用于吸入制劑的包含昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨的干粉及其制備方法
【專利摘要】提供了用于吸入制劑的包含作為藥物活性成分的昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨以及載體的干粉，以及包含所述干粉的吸入制劑。本發(fā)明的具有良好含量均勻度并且表現(xiàn)為在流量變化時空氣動力學大小分布變化小的干粉吸入制劑在施用后可有效地將所述藥物活性成分遞送至靶部位，因此可用于預防或治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是哮喘和COPD。
【專利說明】用于吸入制劑的包含昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻 托溴銨的干粉及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于吸入制劑的包含昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨的干 粉及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 已經有多種藥物以吸入制劑的形式用來治療呼吸系統(tǒng)疾病（respiratory disease)，例如哮喘和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD)。吸入制劑的一個特別的優(yōu)點是僅需要少量藥物活性成分就能達到期望的治療效果； 然而，這種制劑的缺點是僅一部分所施用藥物活性成分將被遞送至靶部位，或者存在很大 的可能性將藥物活性成分遞送至不需要治療的位置從而引起不良的副作用。因此，一直不 斷努力使所述制劑的療效最大化，以實現(xiàn)向期望治療效果的部位可靠地靶向遞送并防止向 不需要治療的部位遞送藥物活性成分。
[0003] 為了有效施用吸入制劑，通過吸入含有藥物的空氣并將其遞送到氣道中來施用 藥物的吸入器已經廣泛地用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。最常見的吸入器系統(tǒng)是定量吸入器 (metered dose inhaler, MDI),自1956年獲得批準后，其已經被廣泛使用，并一度占據了 80%的吸入器市場。然而，近年來，環(huán)境問題（例如臭氧層耗竭和全球變暖）的產生已經使 研究興趣轉而集中于干粉吸入器（dry powder inhaler,DPI)。現(xiàn)階段，研究人員著力于通 過使用DPI制劑來彌補MDI制劑的缺點。MDI通常包含藥物活性成分和作為拋射劑的壓縮 狀態(tài)的溶劑，而壓縮狀態(tài)劣化了其穩(wěn)定性；并且，由于噴射速度快，其過快地到達咽喉空間。 然而，DPI卻易于使用，并且僅包含粉末固體顆粒，因此在穩(wěn)定性方面有優(yōu)勢（參見Martin J Telko和Anthony J Hickey,Dry Powder Inhaler Formulation,Respiratory Care,2005 年9月，第50卷，No. 9)。
[0004] 同時，測試了多種藥物來預防和治療呼吸系統(tǒng)疾病。例如，選擇性β-2腎上腺素 受體激動劑（β -2激動劑）可誘導支氣管擴張，并且可用于緩解呼吸窘迫。β _2激動劑可 大致分為短效β-2激動劑和長效β-2激動劑。短效β-2激動劑（例如沙丁胺醇、非諾特 羅、左旋沙丁胺醇、特布他林等）提供立即的緩解，但是它們的反應時間非常短。相反，長效 β-2激動劑（例如福莫特羅、茚達特羅、沙美特羅、妥洛特羅等）提供持久的支氣管擴張，但 是由于這些藥物的正常反應時間短于12小時，所以需要患者每天施用兩次或更多次。
