治療炎性和免疫障礙的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用藥物組合物治療炎性或免疫障礙，所述的藥物組合物包含甲基磺?；淄椤⑵咸前泛透拾彼峄蜻@些化合物的可藥用鹽或衍生物。
【專利說明】治療炎性和免疫障礙的組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及使用包含甲基磺?；淄椋∕SM)、葡糖胺和甘氨酸或這些化合物的可 藥用鹽或衍生物的組合物治療炎性和免疫障礙。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 很多疾病和障礙與功能障礙性免疫應(yīng)答相關(guān)，導(dǎo)致炎癥和其它臨床表現(xiàn)及病理。 早已確認某些障礙例如變態(tài)反應(yīng)包括對昆蟲叮咬的變態(tài)反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，皮膚障礙 例如銀屑病、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、特應(yīng)性皮炎、尋常痤瘡；日光性角化病，克隆病和 類風濕性關(guān)節(jié)炎與炎性應(yīng)答有關(guān)。然而，最近研究表明更多類型的疾病和障礙具有基于炎 性應(yīng)答的癥狀。這些包括多種障礙例如重癥抑郁，腦癱，貝爾麻痹，心臟疾病例如動脈粥樣 硬化、心力衰竭和高血壓，帕金森病，1型和2型糖尿病，注意缺陷多動癥（ADHD)，孤獨癥，阿 爾茨海默病，中風，炎性肺病，炎性腸病，子宮內(nèi)膜異位癥，曬傷和一直增加數(shù)量的其它表象 (presentation)〇
[0004] 這些病癥之間的常規(guī)聯(lián)系是細胞因子信號傳導(dǎo)分子，并且特別是促炎細胞因子的 作用，所述的促炎細胞因子是由于轉(zhuǎn)錄因子例如NFK B的作用在細胞內(nèi)產(chǎn)生的。促炎細胞 因子腫瘤壞死因子-a (TNF-a)、白介素-I(IL-I)和白介素-6 (IL-6)是該炎性/免疫應(yīng) 答中主要的參與者。盡管疾病進程中促炎應(yīng)答的作用的證據(jù)是很強的并且在治療上很有希 望，但是目前這還沒有轉(zhuǎn)化為顯著數(shù)量的治療方案。已經(jīng)應(yīng)用少量治療來降低促炎應(yīng)答水 平，包括制備和使用抗TNF或IL-6的單克隆抗體。結(jié)果是令人鼓舞的，但是治療過程本身 是侵入性的（需要注射抗體），偶爾導(dǎo)致顯著的副作用，并且需要很高的治療費用。因此，對 于沒有生命威脅的疾病，全身使用抗體治療不是一個嚴肅的選擇。
[0005] 甲基橫醜基甲燒（MSM)是有機硫化合物，也稱為DMS02、甲基諷、和_甲基諷。最近 體外證據(jù)表明MSM在鼠科動物巨噬細胞中通過抑制促炎細胞因子的釋放而具有抗炎作用 (Kim等人（2009)Biol. Pharm. Bull 32(4) :651-656)。進一步研究表明MSM可以在骨關(guān)節(jié)炎 中具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用（Usha和Naidu(2004)Clin. Drug Investig. 24(6) :353-363)。初步 研究還表明相對高劑量的MSM 口服治療（每天2600mg至5200mg)可以降低與季節(jié)變態(tài)反應(yīng) 性鼻炎相關(guān)的癥狀（Barrager et (2002) The Journal of Alternative and Complementary Medicine 8(2):167-173)。
[0006] 還有些證據(jù)表明單糖葡糖胺（單獨或與MSM組合）可以改善骨關(guān)節(jié)炎的癥 狀（Usha 和 Naidu (2004) Cl in. Drug Investig. 24 (6): 353-363)。體外研究表明葡糖胺 抑制軟骨細胞中促炎介質(zhì)的合成（Largo等人（2003)0steoArthritis and Cartilage 11:290-298)。
[0007] 其它化合物：氨基酸甘氨酸，體外研究表明可能通過抑制TNF- a的產(chǎn)生而具有免 疫調(diào)節(jié)作用（Wheeler 等人（1999) Cell. Mol. Life Sci. 56:843-856 ;Spittler 等人（1999) FASEB J 13:563-571)。
[0008] US 2007020218描述了口服使用賴氨酸、葡糖胺、軟骨素和甲基磺?；淄榈慕M 合，用于治療銀屑病。
[0009] 仍需要有效、非侵入性的治療，所述的治療可以治療與促炎和功能障礙性免疫應(yīng) 答相關(guān)的病癥，特別是具有很少副作用且費用相對低廉的治療。
[0010] 發(fā)明概沭
[0011] 本發(fā)明涉及使用甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或其可藥用鹽或 衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物的組合治療炎性或免疫障礙。
