīng)濟(jì) 有效的新治療：改善的安全性和有效性特征、高患者依從性、以及保持/改善e-細(xì)胞功能 和延遲二次治療失敗的潛力。特別需要新型安全的胰島素敏化劑來取代TZD。
[0029] 疾病（例如NAFLD，特別是患有的或易患的代謝疾病或風(fēng)險(xiǎn)因素的患者）之藥理治 療是顯著未被滿足的醫(yī)療需要。事實(shí)上，不存在經(jīng)FDA批準(zhǔn)的治療或用于批準(zhǔn)針對NAFLD 之藥物的指導(dǎo)方針。
[0030] 需要針對患有肝病之患者（例如還患有糖尿病或前驅(qū)糖尿病的那些患者）的新型 藥劑和治療。
[0031] 發(fā)明概述
[0032] 目前，出乎意料地觀察到施用醋甲唑胺可導(dǎo)致血清ALT水平降低，由此反映其可 改善肝功能或者改善或治療肝疾病。首次表明，向糖尿病患者（不管是否經(jīng)歷過其他抗糖 尿病劑治療）施用醋甲唑胺可導(dǎo)致血清ALT(肝疾病或損傷的標(biāo)志物）降低。目前，同樣出 乎意料地顯示醋甲唑胺能夠降低肝脂質(zhì)水平。因此，可將醋甲唑胺用作用于肝功能不良和 疾病的有用獨(dú)立治療或輔助治療（例如，針對已接受諸如二甲雙胍的抗糖尿病劑的患者）， 并且還可有利地通過改善胰島素抗性，和/或保持正常或降低升高的血糖水平來在患者中 治療糖尿病或前驅(qū)糖尿病病癥或疾病。
[0033] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及在有此需要的患者中降低血清ALT水 平的方法，其包括向所述患者施用有效量的醋甲唑胺。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容還涉及在有此需要的患者中治療或預(yù)防肝功能不 良的方法，其包括向所述患者施用有效量的醋甲唑胺。
[0035] 在另一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容還涉及用于在有此需要的患者中降低肝脂質(zhì)含 量的方法，其包括向所述患者施用有效量的醋甲唑胺。
[0036] 在另一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及治療諸如NAFL的肝病，或者治療或預(yù)防 NASH或纖維化的NASH。因此，在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容還涉及在有此需要的患者中 治療或預(yù)防肝病（例如NAFL或NASH)的方法，其包括向所述患者施用有效量的醋甲唑胺。
[0037] 在另一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容還涉及醋甲唑胺在制備藥物中的用途。在一些 實(shí)施方案中，所述藥物用于在患者中降低血清ALT水平，和/或治療或預(yù)防肝功能不良，和 /或降低升高的肝脂質(zhì)水平，和/或治療或預(yù)防肝病。
[0038] 本公開內(nèi)容還涉及將醋甲唑胺應(yīng)用于治療中。在一些實(shí)施方案中，所述治療用于 在患者中降低血清ALT水平，和/或治療或預(yù)防肝功能不良，和/或降低升高的肝脂質(zhì)水 平，和/或治療或預(yù)防肝病。
[0039] 在一些實(shí)施方案中：
[0040] (a)患者具有升高的ALT水平，例如大于約50U/L，例如彡80U/L或彡100U/L或 彡200U/L;和/或
[0041] (b)患者患有有癥狀的或無癥狀的肝功能不良；和/或
[0042] (C)患者易患或患有前驅(qū)糖尿病或糖尿病病癥。
[0043] 在一些實(shí)施方案中，要進(jìn)行治療的患者的初始血紅蛋白Alc(HbAlc)水平彡6. 5%。 在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容的治療將血紅蛋白Ale(HbAle)水平降低或控制至6. 5%或更 低。
[0044] 在另一些實(shí)施方案中，患者患有上述（a)、（b)或（c)中的一種或更多種，例如，在 一些實(shí)施方案中，患者可顯示出（a)和（b)之一或二者，而不顯示出（c)。在另一些實(shí)施方 案中，患者可顯示出（a)和/或（b)，并且還可易患或患有前驅(qū)糖尿病或糖尿病病癥（c)。 在另一些實(shí)施方案中，患者不顯示出（a)或（b)，但是易患或患有前驅(qū)糖尿病或糖尿病病癥 (c) 〇
[0045] 本文中提及到的前驅(qū)糖尿病和糖尿病病癥包括糖耐量減低、空腹血糖異常和胰島 素抗性、綜合征X(也稱為胰島素抗性綜合征（IRS)或代謝綜合征）、2型糖尿病和風(fēng)險(xiǎn)因 素，例如肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高胰島素血癥、高血糖以及 高血壓。在一些實(shí)施方案中，使用醋甲唑胺的治療可與使用抗糖尿病劑（例如二甲雙胍） 的治療同時(shí)進(jìn)行。
[0046] 在另一些實(shí)施方案中，患者先前已開始或正進(jìn)行使用抗糖尿病劑的治療。
[0047] 本公開內(nèi)容還涉及用于在患者中降低血清ALT水平，和/或治療或預(yù)防肝功能不 良，和/或降低升高的肝脂質(zhì)水平，和/或治療或預(yù)防肝病的組合物，其包含醋甲唑胺以及 一種或更多種可藥用添加劑。