[0005] β _2激動劑可緩解患者的支氣管收縮，但是使用其他藥物（例如類固醇） 來治療炎癥，這是哮喘的另一個病因。類固醇的實例包括吸入皮質類固醇（inhaled corticosteroid, ICS)，例如，倍氯美松、布地奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美他 松、曲安西龍等。
[0006] 此外，另一種被稱為吸入抗膽堿能劑（anticholinergic)的藥物類型是公知的穩(wěn) 定且有效的支氣管擴張劑，其可用于治療C0PD?？鼓憠A能劑可提高1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in lsecond，F(xiàn)EVl)水平，防止靜態(tài)或動態(tài)過度膨脹（肺過度膨脹）并 減小COPD的惡化。目前可得到的吸入抗膽堿能支氣管擴張劑的數(shù)量有限，例如，迅速作用 類型如異丙托溴銨、氧托溴銨等，以及長效類型如噻托溴銨等。
[0007] 全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA)和全球慢性阻塞性肺 疾病防治創(chuàng)議（Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)建議基于疾病癥狀進展的增 量式治療方法，其包括使用具有不同的或互補的作用機制的藥物組合制劑。例如，給患有哮 喘或FEVl水平低于80%的COPD的患者開出長效β -2激動劑，而給伴隨有FEVl水平低于 50%的呼吸窘迫的或經受頻繁急性加重的coro患者除了 β-2激動劑外還開出ICS。
[0008] 上述藥物的若干組合是已知的，一個典型實例是包含昔萘酸沙美特羅和丙酸氟 替卡松的吸入制劑（舒利迭（Seretide)，GSK)。目前，舒利迭可用在MDI (Evohaler)和 DPI(Diskus)中。舒利迭提供由長效β-2激動劑沙美特羅誘導的有效支氣管擴張，以及 由ICS丙酸氟替卡松引起的強抗炎作用。在以DPI制劑的形式提供的舒利迭準納器制劑 (Seretide Diskus formulation)的情況下，β-2激動劑和吸入的皮質類固醇二者都可一 次吸入，但是該制劑不表現(xiàn)持續(xù)的支氣管擴張，因此患者需要每天施用兩次或更多次。該制 劑的另一個缺點在于，賦形劑的量太小而使得施用后無法在肺中感覺到，并且由于不能觀 察到施用制劑，有時不能恰當?shù)剡f送劑量或者獲取兩次或更多次。
[0009] 此外，W001/76601中公開了包含迅速起始的抗膽堿能劑異丙托溴銨和長效β -2 激動劑沙美特羅的組合治療，并且美國專利No. 6, 423, 298和W002/7672公開了另一種使用 抗膽堿能劑、β-2激動劑以及類固醇的組合治療。
[0010] 然而，所述制劑不涉及可同時發(fā)揮由β _2激動劑誘導的速效支氣管擴張、由皮質 類固醇誘導的抗炎作用以及由抗膽堿能劑誘導的持續(xù)的支氣管擴張的三元組合制劑。
[0011] 最近，韓國專利公開出版物No. 10-2010-0063116和10-2009-0121338提到了由 β-2激動劑、皮質類固醇和抗膽堿能劑的三元組合制劑。然而，它們既沒有考慮任何具體 裝置、有效劑量、其制造方法、包裝類型、載體材料的顆粒大小等，也沒有提供其評估數(shù)據。 當使用不同類型的裝置時，吸入制劑（尤其是干粉形式的吸入制劑）的壓降值（pressure drop value)是不同的，并且遞送至肺的活性成分的量也因包裝形式（例如，泡罩包裝對比 膠囊包裝）不同而不同。用作載體的賦形劑（例如，乳糖等）的性質和比例也可導致治療 效果的很大不同。此外，即使使用來自相同藥物組的藥物，也可能由于各藥物的理化性質而 導致諸如均勻度和存儲穩(wěn)定性的劣化等不期望的結果。