[0012] 炎性或免疫障礙可以包括通過促炎細胞因子作用的炎性應(yīng)答和通過細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄 因子作用的產(chǎn)生介導(dǎo)的障礙。這些障礙包括但不限于：炎性皮膚障礙，例如銀屑病、曬傷、對 昆蟲叮咬和螫傷的反應(yīng)、濕疹、汗皰疹、翼狀胬肉、脂溢性皮炎和日光性角化病；鼻和/或竇 通道或腔的炎癥；炎性眼障礙；和心臟疾病例如高血壓。
[0013] 一方面，本發(fā)明提供了治療炎性或免疫障礙的方法，該方法包括給需要該治療的 個體施用包含甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物和甘 氨酸或其可藥用鹽或衍生物的藥物組合物。
[0014] 甲基磺酰基甲烷、葡糖胺和甘氨酸（或其衍生物）可以是任何可藥用形式，包括 酯、酰胺、鹽、溶劑化物、前藥或代謝產(chǎn)物，條件是它們保持本發(fā)明的治療活性。
[0015] 適宜地，葡糖胺（或其可藥用鹽或衍生物）是選自下列的形式：硫酸葡糖胺、鹽酸 葡糖胺、葡糖胺硫酸鉀和N-乙?；咸前?。
[0016] 任選地，甘氨酸（或其可藥用鹽或衍生物）是選自下列的形式：甘氨酸乙酯、甘氨 酸硫酸鹽和甘氨酸鹽酸鹽。
[0017] 在本發(fā)明的一個實施方案中，炎性或免疫障礙選自炎性皮膚障礙、鼻和/或竇通 道或腔的炎癥和心臟疾病。
[0018] 在進一步的實施方案中，炎性障礙或免疫障礙是炎性皮膚障礙。
[0019] 在進一步的實施方案中，炎性或免疫障礙是鼻和/或竇通道或腔的障礙。
[0020] 在另一方面中，本發(fā)明提供了包含甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖 胺或其可藥用鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物的藥物組合物，用于治療炎性或 免疫障礙。
[0021] 在另一方面中，本發(fā)明提供了治療炎性或免疫障礙的方法，該方法包括給需要該 治療的個體施用由治療有效量的甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或其可藥 用鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物以及一種或多種可藥用賦形劑和/或載體 組成的藥物組合物。
[0022] 在另一方面中，本發(fā)明提供了由甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺 或其可藥用鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物以及一種或多種可藥用賦形劑和/ 或載體組成的藥物組合物，用于治療炎性或免疫障礙。
[0023] 發(fā)明詳沭
[0024] 本說明書中的術(shù)語"治療劑"、"藥劑"和"活性劑"表示旨在用于治療、預(yù)防或修飾 生物系統(tǒng)狀態(tài)的物質(zhì)。在本發(fā)明方法的情況下，治療劑影響與炎癥應(yīng)答相關(guān)的障礙或病癥。
[0025] 本說明書所用的術(shù)語"藥物組合物"包括含有在治療下對個體具有作用包括緩解 或預(yù)防癥狀的一種或多種治療劑以及一種或多種可藥用賦形劑或載體的所有組合物。因此 術(shù)語"藥物組合物"包括制備用于治療特別的疾病或病癥的組合物以及設(shè)計用于改善多個 健康方面的營養(yǎng)補充劑或營養(yǎng)制品。
[0026] 本文所用的術(shù)語"可藥用的"表示適合與人或動物組織接觸的化合物、組合物和劑 型。可藥用賦形劑或載體是適合于向作用部位遞送治療劑的介質(zhì)。賦形劑或載體必須與治 療劑相容，并且對所治療的個體不造成或產(chǎn)生最小的副作用?？伤幱觅x形劑和載體包括脂 質(zhì)、固體填充劑、稀釋劑、溶劑和包囊材料。
[0027] 術(shù)語"治療"表示治療介入，其改善不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)的 病征或癥狀，在其剛開始出現(xiàn)之前或之后。這些術(shù)語還包括：設(shè)計用于緩解癥狀而非治愈個 體不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)的治療；預(yù)防治療，即用于預(yù)防個體不希望 的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)的治療；以及支持性治療，即用于為改善個體的身體 或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)而補充另外的特別的療法的治療。