[0048] 本公開內(nèi)容還涉及用于在患有糖尿病或前驅(qū)糖尿病病癥的患者中降低血清ALT 水平，和/或治療或預(yù)防肝功能不良，和/或降低升高的肝脂質(zhì)水平，和/或治療或預(yù)防肝 病的組合，所述組合包含醋甲唑胺和抗糖尿病劑。所述組合可以以分開、同時(shí)或先后施用之 單獨(dú)的制劑存在，或者可配制成單次單一劑量。
[0049] 另一些實(shí)施方案涉及醋甲唑胺在治療諸如NAFLD(例如NAFL或NASH，有或無纖維 化）的肝病中的用途。
[0050] 在一些實(shí)施方案中，醋甲唑胺以每日少于100mg，例如每日約90、85、80、75、70、 65、60、55或50mg的量作為單次劑量或分次劑量向患者施用。
[0051] 在一些實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑，例如二甲雙胍或其可藥用鹽，例 如鹽酸二甲雙胍。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0052] 圖1圖示了醋甲唑胺治療在糖尿病患者中降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)水平的效 果，所述患者在進(jìn)行醋甲唑胺治療之前未正接受任何其他糖尿病藥物或已用二甲雙胍穩(wěn)定 至少3個(gè)月。
[0053] 圖2(A)_(D)示出了經(jīng)載劑處理的db/db小鼠的肝脂質(zhì)水平。
[0054] 圖3(A)_(D)示出了經(jīng)醋甲唑胺處理的db/db小鼠的肝脂質(zhì)水平。
[0055] 發(fā)明詳述
[0056] 除非上下文另有要求，否則在本說明書通篇以及所附權(quán)利要求書中，詞語"包含" 及其變化形式（例如"包括"和"含有"）應(yīng)被理解為指包括/包含所述整數(shù)或步驟或整數(shù) 組，但不排除其他任何整數(shù)或步驟或整數(shù)組。
[0057] 除非上下文另有要求，否則在本說明書通篇以及所附權(quán)利要求書中，短語"基本上 由…組成"及其變化形式，例如"基本由…組成"應(yīng)被理解為表示所記載的要素是必要的，即 本發(fā)明的必需要素。短語允許存在不對本發(fā)明的特征產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響的其他未被記載要素， 但是排除影響所限定方法的基本特征和新特征的其他未指明要素。
[0058] 除非上下文另有明確指出，否則沒有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個(gè)/種或更多個(gè)/ 種。
[0059] 術(shù)語"發(fā)明"包括本文所述的所有方面、實(shí)施方案和實(shí)施例。
[0060] 本文所述患者可具有正常的或升高的ALT水平。在一些實(shí)施方案中，患者顯示出 升高的ALT水平，S卩為至少高于正常水平上限（upperlimitofnormal，ULN)的水平，即約 彡50U/L。升高的ALT水平的實(shí)例包括在約50至100U/L(例如約70U/L或更大），或約100 至200U/L或約250至500U/L的范圍內(nèi)的水平。對于嚴(yán)重的或晚期的肝病，ALT水平可超 過1000或2000U/L，即升高的ALT水平可以是約1. 5、2至3或4至5或10至20或50至 100倍的ULN。然而，甚至具有正常ALT水平的患者也可患有潛在的肝病或肝功能不良。根 據(jù)本公開內(nèi)容，患者可具有或可不具有升高的ALT水平。
[0061] 本文所用的肝功能不良旨在涵蓋存在肝病，其中肝組織可受到損傷和/或正常肝 功能受到損傷，所述肝病包括以下病癥：NAFLD(例如脂肪變性、升高的肝脂質(zhì)水平、NASH和 具有纖維化的NASH)、肝硬化、肝炎（例如乙型或丙型）、脂肪肝炎（steatoh印atitis)、酒 精性、毒素性或藥物性肝損傷、肝炎癥、肝壞死和肝纖維化、急性肝衰竭和肝細(xì)胞癌。因此， 在一些實(shí)施方案中，本文中的公開內(nèi)容涉及治療或預(yù)防肝功能不良。患有肝功能不良的患 者可以是有癥狀（存在癥狀，例如升高的ALT水平）的肝功能不良，或者另一方面，為無癥 狀的肝功能不良。因此，肝病的存在可通過本領(lǐng)域中公知的方法確定，例如測試升高的肝酶 (例如ALT和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST))水平，和/或肝活組織檢查，和/或成像技術(shù)（例 如超聲檢查、核磁共振和計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)）。因此，在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供了 在患者中對肝病（例如本文中所述）的治療或預(yù)防，例如對NAFLD的治療。
[0062] 肝功能不良或肝病的治療旨在包括改善、停止或減慢進(jìn)程、逆轉(zhuǎn)或以其他方式改 善肝功能或者病理學(xué)或與潛在疾病相關(guān)的任何其他癥狀。
