制造地加瑞克的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供生產(chǎn)凍干的地加瑞克(degarelix)產(chǎn)品的方法，所述產(chǎn)品在以20mg/ml的量用注射用水重構(gòu)后,顯示至多15mPas的粘度。本發(fā)明還提供凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)，其在以20mg/ml的量溶解于水后顯示至多3.2mPas的粘度,并且本發(fā)明還提供制備該凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)的方法。
【專利說明】制造地加瑞克

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備地加瑞克（degarelix)的制造方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 前列腺癌是工業(yè)化世界中男性發(fā)病和死亡的主要原因。地加瑞克，也稱 為FE200486,是第三代促性腺激素釋放激素（GnRH)受體拮抗劑（GnRH阻斷劑）， 其被開發(fā)和批準(zhǔn)用于需要雄激素消融治療的前列腺癌患者（Doehn等人，Drugs 2006, vol. 9, No. 8, pp. 565-571 ;W0 09846634)。地加瑞克通過直接且競爭性阻滯腦垂體中 的GnRH受體而起作用，并且與其他GnRH拮抗劑一樣,不會引起經(jīng)由下丘腦-腦垂體-性 腺軸的促黃體激素產(chǎn)生的初始刺激，并且因此不會引起睪酮激增或臨床爆發(fā)（Van Poppel， Cancer Management and Research, 2010 :239-52 ;Van Poppel 等，Urology,2008,71(6), 1001-1006) ; James, E.F.等，Drugs, 2009,69 (14) ,1967-1976)。
[0004] 地加瑞克是一種合成的直鏈?zhǔn)?，其含有七個非天然氨基酸，其中五個是D-氨基 酸。在該十肽的主鏈中具有十個手性中心。在該序列的位置5處的氨基酸殘基在側(cè)鏈取代 中具有額外的手性中心，產(chǎn)生總共i^一個手性中心。其CAS登記號是214766-78-6(游離堿 的），并且其以商標(biāo)Firmagon?可商購獲得。該藥物物質(zhì)在化學(xué)上被命名為D-丙氨酰胺， N-乙?；?3- (2-萘基）-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3- (3-吡啶基）-D-丙氨酰-L-絲 氨酰-4- [[[ (4S)-六氫-2, 6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨基 羰基）氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6- (1-甲基乙基）-L-賴氨酰-L-脯氨酰-并且由 以下化學(xué)結(jié)構(gòu)（下文也稱為式I)表示：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)，所述藥物物質(zhì)基本上由地加瑞克、乙酸、和殘余量的水組 成，所述藥物物質(zhì)在以20mg地加瑞克游離堿/ml含有2. 5重量％甘露醇的水的量溶解于水 后，顯示至多3. 2mPas的粘度。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)，所述藥物物質(zhì)在以20mg地加瑞 克游離堿/ml含有2. 5重量％甘露醇的水的量溶解于水后，顯示1. 15至2. OmPas的粘度。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中一個或多個所述的凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)，所述藥物物質(zhì) 具有4. 5至10. 0% (w/w)的乙酸含量。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中一個或多個所述的凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)，所述藥物物質(zhì) 具有10 %或更?。╳/w)的含水量。
5. -種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至4中一個或多個所述的地加瑞克藥物物質(zhì)的方法，所述 方法包括以下步驟： a. 純化通過液相或固相肽合成所獲得的地加瑞克，以獲得具有至少95%的純度的地 加瑞克溶液； b. 蒸發(fā)溶劑以濃縮所述地加瑞克溶液，以獲得聚集的地加瑞克； c. 用乙酸將聚集的地加瑞克解聚；和 d. 凍干解聚的地加瑞克以提供所述地加瑞克藥物物質(zhì)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟c結(jié)束時的乙酸濃度在15至35% (v/v)的 范圍內(nèi)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其中步驟c中的溫度在-5至30°C的范圍內(nèi)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5至7中一個或多個所述的方法，其中地加瑞克的濃度（游離堿）在 10至35g/l的范圍內(nèi)。