[0028] 本文所用的"預(yù)防"表示在不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)的癥狀、表 象或特征發(fā)作前開始的作用過程，從而預(yù)防或減少癥狀、表象或特征。
[0029] "施用"表示通過所選的途徑將治療劑（例如藥物組合物）引入個體。
[0030] 術(shù)語"治療有效量"描述了足以在用該活性劑治療的個體中獲得所需的作用的特 別的治療劑的量?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)的活性劑 的有效量將取決于所治療的個體、狀態(tài)或病癥的類型和嚴重程度以及組合物的施用方式。
[0031] 術(shù)語"個體"包括人和獸醫(yī)學的個體。例如，給個體施用可以包括給人個體或獸醫(yī) 學的個體施用。在一個實施方案中，個體是人。然而，本發(fā)明的組合物可以用作獸醫(yī)制劑， 用于治療家養(yǎng)動物，例如貓和狗，以及農(nóng)業(yè)動物，例如綿羊、豬、山羊、牛和馬等。
[0032] 術(shù)語"衍生物"包括由甲基磺?；淄?、葡糖胺和甘氨酸衍生的并且與這些化合物 在所需的本發(fā)明治療活性方面具有類似性的化合物。衍生物包括但不限于酯和酰胺，例如 甘氨酸乙酯和N-乙?；咸前贰?br> [0033] 本發(fā)明人已經(jīng)確定甲基磺?；淄?、葡糖胺和甘氨酸的組合在治療炎性障礙中非 常有效。
[0034] 無需結(jié)合理論，相信甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或其可藥用 鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物的組合靶向調(diào)節(jié)促炎細胞因子的產(chǎn)生的通路 的不同方面。因此，相信不同的作用機制導(dǎo)致甲基磺?；淄?、葡糖胺和甘氨酸的組合的協(xié) 同作用。因此，相對低劑量的甲基磺?；淄?、葡糖胺和甘氨酸的組合可以影響炎性或其它 功能障礙性免疫應(yīng)答介導(dǎo)的癥狀。
[0035] 在固體組合物的情況下，應(yīng)當理解的是本發(fā)明方法中所用的治療劑可以以不同的 形式存在。例如，化合物可以以穩(wěn)定且相對穩(wěn)定的結(jié)晶形式和無定形形式存在，所有這些都 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0036] 本發(fā)明的組合物可以包含任何適合的可藥用賦形劑或載體?？伤幱觅x形劑或載 體可以包括本領(lǐng)域已知的任何藥用成分。適合的賦形劑或載體的實例是在Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe, Ray C ；Sheskey, Paul J ;Quinn, Marian 編輯，第 6 版，2009, Pharmaceutical Press)中提供的?？伤幱觅x形劑和載體包括但不限于：滑石粉； 阿拉伯膠；明膠；三硅酸鎂；角蛋白；膠體二氧化硅；尿素；緩沖劑例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、 乙酸鹽和其它有機酸鹽；抗氧化劑例如抗壞血酸；肽；蛋白質(zhì)例如但不限于血清白蛋白、明 膠或免疫球蛋白；親水聚合物例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮；碳水化合物包括纖維素或其 衍生物、乳糖、葡萄糖和甘露糖；糊精；馬鈴薯或玉米淀粉或淀粉糊；螯合劑例如但不限于 EDTA ;糖醇例如甘露醇或山梨醇；和非離子型表面活性劑例如但不限于吐溫（Tween)、普流 尼克（Pluronic)或聚乙二醇。此外，組合物可以包含輔助劑，例如但不限于增味劑、穩(wěn)定 齊U、增稠劑、著色劑等。
[0037] 對于一些應(yīng)用，例如需要經(jīng)皮或經(jīng)粘膜遞送治療劑的情況，二甲亞砜（DMSO)可以 用作本發(fā)明所用的藥物組合物中的賦形劑。在某些制劑中包含DMSO可以有助于治療劑穿 過細胞膜遞送至細胞。
[0038]因此，在一個實施方案中，包含甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或 其可藥用鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物的藥物組合物進一步包含DMS0。
[0039] 在另一方面中，本發(fā)明提供了甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或 其可藥用鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物在制備用于治療需要該治療的個體 的炎性或免疫障礙的藥物中的用途。
[0040] 在一個實施方案中，藥物包含甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或 其可藥用鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物作為僅有的治療劑。