[0063] 如本文所用，升高的肝脂質(zhì)水平包括約或大于55mg/g肝，或大于約5%的肝組織 的水平。
[0064] 醋甲唑胺被批準(zhǔn)用于治療降低眼內(nèi)壓可能具有治療益處的眼部病癥，例如慢性開 角型青光眼、繼發(fā)性青光眼，并且在手術(shù)前用于手術(shù)前需要降低眼內(nèi)壓的急性閉角型青光 眼。醋甲唑胺通過抑制酶碳酸酐酶來發(fā)揮其對眼部病癥的作用，然而，這看來并非其在糖 尿病中作為胰島素敏化劑之活性的機(jī)制。醋甲唑胺的治療有效的（碳酸酐酶抑制的）眼 內(nèi)壓降低劑量為50mg至100-150mg，每日2或3次，即每日IOOmg至450mg。一些代謝酸 中毒和電解質(zhì)失衡可隨使用碳酸酐酶抑制有效量而發(fā)生，但是在劑量處于標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍的 較低端時(shí)，甚至可發(fā)生導(dǎo)致不適、疲勞、體重減輕、抑郁和厭食的癥狀復(fù)合征的過度酸中毒 (Epstein和Grant，Arch.Opthamol.，95,1380,1977)。盡管通常將其描述為利尿劑，但是醋 甲唑胺僅具有弱的短暫利尿活性，并且產(chǎn)品標(biāo)簽明確聲明其不應(yīng)被用作利尿劑。
[0065] 根據(jù)本公開內(nèi)容以及根據(jù)主治醫(yī)生確定的期望給藥方案，醋甲唑胺以有效獲得期 望的治療性治療或預(yù)防水平的量，例如，以有效降低ALT水平和/或治療或預(yù)防肝功能不良 的量施用。在一些實(shí)施方案中，施用的量單獨(dú)或者與一種或更多種抗糖尿病劑聯(lián)合（例如， 與一種或更多種抗糖尿病劑以協(xié)同或相加方式聯(lián)合）還應(yīng)足以降低升高的血糖水平或者 維持正常的或期望的血糖水平。在一些實(shí)施方案中，本文公開的醋甲唑胺的治療效果可通 過如下劑量獲得，所述劑量使得它們可避免或最小化臨床上有意義的碳酸酐酶抑制，例如， 對眼部病癥進(jìn)行治療性治療所需的劑量，同時(shí)使用的劑量避免或最小化可能與標(biāo)準(zhǔn)碳酸酐 酶抑制有效劑量方案有關(guān)之臨床上有意義的酸中毒。因此，在一些實(shí)施方案中，醋甲唑胺有 利地以每日少于IOOmg的劑量率向患者施用。在另一些實(shí)施方案中，醋甲唑胺以每日約90、 85、80或75mg或更少，或每日約70、65、60、55或50mg或更少的劑量率施用。在另一些實(shí)施 方案中，醋甲唑胺以每日約40mg或更少的劑量率施用。在另一些實(shí)施方案中，醋甲唑胺以 每日約30mg或更少的劑量率施用。在另一些實(shí)施方案中，醋甲唑胺以每日約25mg或更少 的劑量率施用。在另一些實(shí)施方案中，醋甲唑胺以每日約20mg或更少，例如每日約15、10 或5mg的劑量率施用。這些劑量中任意劑量的施用可作為單次劑量每日一次，或者作為分 次劑量，例如每日兩次或三次或根據(jù)主治醫(yī)生確定的任意其他給藥方案。醋甲唑胺的合適 單位劑量可包含約I. 〇、2. 5、5. 0、10、20、25、30、40、50、60、75、80 或 90mg的醋甲唑胺。
[0066] 在一些實(shí)施方案中，本文中所考慮的患者還患有糖尿病或前驅(qū)糖尿病病癥，其包 括由胰島素抗性或細(xì)胞或組織攝取葡萄糖異常引起或這些起重要作用或顯示這些的任意 疾病或病癥，或者其癥狀或致病因素，并且其可利用使用抗糖尿病劑（本文中也稱為抗高 血糖劑）的治療來進(jìn)行治療。其非限制性實(shí)例包括NIDDM(2型糖尿?。⑷焉锾悄虿?、糖耐 量減低、空腹血糖異常、綜合征X、高血糖、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、血脂異常、高胰 島素血癥、腎病、神經(jīng)病、缺血和卒中。
[0067] 因此，在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容所考慮的患者已被診斷為患有或易患上述 疾病，并且可建立針對所述病癥的治療方案，例如用抗糖尿病劑（例如二甲雙胍）治療。在 一些實(shí)施方案中，所述患者在開始進(jìn)行醋甲唑胺治療前至少1或2周，已開始進(jìn)行治療。在 另一些實(shí)施方案中，所述患者在開始進(jìn)行醋甲唑胺治療前至少4周（或1個(gè)月），已開始進(jìn) 行治療。在另一些實(shí)施方案中，所述患者在開始進(jìn)行醋甲唑胺治療前至少6、8、10或12周 (例如至少約2或約3個(gè)月），已開始進(jìn)行治療。在一些實(shí)施方案中，對患者有利的是患者 在開始進(jìn)行醋甲唑胺治療之前已用抗糖尿病劑穩(wěn)定，也就是說，已確定并開始進(jìn)行給藥方 案從而已獲得穩(wěn)定的期望血糖水平，如主治醫(yī)生所確定的。血糖水平可通過本領(lǐng)域中常用 的任意合適的方法測量，例如空腹血糖，JlbA1。水平等。示例性的穩(wěn)定水平包括HbAi。水平為 6.5%或更低，或空腹?fàn)顟B(tài)血糖水平低于約6.1_31凡(11〇11^/(11)。