9. 一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至4中一個或多個所述的地加瑞克藥物物質(zhì)的方法，所述 方法包括以下步驟： a. 純化通過液相或固相肽合成所獲得的地加瑞克，以獲得具有至少95%的純度的地 加瑞克溶液； b. 將所述地加瑞克溶液加樣于色譜柱； c. 用乙酸從所述柱上洗脫地加瑞克以提供洗脫的地加瑞克； d. 凍干所述洗脫的地加瑞克以提供所述地加瑞克藥物物質(zhì)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟c中的乙酸濃度在27至37重量％范圍內(nèi)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9至10中一個或多個所述的方法，其中在凍干前將所述洗脫的地加 瑞克過濾。
12. -種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至4中一個或多個所述的地加瑞克藥物物質(zhì)的方法，所 述方法包括以下步驟： a. 純化通過液相或固相肽合成所獲得的地加瑞克，以獲得具有至少95%的純度的地 加瑞克溶液； b. 如果需要，將純化的地加瑞克溶液的乙酸濃度調(diào)整至6至40% (w/w); c. 噴霧干燥所述地加瑞克溶液以提供所述地加瑞克藥物物質(zhì)。
13. -種生產(chǎn)地加瑞克藥品的方法，所述藥品包含地加瑞克藥物物質(zhì)和甘露醇，其在以 20mg地加瑞克游離堿/ml的量用注射用水重構(gòu)后，顯示至多15mPas、優(yōu)選在2至12mPas 范圍內(nèi)的粘度，所述方法包括以下步驟： a. 提供根據(jù)權(quán)利要求1至4中一個或多個所述的凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)； b. 將所述凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)溶解于含甘露醇的水中，提供含水地加瑞克-甘露 醇混合物； c. 凍干所述含水地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克藥品。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述溶解步驟這樣進(jìn)行，以致于所述含水地加 瑞克甘露醇混合物的粘度被保持在3. 2mPas或更小。
15. -種控制凍干的地加瑞克產(chǎn)品的粘度不大于15mPas、優(yōu)選在2至12mPas范圍內(nèi)的 方法，所述粘度是在以20mg地加瑞克游離堿/ml的量用注射用水重構(gòu)后確定的，所述方法 包括以下步驟： a. 提供根據(jù)權(quán)利要求中1至4中一個或多個所述的凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)； b. 將所述凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)溶解于含甘露醇的水，以提供含水地加瑞克-甘露 醇混合物；和 c. 凍干所述含水地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克藥品。
16. -種生產(chǎn)地加瑞克藥品的方法，所述地加瑞克藥品包含凍干的地加瑞克藥品和用 于重構(gòu)的液體，所述凍干的地加瑞克藥品包含地加瑞克藥物物質(zhì)和甘露醇，所述地加瑞克 藥品在用所述液體以20mg地加瑞克游離堿/ml的量重構(gòu)后顯示至多15mPas、優(yōu)選在2至 12mPas范圍內(nèi)的粘度，所述方法包括以下步驟： a. 將凍干的地加瑞克藥物物質(zhì)溶解于含甘露醇的水溶液，以提供地加瑞克-甘露醇混 合物； b. 凍干所述地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克藥品， 其中在凍干之前將非離子型表面活性劑添加至所述地加瑞克-甘露醇混合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中降粘度劑是聚山梨酯20或生育酚-聚乙二 醇-1000-琥珀酸酯。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中以這樣的量使用所述非離子型表面活性 齊[J，以致于其在重構(gòu)的藥品中的濃度在〇. 1至5mg/ml范圍內(nèi)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16至18中一個或多個所述的方法，其中所述凍干的地加瑞克藥物 物質(zhì)在以20mg地加瑞克游離堿/ml的量溶解于含甘露醇（2. 5重量％ )的水后顯示大于 3. 2mPas的粘度。
20. 根據(jù)在前權(quán)利要求13至19中一個或多個所述的方法，其中在凍干之前，所述溶解 步驟接著過濾步驟和裝填步驟。
21. 根據(jù)在前權(quán)利要求13至20中一個或多個所述的方法，其中所述凍干步驟包括低 于塌陷溫度的升華步驟。
22. -種地加瑞克藥品，所述地加瑞克藥品包含凍干的地加瑞克藥品和用于重構(gòu)的液 體，其在用所述液體以20mg地加瑞克游離堿/ml的量重構(gòu)后顯示至多15mPas、優(yōu)選在2至 12mPas范圍內(nèi)的粘度，并且以0. 001至5mg/ml的量含有非離子型表面活性劑。
【文檔編號】A61K47/12GK104334182SQ201380028448
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】格雷戈里·施瓦希, 安德斯·尼爾森, 蒂內(nèi)·伊麗莎白·戈特沙爾克伯文, 約恩·霍爾貝克·拉斯穆斯, 比吉塔·默恩斯塔姆, 安德斯·齊爾克, 烏爾夫·安比, 延斯·福斯加德 申請人:輝凌公司