[0041] 在一個實施方案中，藥物包含甲基磺?；淄椤⒏拾彼岷土蛩崞咸前坊騈-乙?；?葡糖胺。
[0042] 在另一個實施方案中，藥物包含除了甲基磺酰基甲烷或其可藥用鹽或衍生物、葡 糖胺或其可藥用鹽或衍生物和甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物之外的另外的治療劑。
[0043] 在一個實施方案中，另外的治療劑是煙酰胺或其衍生物。
[0044] 炎性或免疫障礙可以是涉及炎性的功能障礙性免疫應(yīng)答的任何障礙，特別是涉及 促炎細胞因子例如腫瘤壞死因子a (TNF-a)、白介素-I(IL-I)和白介素-6(IL_6)介導(dǎo)的 系統(tǒng)性炎性應(yīng)答的障礙。這些障礙包括但不限于變態(tài)反應(yīng)包括對昆蟲叮咬的變態(tài)反應(yīng)反應(yīng) 和變態(tài)反應(yīng)性鼻炎；皮膚障礙包括但不限于曬傷、銀屑病和皮炎；中風；阿爾茨海默??；和 心臟疾病例如高血壓。
[0045] 在一個實施方案中，炎性或免疫障礙選自炎性皮膚障礙；鼻道和腔的炎癥以及鼻 竇炎。
[0046] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含甲基磺酰基甲烷、葡糖胺和甘氨酸的組合的組合物在治療 某些皮膚障礙中具有令人驚訝的功效。特別是，用本發(fā)明組合物局部治療在治療或降低與 炎性皮膚障礙相關(guān)的癥狀中表現(xiàn)出功效，所述的炎性皮膚障礙例如銀屑病、頭皮皮炎、濕疹 (包括汗皰疹）、脂溢性皮炎、日光性角化病、感冒瘡和昆蟲叮咬和螫傷。對于一些炎性皮膚 病癥，用本發(fā)明的組合物口服治療還可以用于替代或添加到局部治療中。
[0047] 可以用本發(fā)明組合物治療的其它炎性皮膚障礙包括但不限于尋常痤瘡、脫發(fā)、毛 囊炎、毒葛、痤瘡炎癥和曬傷。
[0048] 因此，在進一步的實施方案中，炎性皮膚障礙選自：銀屑??；頭皮皮炎；濕疹（包 括汗皰疹）；脂溢性皮炎；日光性角化病；感冒瘡；對昆蟲叮咬和螫傷的反應(yīng)；尋常痤瘡；脫 發(fā)；毛囊炎；毒葛、痤瘡炎癥和曬傷。
[0049] 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)包含甲基磺?；淄椤⑵咸前泛透拾彼岬慕M合的組合物在治療與 鼻道和竇的炎癥相關(guān)的病癥中具有令人驚訝的功效。這些病癥可以與病毒感染、變態(tài)反應(yīng) 或?qū)Φ蜐穸拳h(huán)境的反應(yīng)以及在治療阻塞性睡眠呼吸暫停中使用持續(xù)氣道正壓（CPAP)裝置 有關(guān)。特別是，本發(fā)明組合物的鼻噴霧治療在治療或降低與鼻咽感染、使用（CPAP)裝置引 起的鼻呼吸困難、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、非變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和鼻充血有關(guān)的癥狀中顯示有效。用 本發(fā)明組合物的治療還可以降低與感冒或流感病毒感染相關(guān)或由其引發(fā)的癥狀的持續(xù)時 間和/或嚴重程度。
[0050] 因此，在進一步的實施方案中，鼻道的炎癥是由選自下列的病癥引起的：變態(tài)反應(yīng) 性鼻炎、非變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、暴露于低濕度環(huán)境、使用持續(xù)氣道正壓裝置和感染。
[0051] 本發(fā)明的組合物還可以用于局部治療眼的炎性病癥，例如翼狀胬肉。
[0052] 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物還可以用于治療心臟障礙。
[0053] 因此，在進一步的實施方案中，炎性或免疫障礙是心臟障礙。在進一步的實施方案 中，心臟障礙是高血壓。
[0054] 在進一步的實施方案中，炎性或免疫障礙不是影響關(guān)節(jié)的炎性病癥。
[0055] 在進一步的實施方案中，炎性或免疫障礙不是關(guān)節(jié)炎。
[0056] 治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物在治療過程中可以以單劑量或多個劑量施用， 例如每天施用。但是，施用頻率取決于所用的制劑，所治療的個體，不希望的身體或精神/ 情緒狀態(tài)或病理狀況的嚴重程度和類型，以及療法或組合物的施用方式。
[0057] 除了治療有效量的甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或其可藥用鹽 或衍生物以及甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物之外，還可以給需要的個體施用本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知的用于治療和/或預(yù)防炎性或免疫障礙的一種或多種另外的治療劑的多種組合。在 一些實施方案中，包含甲基磺?；淄?、葡糖胺和甘氨酸以及一種或多種另外的治療劑的 組合在治療和/或預(yù)防炎性障礙中產(chǎn)生協(xié)同作用。因此，本發(fā)明還包括在治療炎性或免疫 障礙中增強治療劑的治療功效的方法。