[0068] 在一些實(shí)施方案中，不管患者是否患有糖尿病或前驅(qū)糖尿病病癥，均在不存在輔 助抗糖尿病劑的情況下施用醋甲唑胺。因此，在一些實(shí)施方案中，本文中的方法、藥物、組合 和組合物基本由用于向患者施用的醋甲唑胺組成。
[0069] 用于治療與糖尿病和前驅(qū)糖尿病狀態(tài)相關(guān)之疾?。ɡ缧难芗膊。┑乃巹ɡ?如抗高血壓藥劑、抗血脂異常藥劑）還可與醋甲唑胺（以及任選的抗糖尿病劑）聯(lián)合施用 (同時(shí)或分開）。如主治醫(yī)生所確定的，任何這樣的相關(guān)癥狀或病癥均可用合適的藥劑（例 如諸如利尿劑、ACE抑制劑或0-阻斷劑的抗高血壓藥劑）來治療。在一些實(shí)施方案中，本 文中的公開內(nèi)容可有利地避免對所述藥劑劑量的需要或降低所述藥劑的劑量。因此，應(yīng)當(dāng) 理解的是，患者可不必患有或發(fā)生與糖尿病或前驅(qū)糖尿病疾病或病癥相關(guān)的所有癥狀或病 癥，或者所述病癥未嚴(yán)重到需要進(jìn)行額外的治療性治療，特別是如果該疾病或病癥在早期 階段檢測到并進(jìn)行治療。
[0070] 在一些實(shí)施方案中，醋甲唑胺可分開、同時(shí)或先后地與一種或更多種其他藥劑 (例如維生素E和/或其他抗氧化劑）組合施用，以在患者中降低血清ALT水平，和/或治 療或預(yù)防肝功能不良，和/或降低升高的肝脂質(zhì)水平，和/或治療或預(yù)防肝病。在一些實(shí)施 方案中，提供了醋甲唑胺和抗氧化劑（例如維生素E)的組合物或組合。
[0071] 在醋甲唑胺與使用其他抗糖尿病治療劑的治療方案聯(lián)合施用的一些實(shí)施方案中， 醋甲唑胺可與抗糖尿病治療劑同時(shí)或先后（之前或之后）共施用，在同時(shí)施用的情況下，每 種藥劑可分開配制，或者兩者可一起配制成緊密組合物。合適的抗糖尿病劑可包括胰島素 敏化劑、胰島素促分泌葡萄糖吸收/攝取抑制劑以及US2005/0037981 (特別是其表2)中 鑒定的類別和化合物，其內(nèi)容整體并入本文。使用的藥劑的一些實(shí)例包括雙胍類、磺酰脲 類、美格列奈類、胰島素和胰島素類似物以及噻唑烷二酮類。其他的非限制性實(shí)例包括噻唑 烷二酮類（包括羅格列酮和匹格列酮）、二甲雙胍及其可藥用鹽（例如鹽酸鹽）、胰島素、磺 酰脲類（包括格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲）、美格列 奈類（包括瑞格列奈和那格列奈）、a-葡萄糖苷酶抑制劑（包括阿卡波糖和米格列醇）、 GLP類似物（例如艾塞那肽）以及DPPIV抑制劑（例如西他列?。?br> [0072] 在一些實(shí)施方案中，抗糖尿病劑為二甲雙胍或其可藥用鹽。
[0073] 在一些實(shí)施方案中，與初始單藥治療相比，一旦患者建立使用抗糖尿病劑（例如 二甲雙胍）的治療，通過共同施用醋甲唑胺可隨后降低抗糖尿病劑的劑量。這可有利地避 免、改善或以其他方式降低與用于單藥治療的劑量和方案相關(guān)的不期望副作用和缺點(diǎn)的嚴(yán) 重程度、風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生。因此，在一些實(shí)施方案中，一旦開始進(jìn)行醋甲唑胺治療或已進(jìn)行一段 時(shí)間，可對在進(jìn)行醋甲唑胺治療之前開始的抗糖尿病劑的劑量方案進(jìn)行調(diào)整。
[0074] 當(dāng)在涉及葡萄糖穩(wěn)態(tài)而使用時(shí)，本文所用的術(shù)語"調(diào)控"或"調(diào)節(jié)"及其變化形式 指調(diào)節(jié)或控制所述葡萄糖水平，在一些具體實(shí)施方案中，指調(diào)節(jié)或維持正常的血糖水平。因 此，"調(diào)控/調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)"包括調(diào)節(jié)或控制血糖水平以降低高血糖，或有利地獲得或維持 正常的空腹?fàn)顟B(tài)血糖水平。正常的空腹?fàn)顟B(tài)血糖水平一般低于6.lmmol/L(110mgd/L)。高血 糖水平（本文中也稱為升高的血糖水平）指空腹血糖水平大于或等于6.lmmol/L(110mgd/ L)〇
[0075] 空腹血糖異常（impairedfastingglycermia，IFG)的特征在于空腹血衆(zhòng)葡萄糖 濃度大于或等于6.lmmol/L(110mgd/L)，但是低于7. 0mmol/L(126mgd/L)，并且口服葡萄糖 耐量試驗(yàn)（oralglucosetolerancetest，OGTT)期間的2小時(shí)血衆(zhòng)葡萄糖濃度（如果測 量的話）低于 7. 8mmol/L(140mgd/L)。糖耐量減低（Impairedglucosetolerance，IGT)的 特征在于空腹血漿葡萄糖濃度低于7. 0mm〇l/L(126mgd/L)，并且OGTT期間的2小時(shí)血漿葡 萄糖濃度大于或等于7. 8mmol/L(140mgd/L)，但是低于11.lmmol/L(200mgd/L)。糖尿病的 特征在于空腹血衆(zhòng)葡萄糖濃度大于或等于7. 0mmol/L(126mgd/L);或OGTT期間的2小時(shí)血 衆(zhòng)葡萄糖濃度大于11.lmm〇l/L(200mgd/L);或血紅蛋白Alc(HbAlc)水平彡6. 5%。在一些 實(shí)施方案中，患者的血紅蛋白Ale(HbAlc)水平彡7.0%。根據(jù)本公開內(nèi)容的治療還可降低血 糖水平，尤其是糖尿病或前驅(qū)糖尿病患者的血糖水平。因此，在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本公 開內(nèi)容的治療導(dǎo)致血紅蛋白Ale(HbAle)水平低于約6. 5%，例如約6. 4%至6. 0%或更低。