[0012] 雖然用于預防或治療呼吸系統(tǒng)疾病的一些藥物及其組合制劑是已知的，但是尚未 開發(fā)出用于可同時一起施用長效β-2激動劑、吸入的皮質類固醇和抗膽堿能劑的三元組 合制劑的具體組合物或其制備方法。因此，需要開發(fā)出這樣的復合制劑的組合物，其可在單 一的劑量中穩(wěn)定且準確地施用所述三組藥物從而改進患者的順應性并提高患者攜帶所述 制劑的便利性。
[0013] 發(fā)明概沭
[0014] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于包含昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托 溴銨的吸入制劑的干粉，其具有良好的含量均勻度，并且表現(xiàn)為在流量變化時空氣動力學 大小分布（aerodynamic size distribution)變化小，在施用后可有效將所述藥物活性成 分遞送至靶部位。
[0015] 本發(fā)明的另一個目的是提供包含所述干粉的吸入制劑。
[0016] 本發(fā)明的另一個目的是提供用于吸入制劑的干粉的制備方法。
[0017] 根據本發(fā)明的一個目的，提供了用于包含昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、噻托溴 銨以及載體的吸入制劑的干粉，其平均顆粒大小為30 μ m至120 μ m。
[0018] 根據本發(fā)明的另一個目的，提供了吸入制劑，其包含所述用于吸入制劑的干粉。
[0019] 根據本發(fā)明的另一個目的，提供了用于吸入制劑的干粉的制備方法，其包括以下 步驟：（1)將基于載體總量為5wt%至20wt%的載體施加于混合機的內壁上；（2)將昔萘酸 沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨與基于載體總量的5wt%至20wt%的載體一起研磨； 以及（3)將經研磨成分和其余載體放置于步驟（1)中準備的混合機中，然后用不足以顯著 改變顆粒大小的力粉碎混合物，然后混合。
[0020] 根據本發(fā)明的具有良好含量均勻度并且在流量變化時空氣動力學大小分布變化 小的用于吸入制劑的干粉可在施用后一起遞送所述三種活性成分，從而增強患者攜帶所述 制劑的便利性以及改進患者的順應性，因此在治療呼吸系統(tǒng)疾?。ㄌ貏e是哮喘和C0PD)時 具有良好治療順應性。
[0021] 附圖簡沭
[0022] 圖1示出根據測試實施例2的沙美特羅的空氣動力學大小分布分析。
[0023] 圖2示出根據測試實施例2的氟替卡松的空氣動力學大小分布分析。
[0024] 圖3示出根據測試實施例2的噻托溴銨的空氣動力學大小分布分析。
[0025] 發(fā)明詳沭
[0026] 根據本發(fā)明的用于吸入制劑的干粉包含平均顆粒大小為30μπι至120μπι的載體 和作為活性成分的以下物質：作為長效β _2激動劑的昔萘酸沙美特羅、作為吸入皮質類固 醇的丙酸氟替卡松和作為抗膽堿能劑的噻托溴銨。
[0027] 在本發(fā)明中，使用每種活性成分的特定鹽或溶劑合物；但是，本領域技術人員可使 用具有相同或類似活性的任何等價物來代替所述特定的鹽或溶劑合物。所述等價物的實例 包括但不限于其可藥用鹽、溶劑合物、水合物、對映體、衍生物、多晶型物和前藥。
