用于治療炎癥和疼痛的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和甲磺?；榛婊衔?，或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及通過向有此需要的對象給藥甲磺?；榛婊衔锘蚱渌帉W(xué)可接受的鹽或溶劑化物治療炎癥、炎癥相關(guān)的病癥或者疼痛的方法。
【專利說明】用于治療炎癥和疼痛的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體（carrier)和甲磺?；鶡婊?合物，或者它的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還涉及該化合物用于治療炎癥或者炎癥相關(guān)的病 癥和疼痛的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥是微生物或組織損傷誘導(dǎo)從各種細(xì)胞類型釋放細(xì)胞因子和趨化因子的過程， 造成增高的血管滲透性、內(nèi)皮受體的上調(diào)，以及先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞的由 此增高的外出，其進(jìn)入周圍組織并粗略地造成炎癥的經(jīng)典情況，即發(fā)紅、腫脹、熱和疼痛。
[0003] 炎癥是外傷引起的活組織的局部反應(yīng)，其可以由各種內(nèi)源性和外源性因素引起。 外源性因素包括物理的,化學(xué)的,和生物的因素。內(nèi)源性因素包括炎癥介質(zhì)（inflammatory mediator)，抗原，和抗體。內(nèi)源性因素通常在外源性損傷的影響下出現(xiàn)。炎癥反應(yīng)之后通 常為細(xì)胞膜的改變的結(jié)構(gòu)和滲透性。內(nèi)源性因素，即介質(zhì)，抗原，和自身抗原（autogen)，定 義炎癥反應(yīng)的性質(zhì)和類型，特別是在損傷區(qū)域中它的進(jìn)程。在組織損傷限于介質(zhì)的生成的 情形中，出現(xiàn)炎癥的急性形式。如果免疫反應(yīng)也參與該過程中，經(jīng)由抗原、抗體和自身抗原 的相互作用，可出現(xiàn)長期的炎癥過程。各種外源性作用因素，例如，感染，損傷，輻射，也通過 破壞細(xì)胞膜，啟動(dòng)生物化學(xué)反應(yīng)，在分子水平上為炎癥過程的進(jìn)程作準(zhǔn)備。
[0004] 基于物理起因，疼痛可以被劃分成三種類型：感受傷害型、神經(jīng)病型和混合型。
[0005] 感受傷害的疼痛是用于由被稱為傷害感受器的特化的感覺神經(jīng)檢測到的疼痛的 術(shù)語。這些神經(jīng)遍布于軟組織，例如肌肉和皮膚，以及內(nèi)部器官。有兩種類型的感受傷害的 疼痛：軀體疼痛和內(nèi)臟疼痛。內(nèi)臟疼痛來自內(nèi)部器官。深處軀體疼痛是由韌帶、腱、骨、血管、 筋膜和肌肉中的傷害感受器的刺激引發(fā)的，并且是隱隱的，痛苦的，定位差的疼痛。實(shí)例包 括扭傷和斷骨。表面疼痛是由皮膚或其他表面組織中的傷害感受器的激活引發(fā)的，并且是 劇烈的，清晰可辨的且明確定位的。造成表面軀體疼痛的損傷的實(shí)例包括輕傷和輕度（一 度）燒傷。感受傷害的疼痛通常持續(xù)時(shí)間短，并在損害康復(fù)時(shí)終止。感受傷害的疼痛的實(shí) 例包括手術(shù)后疼痛、扭傷、骨折、燒傷、碰撞、青腫和炎性疼痛。
[0006] 神經(jīng)性疼痛是由影響軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病引起的疼痛。神經(jīng)性疼痛起源于 在中樞或外周的神經(jīng)系統(tǒng)中的自發(fā)性異位神經(jīng)元放電。由于潛在的病因通常是不可逆的， 大多數(shù)神經(jīng)性疼痛是慢性疼痛。大多數(shù)人將神經(jīng)性疼痛描述為劇烈的，灼熱的，麻刺的，撕 裂性的，電擊性的，麻木和持久的異常性疼痛。神經(jīng)性疼痛的命名是基于以病因?qū)W引發(fā)神經(jīng) 系統(tǒng)的部位；例如，卒中后中樞疼痛、糖尿病外周神經(jīng)病、皰疹后（或帶狀皰疹后）神經(jīng)痛、 晚期癌癥疼痛、幻肢疼痛。
[0007] 混合型疼痛是以感受傷害的和神經(jīng)性疼痛共存為特征。例如，肌肉疼痛觸發(fā)中樞 或外周神經(jīng)元致敏，導(dǎo)致慢性下背疼痛、偏頭痛和面肌疼痛。
[0008] 結(jié)締組織受到壓力和損傷的不斷攻擊。急性或慢性影響以及各種退行性疾病的自 然進(jìn)程都在關(guān)節(jié)區(qū)域例如頸、背、臂、臀、踝和腳中產(chǎn)生疼痛的炎癥。這些痛苦是普遍的，并 通常使人衰弱。
[0009]目前的治療涉及炎癥的發(fā)病機(jī)制組成部分的一些或全部。例如，皮質(zhì)留類具有光 譜活性，并且NSAIDS更專注于抗前列腺素和鎮(zhèn)痛。目前的治療全部具有相對高的不良反應(yīng) 率，并且不良反應(yīng)是嚴(yán)重且危急的。
[0010] 需要有組合物和方法用于治療炎癥、炎癥相關(guān)的病癥和疼痛。該組合物應(yīng)當(dāng)經(jīng)濟(jì) 且易于制造，并且該方法應(yīng)當(dāng)有效且沒有明顯的副作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體，以及甲磺?；榛婊衔?或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。該化合物是至少90%純度（w/w)。
[0012] 本發(fā)明還涉及用于治療炎癥、炎癥相關(guān)的病癥和疼痛的方法。該方法包括向有此 需要的對象給藥甲磺?；榛婊衔锘蚱渌帉W(xué)可接受的鹽的步驟。包含該活性化合物的 藥物組合物可以通過任何可接受的給藥模式進(jìn)行給藥，包括局部給藥，口服給藥，和胃腸外 (例如靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下或直腸）給藥。優(yōu)選局部給藥和口服。

【具體實(shí)施方式】
[0013] 定義
[0014] "烷基"是指直鏈或支鏈的具有1至12個(gè)碳原子，優(yōu)選1至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1 至6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
[0015] "芳基烷基"是指芳基-烷基-基團(tuán)，優(yōu)選地在該烷基部分中具有1至6個(gè)碳原子 且在該芳基部分中具有6至10個(gè)碳原子。這樣的芳基烷基基團(tuán)以芐基、苯乙基等為例。