[0076] 本文中考慮的患者包括哺乳動(dòng)物對象：人、靈長類動(dòng)物、家畜動(dòng)物（包括牛、馬、綿 羊、豬和山羊）、伴侶動(dòng)物（包括狗、貓、兔、豚鼠）和捕獲的野生動(dòng)物。還考慮諸如兔、小鼠、 大鼠、豚鼠和倉鼠的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，因?yàn)樗鼈兛商峁┓奖愕臏y試系統(tǒng)。特別地考慮人患者。
[0077] 如上所述，與針對所述藥劑的公知治療（特別是單藥治療）相比，根據(jù)本發(fā)明的使 用其他抗糖尿病劑（例如二甲雙胍或其可藥用鹽）的組合可有利地允許降低所述藥劑的劑 量。在一些實(shí)施方案中，組合的劑量應(yīng)為使得它們可提供相加或協(xié)同效果。合適的劑量和 給藥方案可由主治醫(yī)生確定，并且可取決于所治療的特定病癥、病癥的嚴(yán)重程度以及對象 的一般年齡、健康狀況和體重。
[0078] 在本公開內(nèi)容的一些實(shí)施方案中，其中抗糖尿病劑為二甲雙胍，組合中二甲雙胍 (或可藥用鹽，例如鹽酸鹽）的施用日劑量等于或小于二甲雙胍單藥治療所需日劑量的約 90%。在另一些實(shí)施方案中，所述劑量等于或小于二甲雙胍單藥治療所需劑量的約80%、 70%、60%或50%。針對成人之二甲雙胍的示例性日劑量可以是每日約IOOmg至約1500或 2000mg的活性物，例如約 250mg、500mg、750mg、850mg、lOOOmg、IlOOmg或 1250mg。針對兒科 患者（10至16歲）的示例性日劑量可以是每日約50mg至IOOOmg或1500mg，例如每日約 100mg、250mg、500mg、750mg、850mg、1100mg或1250mg?；钚猿煞挚梢詥未蝿┝炕蛞幌盗袆?量施用。合適的劑型可包含約50、75、100、150、200、250、500、750、850或IOOOmg的二甲雙 胍活性物。
[0079] 盡管醋甲唑胺與任選的抗糖尿病劑可在不存在任何其他藥劑或添加劑的情況下 施用，但是優(yōu)選使每種藥劑或其緊密組合物以與一種或更多種可藥用添加劑的組合物的形 式存在。
[0080] 此類組合物的制劑為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知，參見例如Remington'S PharmaceuticalSciences，第21版。所述組合物可包含任何合適的添加劑，例如載體、稀 釋劑或賦形劑。所述添加劑包括所有常規(guī)溶劑、分散介質(zhì)、填料、固體載體、包衣劑、抗真菌 劑和抗細(xì)菌劑、皮膚滲透劑、表面活性劑、等滲劑和吸收劑等。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的組合 物還可包含其他補(bǔ)充的生理活性劑。
[0081] 載體必須是可藥用的，即與組合物中的其他成分相容并且對對象無害。組合物包 括適于經(jīng)口、直腸、吸入、鼻、局部（包括皮膚、口腔和舌下）、陰道或腸胃外（包括皮下、肌 內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi)）施用的這些組合物。組合物可方便地以單位劑型的形式存在，并且可通 過藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任意方法制備。
[0082] 適于經(jīng)口施用之本公開內(nèi)容的組合物可以呈現(xiàn)為分散的單元（例如每個(gè)包含預(yù) 定量活性成分的膠囊劑、藥囊劑（sachet)或片劑）、散劑或顆粒劑、水性液體或非水性液體 中的溶液劑或混懸劑，或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。
[0083] 片劑可通過任選地與一種或更多種輔助成分壓制或模制來制備。壓制片劑可通過 在合適的機(jī)器內(nèi)壓制任選地與諸如以下混合之自由流動(dòng)形式的活性成分（例如粉末或顆 粒）來制備：黏合劑（例如惰性稀釋劑）、防腐劑崩解劑（例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙 烯吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑或分散劑。模制片劑可通過在合適的機(jī) 器內(nèi)模制潤濕的粉末化合物與惰性液體稀釋劑的混合物來制備。所述片劑可被任選地包衣 或刻痕，并且可利用合適的包衣（例如不同比例的羥丙基甲基纖維素）將其配制成提供其 中活性成分緩慢或受控的釋放以提供期望的釋放特性。片劑可任選地具有腸溶包衣，使得 其能夠在除胃之外的消化道部分中釋放。