[0028] 為了將藥物活性成分有效遞送至肺以發(fā)揮藥理學活性，各活性成分的顆粒必須微 粉化。一般而言，適于通過吸入來施用的顆粒大小大于〇. 1 μ m并且小于或等于10 μ m，優(yōu)選 大于0. 1 μ m并且小于或等于5 μ m。如果顆粒大小為0. 1 μ m或更小，則顆?？赡軓纳眢w排 出而不被支氣管吸收。因此，根據USP 34〈601>"氣溶膠、鼻噴霧劑、定量吸入器和干粉吸入 器，'（iAerosol, Nasal spray, Metered-dose inhaler and Dry powder inhaler'），提出 了測量MDI制劑和DPI制劑的空氣動力學大小分布的多種設備，例如裝置I至6。例如，當 使用USP 34〈601>的裝置3 (Anderson Cascade Impactor)時，可確定在階段1至5期間收 集的主要成分的空氣動力學大小分布為〇. 1 μ m至5 μ m，其使得能夠通過測量所述量來預 測吸入制劑在施用后可發(fā)揮藥理學活性的有效量。一般而言，覆蓋該范圍的顆粒大小分布 優(yōu)選為用于吸入而測量的活性成分含量的10%至30%。
[0029] 然而，小顆粒由于其高的表面積/體積比值而熱力學不穩(wěn)定，并且過度的表面自 由能可造成顆粒容易聚集。當顆粒聚集時，它們附著于膠囊或吸入裝置的內壁，干擾粉末的 釋放。因此，可使用可藥用賦形劑（即載體顆粒）以糾正該問題。
[0030] 具體地，優(yōu)選使微粉化的藥學活性成分附著于載體顆粒，以得到熱力學穩(wěn)定性，防 止聚集，并因此在吸入后將顆粒有效地轉運至身體內。此外，一旦施用，所述藥物活性成分 在呼吸道中應該易于從載體顆粒的表面釋放到達靶部位。一般而言，載體顆粒的顆粒大小 相當大，以致于其不能直接到達靶部位，因此，如果活性成分不易從載體釋放，則可到達靶 部位的藥物活性成分的量將顯著降低。同時，載體顆粒的流動性隨著顆粒顆粒大小的增大 而增大，因此，載體的大小應當足夠大以易于將顆粒轉運出吸入裝置。
[0031] 因此，用于吸入制劑的干粉所使用的載體的大小必須適于得到良好的流動性。在 一個實施方案中，載體顆粒的大小為30 μ m至120 μ m。這樣的載體顆?？膳c微粉化載體混 合，以使藥物活性成分顆粒均勻地附著于載體顆粒，并且使得在呼吸道中藥物活性成分顆 粒易于從載體顆粒釋放。一般而言，這可通過將少量微粉化載體顆粒首先附著于載體顆粒 的不規(guī)則表面來實現(xiàn)，使得微粉化載體顆粒附著于具有高表面能的表面以首先降低其表面 能、降低總表面能并使載體顆粒具有均勻的表面能分布。微粉化載體顆粒的平均顆粒大小 可以是35 μ m或更小，優(yōu)選30 μ m或更小，更優(yōu)選25 μ m或更小。此夕卜，可以不影響吸入組合 物的流動性的量來使用微粉化載體顆粒，例如基于載體顆粒總重的〇. lwt%至20wt%。在 一個實施方案中，可以lwt%至15wt%的量使用微粉化載體顆粒，在另一個實施方案中，可 以3wt%至12wt%的量使用微粉化載體顆粒。一般而言，微粉化載體顆?？膳c載體顆?；?合；或者，本發(fā)明中可使用具有均勻大小的市售載體顆粒。
[0032] 此外，載體顆粒的表面性質是影響藥物活性成分從吸入裝置釋放或活性成分遞送 至靶部位的重要因素。需要藥物活性成分具有與載體表面的足夠的黏附力以允許良好的流 動性，從而其可易于從吸入裝置釋放；同時，一旦其離開吸入裝置，藥物活性成分在呼吸道 中必須易于從載體表面釋放以到達靶部位，因此，難以維持載體表面與藥物活性成分之間 合適的黏附力。在本發(fā)明中，藥物活性成分與載體經歷軟粉碎和混合方法，以在它們之間產 生合適的黏附力。
[0033] 選擇作為載體的賦形劑是吸入制劑（特別是包含兩種或更多種藥物活性成分的 復合吸入制劑）組合物的重要因素。本發(fā)明可使用的賦形劑實例包括：單糖，例如葡萄糖、 阿拉伯糖；二糖，例如乳糖、麥芽糖、蔗糖；多糖，例如淀粉、糊精或葡聚糖；多元醇，例如山 梨醇、甘露醇和木糖醇；及其水合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，使用單糖或二糖作為賦 形劑；在本發(fā)明的另一個實施方案中，使用乳糖；在本發(fā)明的另一個實施方案中，使用乳糖 一水合物。