[0058] 可以通過在本發(fā)明的藥物組合物中包含維生素 B12有助于一些炎性或免疫障礙 例如炎性皮膚障礙的治療。
[0059] 因此，在進一步的方面，本發(fā)明提供了治療炎性皮膚障礙的方法，該方法包括給需 要該治療的個體施用包含甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或其可藥用鹽或 衍生物、甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物以及維生素 B12的藥物組合物。
[0060] 在本發(fā)明的該方面的一個實施方案中，炎性皮膚障礙是皮炎。
[0061] 在本發(fā)明的該方面的進一步的實施方案中，炎性皮膚障礙是特應(yīng)性皮炎。
[0062] 對于某些應(yīng)用，可以使用有助于治療或緩解特別的炎性或免疫障礙的癥狀的另外 的治療劑。
[0063] 因此，在進一步的方面，本發(fā)明提供了治療炎性皮膚障礙的方法，該方法包括給需 要該治療的個體施用治療有效量的甲基磺酰基甲烷或其可藥用鹽或衍生物、葡糖胺或其可 藥用鹽或衍生物以及甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物以及另外的治療劑。
[0064] 在一個實施方案中，另外的治療劑是煙酰胺或其衍生物。在一個優(yōu)選的實施方案 中，甲基磺酰基甲烷或其可藥用鹽或衍生物、葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物以及甘氨酸或 其可藥用鹽或衍生物是以局部制劑施用的，并且煙酰胺是口服施用。在進一步優(yōu)選的實施 方案中，局部制劑中包含煙酰胺以及甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或其 可藥用鹽或衍生物以及甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物。
[0065] 在一個實施方案中，另外的治療劑不是維生素 B12。
[0066] 本公開的治療劑可以通過藥物組合物可用的任何常規(guī)方法施用。
[0067] 藥物組合物可以是例如氣霧劑、固體、半固體或液體形式，其包含甲基磺酰基甲烷 或其可藥用鹽或衍生物、葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物以及甘氨酸或其可藥用鹽或衍生 物。此外，組合物可以與適合的可藥用賦形劑或載體混合使用。這類可藥用載體包括但不 限于適合于藥物應(yīng)用的有機或無機載體、賦形劑或稀釋劑?；钚猿煞挚梢岳缗c用于片劑、 小丸劑、膠囊劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑以及適合使用的任何其它形式 的常規(guī)無毒可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合。
[0068] 通過將各自具有所需純度的活性成分與生理學可接受的載體、賦形劑、穩(wěn)定劑、輔 助劑等混合來制備便于儲存或施用的組合物，如本領(lǐng)域已知的。這類組合物可以以持續(xù)釋 放或定時（timed)釋放制劑提供。
[0069] 本發(fā)明組合物可以以固體劑型例如膠囊劑、片劑和散劑或液體劑型例如酏劑、糖 漿劑和混懸劑口服施用。而且包含治療劑的組合物可以以無菌液體劑型非腸道施用，以固 體、液體或氣霧劑形式經(jīng)粘膜遞送，或以貼劑機制或軟膏劑經(jīng)皮施用。多種類型的經(jīng)粘膜施 用包括呼吸道粘膜施用、鼻粘膜施用、口腔經(jīng)粘膜（例如舌下和口腔）施用和直腸經(jīng)粘膜施 用。
[0070] 為了制備固體組合物例如但不限于片劑或膠囊劑，可以將甲基磺?；淄榛蚱淇?藥用鹽或衍生物、葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物以及甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物與適合 的可藥用載體例如常規(guī)壓片成分（例如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻 酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、樹膠、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、山梨 醇、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸和磷酸氫二鈣）、其它賦形劑、著色劑、稀 釋劑、緩沖劑、崩解劑、潤濕劑、防腐劑、矯味劑和藥理學相容載體以及稀釋劑（例如水、鹽 水或緩沖溶液）混合，以形成基本上均勻的組合物?；旧暇鶆虻慕M合物表示組分均勻分 散在組合物中，從而組合物易于細分成等效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。