[0084] 適于腸胃外施用的組合物包括可包含抗氧化劑、緩沖劑、殺菌劑以及使得所述組 合物與預(yù)期接受者的血液等張的溶質(zhì)的水性或非水性等張無菌注射溶液，和可包含助懸劑 和增稠劑的水性和非水性無菌混懸劑。組合物可存在于單位劑量或多劑量密封容器（例 如，安瓿瓶和小瓶）中，并且可儲(chǔ)存于冷凍干燥（凍干）條件下，僅需在臨用前加入無菌液 體載體（例如注射用水）即可。即用注射溶液和混懸劑可由先前所述種類的無菌粉末、顆 粒和片劑制備。
[0085] 應(yīng)當(dāng)理解的是，除上文特別提及的活性成分之外，本公開內(nèi)容的組合物還可包含 與所討論組合物類型相關(guān)的領(lǐng)域中常規(guī)的其他試劑，例如，適于經(jīng)口施用的那些還可包含 例如以下的其他試劑：黏合劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑、崩解劑、包衣劑、防腐劑、潤滑劑和 /或延時(shí)劑。合適的甜味劑包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合適的崩解劑包括玉 米淀粉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、膨潤土、褐藻酸或瓊脂。合適的矯味劑包括 薄荷油、冬青油、櫻桃、橙子或覆盆子矯味劑。合適的包衣劑包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸 和/或其酯的聚合物或共聚物、蠟、脂肪醇、玉米蛋白、蟲膠或谷蛋白。合適的防腐劑包括苯 甲酸鈉、維生素E、a-生育酚、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或亞硫酸 氫鈉。合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、油酸鈉、氯化鈉或滑石。合適的延時(shí)劑包括單 硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0086] 根據(jù)本公開內(nèi)容，在適當(dāng)時(shí)，用于施用的化合物可任選地以可藥用鹽或前藥的形 式存在。
[0087] 術(shù)語"前藥"以其最廣泛的含義使用，并且涵蓋經(jīng)酶解或水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明 化合物的那些衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到這些衍生物，其包括，例如游離巰基或羥基 轉(zhuǎn)化為酯（例如，醋酸酯或硫酯）或游離氨基轉(zhuǎn)化為酰胺的化合物。?；景l(fā)明化合物例 如以制備酯和酰胺前藥的方法是本領(lǐng)域中公知的，并且可包括在存在合適的催化劑或堿的 情況下，用合適的羧酸、酸酐或氯化物來處理所述化合物。還包括羧酸（羧基）基團(tuán)的酯。 合適的酯包括Cp6烷基酯、CH烷氧基甲基酯（例如，甲氧基甲基酯或乙氧基甲基酯）、CH 烷酰氧基甲基酯（例如新戊酰氧基甲基酯）、酞基酯（phthalidylester)、C3_8環(huán)烷氧基羰 基CV6烷基酯（例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯）、1，3_二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯（例如 5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯）以及Cp6烷氧基羰氧基乙基酯（例如1-甲 氧基羰氧基乙基酯）。氨基官能團(tuán)的前藥包括酰胺（參見，例如，Adv.BioSci.，1979, 20， 369,Kyncl，J?等）、烯胺（參見，例如，J.Pharm.Sci.，1971，60，1810,Caldwell，H?等）、 Schiff喊（參見，例如，美國專利No2, 923, 661 和Antimicrob.AgentsChemother.，1981， 19，1004,Smyth，R?等）、P惡〗唑烷（參見，例如，J.Pharm.Sci，1983,72，1294,Johansen， M?等）、Mannich喊（參見，例如，J.Pharm.Sci. 198〇,69,44，131111(^&&『(1，11.等和]\八111.〇16111. Soc.，1959,81，1198,Gottstein，W?等）、羥甲基衍生物（參見，例如，J.Pharm.Sci，1981， 70,855,Bansal，P?等）和N-(酰氧基）烷基衍生物和氨基甲酸酯（參見，例如，116(1. Chem.，1980, 23,469,Bodor，N?等，J.Med.Chem.，1984, 27,1037,Firestone，R?等，J.Med Chem.，1967,10,960,Kreiger，M?等，美國專利No5,684,018 以及J.Med.Chem.，1988, 31， 318-322,Alexander，J.等）。