[0034] 選擇合適量的載體也是重要的。制劑中過量的載體不僅使患者由于過度的異物感 而感到不舒服，而且還可由于作為異物的載體而引起哮喘。此外，如果使用的量太少，則難 以得到載體和藥物活性成分之間的均勻度，并且難以測量膠囊或泡罩包裝中的一個劑量。 因此，在本發(fā)明中，所使用的載體量為15mg至25mg。所述量可不需要任何特殊設備來通過 常規(guī)方法裝載于膠囊或泡罩包裝中，產生可在不作任何改變的常規(guī)制藥設施中制造該制劑 的優(yōu)點。
[0035] 然而，在吸入制劑中，與載體量相比，藥物活性成分的量非常小。因為常規(guī)的簡單 混合可導致難以實現(xiàn)含量均勻度，所以可使用其他方法如研磨來使活性成分與載體混合以 解決該問題。研磨是指其中將藥物活性成分和賦形劑以I : 1至1 : 4的比例混合，例如 1 : 1、1 : 2或1 : 4,然后反復地以相同的比例將賦形劑添加到所制備的混合物，直至用 完所有賦形劑。然而，在吸入制劑包含的藥物活性成分的顆粒大小非常小并且其占總含量 相對非常小的部分的情況下，即使通過研磨法仍然存在含量均勻度的問題。
[0036] 因此，如韓國專利No. 0849837所公開的，采用了使用篩選裝置的分層混合法以維 持含量均勻度。然而，在該方法中，在使用該方法前必須將大顆粒和小顆粒分開，并且10種 或更多種（優(yōu)選30種或更多種）級分中的每一種都需要穿過篩選裝置，從而造成極大的不 便。
[0037] 因此，本發(fā)明人努力克服了該問題，并發(fā)現(xiàn)，使藥物活性成分和載體經歷軟粉碎和 混合過程可解決本發(fā)明的吸入制劑的含量均勻度的問題。本文所用術語"軟粉碎和混合"是 指將粉末置于配備有球或切碎刀片的混合機中然后混合的過程，其中通過使混合機旋轉來 進行粉碎，并且通過球或切碎刀片以不足以顯著改變顆粒大?。ɡ缧∮?0%的顆粒大小 變化的程度）的力來粉碎粉末顆粒。當長時間暴露于強的物理力時，載體顆粒的大小變小。 如果載體顆粒的大小太小，則粉末的流動性劣化，并且粉末可能保留在吸入裝置或膠囊中， 從而導致難以將期望量的藥物活性成分遞送至靶部位。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明用 于吸入制劑的干粉的平均顆粒大小范圍為30 μ m至120 μ m。如果平均顆粒大小處于所述范 圍中，則藥物活性成分的含量均勻度令人滿意，并且顆粒大小分布不因流量變化而波動。但 是，如果平均顆粒大小超過120 μ m，則含量均勻度劣化，并且在制劑被吸入時使藥物活性成 分保留在吸入裝置或膠囊中。此外，如果平均顆粒大小小于30 μ m，則藥物活性成分的有效 量隨流量而顯著改變。在另一個優(yōu)選實施方案中，用于本發(fā)明吸入制劑的干粉的平均顆粒 大小為55 μ m至65 μ m。
[0038] 在所述混合過程中，將少量的載體施加于混合機的切碎刀片和壁上，接著將一定 量的載體和藥物活性成分研磨并篩分，然后進行軟粉碎和混合。優(yōu)選地，施加于切碎刀片和 壁上的載體的量為基于載體總量的5wt%至20wt% ;并且與藥物活性成分一起研磨的載體 的量為基于載體總量的5wt%至20wt%，但不限于此。藥物活性成分具有非常小尺寸的顆 粒和賦予其黏性的高表面能，因此如果先將它們放在混合機中，則由于它們可黏在混合機 的切碎刀片和壁上而有很大的可能性損失活性成分。因此，可通過將合適量的具有良好流 動性的載體施加于混合機的切碎刀片和壁上來防止這種情況發(fā)生。然后，將藥物活性成分 和載體進行研磨和篩分，接著進行軟粉碎和混合過程。優(yōu)選地，在40%至60%的相對濕度 下進行該混合過程。如果相對濕度太低，則由于靜電而難以進行混合過程；并且即使混合過 程成功進行，仍然有很大可能性在該過程期間損失大量顆粒。此外，如果相對濕度太高，則 顆粒傾向于吸收水分并形成聚集物。由于其吸濕性，所以在長期儲存過程中如果暴露于過 量濕氣，則特別是昔萘酸沙美特羅的穩(wěn)定性不能得到保證。