[0016] "環(huán)烷基"是指含有3至12個(gè)碳原子的具有單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)的環(huán)烷基基團(tuán)，其 可以任選地被1至3個(gè)烷基取代。這樣的環(huán)烷基基團(tuán)包括，作為示例，單環(huán)結(jié)構(gòu)例如環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或者多環(huán)結(jié)構(gòu)例 如金剛燒基等。
[0017] 本文中使用的"藥學(xué)可接受的鹽"是保持母體化合物的期望的生物活性并且不帶 來不希望的毒理學(xué)效果的鹽。藥學(xué)可接受的鹽形式包括各種結(jié)晶體多晶型物以及不同鹽的 非晶型形式。該藥學(xué)可接受的鹽可以與金屬或有機(jī)的平衡離子形成，包括但不限于，堿金屬 鹽例如鈉或鉀；堿土金屬鹽例如鎂或鈣；和銨或四烷基銨鹽，即NX 4+(其中X為C1J。
[0018] 在本文中使用的"溶劑化物"為加成絡(luò)合物，其中該化合物與可接受的共溶劑以某 個(gè)固定比例結(jié)合。共溶劑包括但不限于，乙酸乙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、乳 酸十六烷基酯、肉豆蘧酸異丙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1- 丁醇、異丁醇、叔-丁醇、丙 酮、甲基乙基酮、乙腈、苯、甲苯、（多種）二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、N-甲基 甲酰胺、N，N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二氧雜環(huán)己烷，和二乙醚。
[0019] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)甲磺?；榛鎸χ委熝装Y、炎癥相關(guān)的病癥和疼痛是有效的。
[0020] 甲磺?；榛?br> [0021] 用于本發(fā)明的甲磺?；榛媸鞘絀的化合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化 物：
[0022]

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和5-甲磺酰基戊腈或7-甲磺?；婊?者它們的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有至少90% (w/w)純度，并 且所述組合物是凝膠劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、或者貼劑的局部形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體是選自由乳酸月桂 酯、二乙二醇單乙基醚、辛酸/癸酸甘油三酸酯、奧替柳酯、聚硅氧烷流體、角鯊烯和向日葵 油組成的組的軟化劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體是選自由乳酸酯和 二乙二醇單乙基醚組成的組的滲透促進(jìn)劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，還包括丙烯酸酯/C10-30烷基和三（2-羥基乙 基）胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物具有至少90% (w/w)純度，并 且所述組合物是片劑或膠囊的形式。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，用于治療對象中的炎癥或疼痛。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，用于減輕或緩解炎癥的局部表現(xiàn)的癥狀，其特 征是急性或慢性腫脹、疼痛或者發(fā)紅。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，用于局部制劑中。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，用于口服制劑中。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述炎癥和/或疼痛與選自由肌骨骼扭 傷、肌骨骼損傷、腱病、外周神經(jīng)根病、骨關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、幼年型關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、關(guān) 節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肋軟骨炎、腱炎、粘液囊炎、顳下頜關(guān)節(jié) 綜合征和纖維肌痛組成的組的骨骼或肌肉的疾病或狀況相關(guān)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述炎癥和/或疼痛與關(guān)節(jié)、韌帶、腱、骨、 肌肉或者筋膜相關(guān)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述炎癥和/或疼痛與皮炎或銀屑病相 關(guān)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述皮炎是特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，用于治療炎性皮膚疾病或病癥，其中所述炎性 皮膚疾病或病癥是皮炎、銀屑病，或者痤瘡。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，用于治療特應(yīng)性皮炎并緩解一種或多種選自 由紅斑、硬結(jié)、苔蘚樣變、脫皮以及滲出和結(jié)痂組成的組中的癥狀。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，用于治療銀屑病并緩解一種或多種選自由紅 斑、脫皮和/或銀屑病傷口的厚度組成的組中的癥狀。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，用于治療痤瘡并緩解選自由閉合性粉刺、丘 疹、膿皰、結(jié)節(jié)和囊腫組成的組中的痤瘡損傷。
19. 一種用于治療炎癥或疼痛的藥物組合物，包含有效治療炎癥或疼痛的量的甲磺酰 基乙腈和藥學(xué)可接受的載體。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，用于減輕或緩解炎癥的局部表現(xiàn)的癥狀，特 征是急性或慢性的腫脹、疼痛，或者發(fā)紅。
【文檔編號】A61P25/00GK104334165SQ201380029730
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月5日
【發(fā)明者】約瑟夫·P·圣勞倫特, 杰拉爾德·S·瓊斯, 大衛(wèi)·M·布雷斯 申請人:歐拉泰克工業(yè)有限責(zé)任公司