用于選擇和制備合適的前藥的其他常規(guī)方法是本領(lǐng)域中公 知的，并且在例如以下中進(jìn)行了描述：WO00/23419;DesignofProdrugs，H.Bundgaard 編著，ElsevierSciencePublishers，1985;MethodsinEnzymology，42:309_396， K.Widder編著，AcademicPress，1985;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編著，第 5 章，第 113-191 頁（1991);Advanced DrugDeliveryReviews，8 ; 1-38(1992)；JournalofPharmaceuticalSciences，77; 285(1988)，H.Bundgaard，等；ChemPharmBull，32692(1984)，N.Kakeya等和TheOrganic ChemistryofDrugDesigandDrugAction，第 8 章，第 352-401 頁，Academicpress， Inc. ，1992。
[0088] 合適的可藥用鹽包括但不局限于可藥用無機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、 磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸，或者可藥用有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸例如醋酸、 丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、黏酸、葡糖酸、苯 甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、天冬氨酸、 谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、單寧酸、抗壞血酸、芬地柞酸 (作11(112〇;^3(^(1)、4-4'-亞甲基雙-3-輕基-2-萘甲酸、0-(對-輕基苯甲酰基）苯甲酸、 4' -4"-二羥基三苯基甲烷-2-羧酸和戊酸。堿鹽包括但不局限于與諸如以下可藥用陽離 子形成的那些鹽：鈉離子、鉀離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、銨離子和烷基銨離子。堿性含氮 基團(tuán)可以被諸如以下試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物（例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化 物、溴化物、以及碘化物）、二烷基硫酸鹽（如二甲基和二乙基硫酸鹽）等。
[0089] 本發(fā)明的化合物還可應(yīng)用于獸醫(yī)組合物中。所述組合物可通過本領(lǐng)域中已知的任 何合適方法制備。所述組合物的實(shí)例包括適用于以下的那些組合物：
[0090] 經(jīng)口施用，例如用于與飼料混合的片劑、大丸劑（bolus)、散劑、顆粒劑、丸粒劑，用 于向舌頭施用的糊劑，包括水性和非水性溶液劑或混懸劑的獸用頓服藥（drench);
[0091] 腸胃外施用，例如皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射的無菌溶液劑或混懸劑。
[0092] 現(xiàn)在將參考下述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述，所述實(shí)施例是出于舉例說明本發(fā)明的 一些實(shí)施方案的目的而提供，不應(yīng)解釋為是對上文所述一般性的限制。 實(shí)施例
[0093] 實(shí)施例1-醋甲曄胺對2塑糖尿病患者ALT7k平的影晌
[0094] 在24周隨機(jī)的、安慰劑對照的、雙盲臨床試驗(yàn)中評價(jià)醋甲唑胺（每日兩次，施用 40mg)作為2型糖尿病的潛在治療的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)的主要有效性終點(diǎn)是在治 療24周后，相對于安慰劑，使用醋甲唑胺時(shí)，HbAle從基線降低（AHbAle)。主要安全性量度 是與安慰劑相比，醋甲唑胺對靜脈血?dú)怏w參數(shù)的影響，即酸中毒的量度。
[0095] 起初參與臨床試驗(yàn)的是在進(jìn)入試驗(yàn)前未經(jīng)歷過任何抗糖尿病劑治療的2型糖尿 病患者。試驗(yàn)擴(kuò)展到包括在進(jìn)入試驗(yàn)前（MET)已經(jīng)二甲雙胍治療至少3個(gè)月并且已有至少 8周的穩(wěn)定二甲雙胍劑量的受試者。在整個(gè)試驗(yàn)期間，不改變二甲雙胍劑量。受試者基線人 口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提供于表Ll中。
[0096] 向臨床試驗(yàn)中隨機(jī)分配的受試者施用日劑量的醋甲唑胺（40mgb.i.d.)或安慰 劑，持續(xù)24周。在早餐和晚餐時(shí)，以每劑量IX30mg膠囊劑和IXIOmg膠囊劑攝取醋甲唑 胺。以相同形式施用安慰劑（微晶纖維素）。在到診所初次隨機(jī)訪視（第〇天）后，受試者 在第1、2、4、8、12、18和24周返回診所以進(jìn)行身體檢查、實(shí)驗(yàn)室分析、體內(nèi)組合物測量、血糖 參數(shù)（空腹血糖、空腹胰島素、HbAlc)評價(jià)和靜脈血?dú)怏w分析測量。