[0039] 如上文所解釋的，本發(fā)明提供了用于吸入制劑的干粉的制備方法，其包括以下步 驟：（1)將基于載體總量的5wt%至20wt%的載體施加于混合機的內壁上；（2)將昔萘酸沙 美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨與基于載體總量為5wt%至20wt%的載體一起研磨；以 及（3)將經研磨成分和其余載體放置于步驟（1)中準備的混合機中，然后用不足以顯著改 變顆粒大小的力研磨混合物，然后混合。
[0040] 同時，本發(fā)明提供了包含干粉的吸入制劑，其容納在含有明膠或羥丙甲基纖維素 的膠囊和藥筒形式中或容納在含有多層鋁薄層的泡罩包裝形式中，優(yōu)選容納于膠囊形式 中。本發(fā)明制劑的膠囊尺寸優(yōu)選為No.l至No. 4。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述膠囊 尺寸為No. 3。制備膠囊形式制劑的一個優(yōu)點是其可以不需要任何特殊設備來制造。此外， 裝載本發(fā)明組合物的膠囊優(yōu)選由透明材料制成。如果本發(fā)明制劑于透明膠囊中提供，則患 者在施用本發(fā)明制劑后，他們可憑借自己的肉眼檢查他們是否已經適當攝取了所需要的藥 物。此外，患者在攝取制劑之前可用肉眼檢查干粉的產品缺陷或品質劣化，例如聚集或變 色。
[0041] 用于施用干粉的裝置是指通過破壞、擊打或使用任何其他方法打開膠囊以使經 稱重的組合物得以遞送至患者的肺的裝置。此外，所述裝置還包含在空氣進入所述裝置 處形成氣流的進氣口、當患者吸入空氣時釋放藥物活性成分的出氣口，以及過濾任何雜質 的顆粒過濾器。這樣的裝置的實例當前可從市場獲得，包括R〇TAHALER :w: (GSK)、 HAND1HALER'B: (Boehringer Ingelheim)和 AERCMJZERK+ (PLASTIAPE)。可用 任何可使用膠囊組合物的裝置（優(yōu)選AE.KOL.)來使用根據本發(fā)明的吸入制劑。 在所述裝置中，裝置的中央有放置膠囊的孔，并且當按壓側面的按鈕時，針狀物（pin)出來 穿刺出孔以使其準備好施用所述制劑。所述裝置較小，并因此具有良好的便攜性。
[0042] 在上文所述的DPI吸入裝置中，使藥物活性成分從膠囊中出來的驅動力是患者的 吸力。在患者施用制劑時，所有DPI裝置都具有由氣流誘導的壓降值，在空氣動力學大小分 布和含量均勻度測試中，根據氣流變化的壓降值可以是用于評價適于吸入制劑的有效量的 重要變量。事實上，吸氣流峰值將根據所使用的裝置類型、患者年齡和疾病狀況而不同，例 如從IOL/分鐘至IOOL/分鐘。美國藥典建議，流量可控制為OL/分鐘至IOOL/分鐘，并且 在整個吸入器中產生4kPa的壓降的流量（Q tjut)和由公式T(秒）=240AU獲得的吸氣時 間（T)可用于評價測試結果。因此，優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑在流量變化時空氣動力學大小分 布變化小，從而在不同患者之間得到相似的藥學效果。根據本發(fā)明的干粉吸入制劑具有這 樣的優(yōu)點，三種藥物活性成分的空氣動力學大小分布不因流量變化而波動。
[0043] 因此，根據本發(fā)明的干粉吸入制劑可有效地使混合物從吸入裝置釋放；容易使藥 物活性成分在呼吸道中從載體釋放，從而有效地將活性成分遞送至靶部位；并且表現(xiàn)出經 研磨的藥物活性成分的良好含量均勻度并且在流量變化時空氣動力學大小分布變化小。