[0071] 描述的固體組合物可以被包衣或混合，以提供具有延長作用優(yōu)勢的劑型。例如，片 劑或丸劑可以包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是在前者之上的外殼形式。兩種組分可以通 過腸層分開，所述的腸層有助于在胃部抵抗崩解，并且使得內(nèi)組分完整通過胃部或延遲釋 放。多種材料可以用于這種腸層或包衣，這些材料包括多種聚合酸和聚合酸與這些材料例 如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的混合物。
[0072] 活性成分還可以配制在直腸組合物例如栓劑或保留灌腸中，例如包含常規(guī)栓劑基 質(zhì)例如可可脂或其它甘油酯。固體組合物還可以包括膠囊劑，例如硬-或軟殼明膠形式，其 包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。
[0073] 對于鼻內(nèi)施用、肺內(nèi)施用或通過其它吸入方式施用，藥物組合物可以以泵式噴霧 器的溶液劑或混懸劑形式遞送，或者以加壓容器或噴霧器的氣霧噴霧劑施用，使用適合的 拋射劑（例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氮氣、丙烷、二氧化碳或其它適合 的氣體）或干燥粉末。在氣霧劑或干燥粉末形式的情況下，遞送的組合物的量（劑量）可 以通過提供遞送計量量的閥來確定。
[0074] 液體形式可以口服、非腸道施用或經(jīng)粘膜施用。液體施用的適合的形式包括水溶 液劑、適當矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和食用油（例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花 生油）矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥用介質(zhì)。水性混懸劑的適合的分散劑或助懸劑包 括合成的天然樹膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維 素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠。這類液體制劑可以通過常規(guī)方法制備，使用可藥用添加劑例如 助懸劑（例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯樹 膠）、非水性介質(zhì)（例如杏仁油、油酯或乙基醇）、防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基 苯甲酸丙酯或山梨酸）和人造或天然著色劑和/或甜味劑。
[0075] 液體制劑可以包含稀釋劑例如水和醇（例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯 醇）、添加或不添加可藥用表面活性劑、助懸劑或乳化劑。
[0076] 對于口腔或舌下施用，本發(fā)明組合物可以采用常規(guī)方法制備的片劑或錠劑。錠劑 形式可以包含在矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分，以及軟錠劑包含 在惰性基質(zhì)中的活性成分，所述的惰性基質(zhì)例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠，乳劑和凝 膠劑，除了活性成分之外，包含本領(lǐng)域已知的載體。
[0077] 藥物組合物可以制成非腸道施用。非腸道施用包括但不限于靜脈內(nèi)施用、皮下施 用、肌內(nèi)施用、真皮內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用、關(guān)節(jié)內(nèi)施用、心內(nèi)施用、眼球后施用和通過植入物、例 如持續(xù)釋放的植入物施用。
[0078] 本發(fā)明組合物可以以單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿和小藥瓶存在，并且可 以儲存在冷凍干燥（凍干）條件下，對于注射，僅需要在施用前臨時添加無菌液體賦形劑， 例如水。臨時注射溶液劑和混懸劑可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。注射組合物所需的 有效的可藥用載體是本領(lǐng)域熟知的。