[0097] 醋甲唑胺對ALT的影響示出于表1-2中。隨時(shí)間變化的平均ALT水平示于圖I(A) 和1⑶中。
[0098] 出乎意料的是，經(jīng)醋甲唑胺治療的患者在經(jīng)醋甲唑胺治療后1周顯示其血液ALT 水平發(fā)生明顯的降低。在治療2周后，降低的ALT水平達(dá)到平臺(tái)期，并且在24周治療期剩 余的時(shí)間內(nèi)保持。醋甲唑胺對ALT的影響以及醋甲唑胺治療肝功能不良的潛在作用完全 在意料之外。經(jīng)批準(zhǔn)的醋甲唑胺產(chǎn)品標(biāo)簽和處方信息聲明在顯著腎或肝疾病或功能不良 的情況下禁用醋甲唑胺治療，并且在患有肝硬化的患者中使用醋甲唑胺可加速肝性腦病 的發(fā)生(Methazolamide(methazolamide)Tablet.Prescribinginformation. 2006.TEVA PHARMACEUTICAISUSA)〇
[0099] 表1-1 :醋甲唑胺（MTz)臨床試驗(yàn)受試者的基線（第0天）人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。Met= 二甲雙胍。
[0100]

【權(quán)利要求】
1. 在有此需要的患者中降低血清ALT水平的方法，其包括向所述患者施用有效量的醋 甲唑胺。
2. 在有此需要的患者中治療或預(yù)防肝功能不良的方法，其包括向所述患者施用有效量 的醋甲唑胺。
3. 用于在有此需要的患者中降低肝脂質(zhì)含量的方法，其包括向所述患者施用有效量的 醋甲唑胺。
4. 用于在有此需要的患者中治療或預(yù)防NAFLD的方法，其包括向所述患者施用有效量 的醋甲唑胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其用于治療或預(yù)防NAFL。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其用于治療或預(yù)防NASH。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者具有升高的ALT水平。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者還患有前驅(qū)糖尿病或糖尿 病。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述患者的HbA i。水平多6. 5%。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述醋甲唑胺與抗糖尿病劑組合施 用。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗糖尿病劑為二甲雙胍或其可藥用鹽。
12. 醋甲唑胺在制備用于在患者中降低血清ALT水平的藥物中的用途。
13. 醋甲唑胺在制備用于在患者中治療或預(yù)防肝功能不良的藥物中的用途。
14. 醋甲唑胺在制備用于在患者中降低肝脂質(zhì)含量的藥物中的用途。
15. 醋甲唑胺在制備用于治療或預(yù)防NAFLD的藥物中的用途。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其用于治療或預(yù)防NAFL。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其用于治療或預(yù)防NASH。
18. 根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述患者還患有前驅(qū)糖尿病或糖 尿病。
19. 根據(jù)權(quán)利要求12至18中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述患者的HbAi。水平多6. 5%。
20. 根據(jù)權(quán)利要求12至19中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述醋甲唑胺與抗糖尿病劑組合 施用。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述抗糖尿病劑為二甲雙胍或p。
22. 組合物，其用于在患者中治療或預(yù)防肝功能不良和/或降低ALT水平和/或降低肝 脂質(zhì)水平，所述組合物包含醋甲唑胺以及一種或更多種可藥用添加劑。
23. 用于在正接受使用抗糖尿病劑治療的患者中治療或預(yù)防肝功能不良和/或降低 ALT水平和/或降低肝脂質(zhì)水平的組合，所述組合包含醋甲唑胺和抗糖尿病劑。
【文檔編號】A61K31/433GK104487073SQ201380033568
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月24日
【發(fā)明者】肯·瓦爾德, 蓋伊·克里普納, 杰夫·尼克爾森 申請人:維爾瓦制藥有限公司