嘌呤類似物的環(huán)丙烷羧酸酯的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了嘌呤類似物的環(huán)丙烷羧酸酯、其制備方法以及將其用于治療皰疹病毒感染和腫瘤。在本發(fā)明的一種實施方式中，本發(fā)明的化合物可以用于治療癌癥。癌癥患者在施用本發(fā)明的化合物之前，可以首先施用一種載體，例如，包括編碼HSV胸苷激酶的DNA片段的腺病毒載體，該載體在受試者的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)HSV胸苷激酶。另一方面，本發(fā)明涉及前述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前體藥物或代謝產(chǎn)物在制備治療皰疹病毒感染的藥物中的用途。所述藥物可以用于治療單純性皰疹病毒感染、帶狀皰疹感染或巨細(xì)胞病毒感染。
【專利說明】嘌呤類似物的環(huán)丙烷羧酸酯
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明主要涉及更昔洛韋（ganciclovir)環(huán)丙烷羧酸酯衍生物和中間產(chǎn)物，及其 制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 美國專利第4162328號公開了用作殺蟲劑的環(huán)丙烷羧酸酯。美國專利第7846937 號公開了合成噪呤核苷類似物（acyclovir)的環(huán)丙燒羧酸酯。Majumdar等人公開了二肽 單酯更昔洛韋（ganciclovir)前體藥物，其中，Val-Val-GCV顯示出優(yōu)異的角膜透過性和化 學(xué)穩(wěn)定性、高度的水溶性，且對單純性皰疹1型病毒（HSV-1)具有強效的體內(nèi)抗病毒活性 (OculPharmacolTher. 2005 ;21 (6):463-74)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] -方面，本發(fā)明涉及一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物、水合物、前體藥物或代謝產(chǎn)物，
【權(quán)利要求】
1. 一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥物或代謝產(chǎn)物， 其中： Rx及Rz分別獨立地為氫或（C1-C6)烷基；且 Ry為氫、（C「C6)烷基、鹵代（C1-C6)烷基、（C 6-C18)芳基、鹵代（C6-C18)芳基或（C 3-C18) 雜芳基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中： Rx及Rz分別獨立地為氫或甲基；且 Ry為氫、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中： Rx及Rz分別獨立地為氫；且 Ry為氫、甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、2-呋喃基或2-吡啶基。
4. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中： Rx為甲基；且 Ry及Rz分別獨立地為氫。
5. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中： Rx為氫；且 Ry及Rz分別獨立地為甲基。
6. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中該化合物選自： 1-胺基-環(huán)丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧基）-3-羥基丙 醋； 1-胺基-2- (4-溴苯基）環(huán)丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羥基丙酯； 1-胺基-2-苯基環(huán)丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧基）-3-羥 基丙醋； 1-胺基-2-甲基環(huán)丙烷羧酸2- (2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧基）-3-羥 基丙醋； 1-胺基-2-三氟甲基環(huán)丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羥基丙酯； 1-胺基-2-呋喃-2-基環(huán)丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羥基丙酯；及 1-胺基-2-吡啶-2-基環(huán)丙烷羧酸2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧 基）-3_羥基丙酯。
7. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-甲基胺基環(huán)丙烷羧酸2-(2-胺 基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧基）-3-羥基丙酯。
8. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-胺基-2, 2-二甲基環(huán)丙烷羧酸 2-(2-胺基-6-氧代-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧基）-3-羥基丙酯。
9. 一種組合物，其包含：如權(quán)利要求1至8項中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥物或代謝產(chǎn)物；以及藥學(xué)上可接受的載體或基質(zhì)。
10. -種用以制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，包含以下步驟： (4) 使化學(xué)式（W)的化合物
與二甲基甲酰胺/二甲基乙酰胺混合物發(fā)生反應(yīng)，以提供化學(xué)式（X)的化合物；
(5) 使化學(xué)式（X)得該化合物與化學(xué)式（Y)的化合物發(fā)生反應(yīng)；
其中Rx及Rz分別獨立地為氫或（C「C6)烷基，且Ry為氫、（C 1-C6)烷基、鹵代（C1-C6)烷 基、（C6-C18)芳基、鹵代（C6-C18)芳基或（C 3-C18)雜芳基，以提供化學(xué)式⑵的化合物，
其中Rx及Rz分別獨立地為氫或（c「c6)烷基，且Ry為氫、（C 1-C6)烷基、鹵代（C1-C6)烷 基、（C6-C18)芳基、鹵代（C6-C18)芳基或（C 3-C18)雜芳基；以及 (6)使該化學(xué)式（Z)的化合物與甲醇和三氟乙酸發(fā)生反應(yīng)，以提供化學(xué)式（T)的化合 物，其中Rx和Rz分別獨立地為氫或（C「C6)烷基，且Ry為氫、（C 1-C6)烷基、齒代（C「C6)烷 基、（C6-C 18)芳基、鹵代（C6-C18)芳基或（C3-C 18)雜芳基。
11. 如權(quán)利要求1至8項中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 水合物、前體藥物或代謝產(chǎn)物，其作為治療皰疹病毒感染的抗皰疹劑的用途。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥 物或代謝產(chǎn)物作為抗皰疹劑的用途，其中所述皰疹病毒感染為單純性皰疹病毒感染、帶狀 皰疫病毒感染或巨細(xì)胞病毒感染。
13. 如權(quán)利要求1至8項中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 水合物、前體藥物或代謝產(chǎn)物，其作為抑制腫瘤生長的抗腫瘤劑的用途。
14. 如權(quán)利要求1至8項中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 水合物、前體藥物或代謝產(chǎn)物，在制備用以治療皰疹病毒感染的藥物中的用途。
15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述藥物是用于治療單純性皰疹病毒感染、帶狀 皰疫病毒感染或巨細(xì)胞病毒感染。
【文檔編號】A61K31/522GK104394868SQ201380032742
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】陳基旺, 賴信羽, 張佩德 申請人:安基生技制藥股份有限公司