[0079] 治療性治療可以包括預(yù)防或治療不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)或 為了改善認知表現(xiàn)所需的治療有效量的甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物、葡糖胺或 其可藥用鹽或衍生物以及甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物。理論上，活性劑的治療有效量是 足以在個體中產(chǎn)生所需的結(jié)果而不會引起明顯細胞毒性作用的量。可用于預(yù)防或治療不希 望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理狀態(tài)或改善認知表現(xiàn)的活性劑的有效量取決于所治療 的個體、狀態(tài)或病癥的嚴重程度以及治療組合物的施用方式。有效量可以通過標準的臨床 技術(shù)來確定。
[0080] 例如，當施用包含本發(fā)明組合物時，制劑中所用的準確劑量將取決于施用途經(jīng)，并 且應(yīng)當根據(jù)醫(yī)護人員的判斷和每個個體的狀況來確定。局部組合物（例如軟膏劑、乳膏劑、 凝膠劑、洗劑、洗發(fā)劑或唇膏）中活性成分的濃度通常為約0.1%至約10% (相對于局部組 合物總重量的重量）；例如約0.5%至約8%，約1%至約6%和約2%至約5%。當施用更 少量或更小頻率的洗劑、軟膏劑、凝膠劑或乳膏劑時，在范圍內(nèi)，更高濃度獲得適合的劑量。
[0081] 在其它實施方案中，本發(fā)明組合物的非局部施用（例如口服施用或靜脈內(nèi)或腹膜 內(nèi)注射）的劑量范圍為每種活性劑（單劑量或分開劑量）約〇? 1至約200mg/kg體重，例如 約1至約l〇〇mg/kg，約2至約50mg/kg，約3至約25mg/kg，或約5至約10mg/kg。
[0082] 本發(fā)明組合物的活性成分的可接受日劑量包括100至6000mg的甲基磺?；淄?(例如 l5〇mg、2〇Omg、25〇mg、5〇Omg、 6〇Omg、8〇Omg、lOOOrng、l500mg、2000mg、 2500mg、3000mg、 3500mg、4000mg、4500mg、5000mg 和 5500mg)，100 至 6000mg 的葡糖胺（例如 150mg、200mg、 250mg、500mg、600mg、800mg、lOOOrng、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、 4500mg、5000mg 和 5500mg)以及 100 至 6000mg 的甘氛酸（例如 150mg、200mg、250mg、500mg、 600mg、800mg、lOOOrng、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg 和 5500mg)。
[0083] 本公開的組合物可以在整個治療期內(nèi)以幾乎相同的劑量、以逐步增加劑量方案或 以負荷劑量方案（例如其中負荷劑量約為2至5倍的維持劑量）施用。在一些實施方案中， 根據(jù)所治療個體的條件、對療法的表觀響應(yīng)和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員判斷的其它因素， 在治療過程中改變劑量。在一些實施方案中，考慮用本公開的藥物組合物進行長期治療。
[0084] 在一個實施方案中，組合物包含100至6000mg的甲基磺?；淄椋ɡ?50mg、 200mg> 250mg> 500mg>600mg>800mg>IOOOmg>1500mg> 2000mg> 2500mg> 3000mg> 3500mg> 4000mg、4500mg、5000mg 和 5500mg)，100 至 6000mg 的葡糖胺（例如 150mg、200mg、250mg、 500mg、600mg、800mg、lOOOmg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、 5000mg 和 5500mg)和 100 至 6000mg 的甘氛酸（150mg、200mg、250mg、500mg、600mg、800mg、 1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg 和 5500mg)。
[0085] 在一個實施方案中，組合物包含100至IOOOmg的甲基磺?；淄椋∕SM)、100至 IOOOmg的葡糖胺和100至IOOOmg的甘氨酸。
[0086] 取決于所治療的病癥和施用方式，在本發(fā)明的藥物組合物中可以應(yīng)用不同比例的 活性成分。在一個實施方案中，葡糖胺：MSM:甘氨酸的比例范圍為0. 5-4:0. 5-4:0. 5-4,基 于重量。在進一步的實施方案中，葡糖胺：MSM:甘氨酸的比例范圍為1-3:1-3:1-3,基于重 量。在一個優(yōu)選的實施方案中，葡糖胺是以比MSM和甘氨酸各自的量更高的比例存在。在 進一步優(yōu)選的實施方案中，MSM是以比葡糖胺和甘氨酸各自的量更高的比例存在。
[0087] 在一個實施方案中，葡糖胺：MSM:甘氨酸的比例為2. 0:1. 5:1. 5,基于重量。
[0088] 在進一步的實施方案中，葡糖胺：MSM:甘氨酸的比例為1.5:2. 0:1. 5。
[0089] 在進一步的實施方案中，本發(fā)明組合物包含400至500mg的葡糖胺、200至300mg 的MSM和200至300mg的甘氨酸。