[0044] 在根據本發(fā)明的干粉吸入制劑中，昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨可 分別以25 μ g至100 μ g、25 μ g至500 μ g以及5 μ g至50 μ g每單位劑量的量使用。但是， 可使用的量不限于此，并且可根據例如進行治療的患者和疾病狀況等多種因素來調節(jié)。 [0045] 本發(fā)明的包含沙美特羅、氟替卡松和噻托溴銨的干粉吸入制劑可有效控制呼吸道 中的支氣管縮小、炎癥和黏液分泌，因此可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是哮喘和C0PD。
[0046] 在下文中，通過以下實施例來更具體地描述本發(fā)明，但是提供這些僅用于舉例說 明的目的，本發(fā)明并不限于此。
[0047] 實施例1 :干粉吸入制劑I的制備
[0048] 將2mg乳糖放置在混合機中，以施加于該混合機上。將根據表1中所列的組成的 昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨與2mg乳糖一起研磨，并放置于該混合機中，然 后，將剩下的乳糖放置于配備有球的混合機中，接著混合20分鐘。將所得的混合物穩(wěn)定化 12小時或更久，并使用膠囊充填機裝載于No. 3尺寸的透明膠囊中。裝載于膠囊中的含量偏 差為3.4%，是令人滿意的，并且用Sympatec HELOS激光衍射傳感器測得所述組合物的平 均顆粒大小為60. 19 μ m。
[0049] [表 1]
[0050]
[0051]

【權利要求】
1. 用于吸入制劑的干粉，其包含昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、噻托溴銨和載體，平 均顆粒大小為30 ii m至120 ii m。
2. 權利要求1所述的用于吸入制劑的干粉，其平均顆粒大小為55 ii m至65 ii m。
3. 權利要求1所述的用于吸入制劑的干粉，其中所述載體選自單糖、二糖、多糖、多元 醇及其水合物。
4. 權利要求3所述的用于吸入制劑的干粉，其中所述載體是乳糖一水合物。
5. 權利要求1所述的用于吸入制劑的干粉，其中所述用于吸入制劑的干粉用于預防或 治療呼吸系統(tǒng)疾病。
6. 吸入制劑，其包含權利要求1所述的干粉。
7. 權利要求6所述的吸入制劑，其中每單位劑量所述制劑中所述載體的使用量為15mg 至 25mg。
8. 權利要求6所述的吸入制劑，其中每單位劑量所述制劑中昔萘酸沙美特羅、丙酸氟 替卡松和噻托溴銨的使用量分別為25 y g至100 y g、25 y g至500 y g以及5 y g至50 y g。
9. 用于制備權利要求1所述的用于吸入制劑的干粉的方法，其包括以下步驟： (1) 將基于所述載體總量的5wt%至20wt%的所述載體施加于混合機的內壁上； (2) 將昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松和噻托溴銨與基于所述載體總量的5wt%至 20wt %的所述載體一起研磨；以及 (3) 在步驟（1)中準備的所述混合機中通過施加不顯著改變所述顆粒之大小的力來混 合和粉碎經研磨成分和其余載體。
10. 權利要求9所述的用于制備所述用于吸入制劑的干粉的方法，其中所述經粉碎成 分的平均大小顆粒大于〇. 1 U m且小于或等于10 y m，并且經粉碎載體的平均大小顆粒為 30 u m 至 120 u m〇
【文檔編號】A61K9/16GK104363895SQ201380030898
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年6月3日 優(yōu)先權日:2012年6月14日
【發(fā)明者】金京洙, 李德圭, 金東胡, 金用鎰, 樸宰賢, 禹鍾守 申請人:韓美藥品株式會社