[0090] 在進一步的實施方案中，本發(fā)明組合物包含200至300mg的葡糖胺、400至500mg 的MSM和200至300mg的甘氨酸。
[0091] 在進一步的實施方案中，藥物組合物是固體口服劑型，包含：450mg葡糖胺、225mg MSM和225mg甘氨酸。
[0092] 在進一步的實施方案中，藥物組合物是固體口服劑型，包含：225mg葡糖胺、450mg MSM和225mg甘氨酸。
[0093] 在進一步的實施方案中，藥物組合物是局部劑型，包含每克洗劑、乳膏劑或溶液劑 20mg葡糖胺、15mg MSM和15mg甘氨酸。
[0094] 在進一步的實施方案中，藥物組合物是鼻噴霧劑型，包含每mL液體噴霧制劑 〇? 8mg葡糖胺、0? 6mg MSM和0? 6mg甘氨酸。
[0095] 下表提供了優(yōu)選的本發(fā)明組合物的劑量。
[0096] 表卜口服制劑：適合的劑量
[0097]
【權(quán)利要求】
1. 治療炎性或免疫障礙的方法，該方法包括給需要該治療的個體施用藥物組合物，所 述的藥物組合物包含： (a) 甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物； (b) 葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物；和 (c) 甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中炎性或免疫障礙是炎性皮膚障礙。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中炎性或免疫障礙是鼻和/或竇通道或腔的炎癥。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中炎性或免疫障礙是炎性眼障礙。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中炎性或免疫障礙是心臟障礙。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中藥物組合物適合于局部施用。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中藥物組合物適合于作為鼻噴霧劑施用。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中藥物組合物包含lOOmg至lOOOmg的甲基磺?；淄榛蚱?可藥用鹽或衍生物，l〇〇mg至lOOOmg的葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物以及l(fā)OOmg至lOOOmg 的甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中藥物組合物包含比例為1-3:1-3:1-3的甲基磺酰基甲烷： 葡糖胺：甘氨酸。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中藥物組合物還包含煙酰胺或其衍生物。
11. 藥物組合，該藥物組合包含： (a) 甲基磺?；淄榛蚱淇伤幱名}或衍生物； (b) 葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物；和 (c) 甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物。
12. 權(quán)利要求11的藥物組合，其用于治療炎性或免疫障礙。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合，其中炎性或免疫障礙是炎性皮膚障礙。
14. 權(quán)利要求12的藥物組合，其中炎性或免疫障礙是鼻和/或竇通道或腔的炎癥。
15. 權(quán)利要求12的藥物組合，其中炎性或免疫障礙是炎性眼障礙。
16. 權(quán)利要求12的藥物組合，其中炎性或免疫障礙是心臟障礙。
17. 藥物組合物，該藥物組合物包含： (a) 甲基磺酰基甲烷或其可藥用鹽或衍生物； (b) 葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物； (c) 甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物；和 (d) 可藥用稀釋劑、載體或賦形劑。
18. 權(quán)利要求17的藥物組合物，其用于治療炎性或免疫障礙。
19. 組合在制備治療炎性或免疫障礙的藥物中的用途，所述的組合包含： (a) 甲基磺酰基甲烷或其可藥用鹽或衍生物； (b) 葡糖胺或其可藥用鹽或衍生物；和 (c) 甘氨酸或其可藥用鹽或衍生物。
【文檔編號】A61P27/02GK104427982SQ201380028968
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月2日
【發(fā)明者】P·F·特納 申請人:鷹制藥私人有限公司