預防神經系統(tǒng)疾病的方法
【專利摘要】本文提供在神經系統(tǒng)中具有神經保護或調節(jié)作用的小分子。本文提供的小分子調節(jié)多巴胺能神經元活性。本文還提供用于預防或防止帕金森氏病(PD)進展的方法。
【專利說明】預防神經系統(tǒng)疾病的方法
[0001]發(fā)明背景發(fā)明領域
[0002]本發(fā)明總體涉及用于治療神經系統(tǒng)病癥的小分子，并且更具體地涉及用于預防帕金森氏病(Parkinson’ s Disease, PD)或防止患有F1D的受試者的F1D進展的方法。
[0003]背景信息
[0004]帕金森氏病是一種常見的神經退行性病癥，它在臨床上表征為運動徐緩、僵硬、顫抖和步態(tài)功能障礙，并且在病理學上表征為黑質致密部(SNc)中投射至紋狀體(包括殼核)的多巴胺神經元的退化。
[0005]對ro沒有已知的治愈方法?；颊呤怯盟幬锖臀锢懑煼▉碇委熞员憧刂瓢Y狀，但是這種疾病是一種進行性病癥并且癥狀會在生命期間持續(xù)惡化。用于治療ro的藥物有四種主要類別:左旋多巴(Levodopa)、直接多巴胺激動劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑和抗膽堿能劑。其它類型的藥物包括司來吉蘭(selegiline)( 一種MAO-B抑制劑)、金剛烷胺(一種抗病毒劑)、維生素E和激素替代療法。雖然這些治療可對H)的癥狀提供一些減輕作用，但是這些非治愈性藥物治療常常伴有副作用，如低血壓、惡心、便秘和各種精神病學或行為性病癥(例如，幻覺、抑郁和睡眠障礙)。當前的療法為大多數(shù)患者提供尤其是在早期的滿意的疾病控制。然而，沒有治療可抵御這些神經元的持續(xù)退化，并且隨時間的推移所有療法都失敗。長期的左旋多巴治療與運動并發(fā)癥相關聯(lián)，不能控制如跌倒和癡呆的潛在地能力喪失特征，并且無法防止疾病進展。(Olanow等，Neurology 72:增刊4:S1-S136(2009))。因此，盡管可利用醫(yī)學和外科治療，但許多患者仍遭受能力喪失。急切地需要改善臨床疾病控制并減慢疾病進展的更有效治療。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明是基于以下開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn):沒藥留酮(guggulsterone)、犬尿喹啉酸和坎帕羅酮(kenpaullone)可用于調節(jié)多巴胺能神經元活性?？才亮_酮通過抑制GSK-3 β而可在神經系統(tǒng)中具有保護作用以抵御神經退行性疾病，并因而可防止神經元的細胞凋亡或退化。另外，沒藥留酮是一種誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，其可減少CNS缺血區(qū)域中一氧化氮(NO)的存在，從而降低由NO引起的毒性作用的風險。
[0008]本文提供用于預防帕金森氏病(PD)的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的以下至少一種:沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮或其藥學上可接受的鹽。
[0009]本文還提供用于防止ro進展的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的以下至少一種:沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮或其藥學上可接受的鹽。
[0010]在某些方面，沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮經口服施用或通過注射施用。舉例來說，沒藥留酮可靜脈內施用。
[0011]提供用于調節(jié)多巴胺能神經元活性的方法。所述方法包括使多巴胺能神經元與沒藥甾酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮中的至少一種接觸，從而調節(jié)多巴胺能神經元活性。在某些方面，促進或增加多巴胺能神經元活性。多巴胺能神經元活性的實例包括但不限于神經元功能、神經元存活或神經突生長。在一個方面，增加或刺激多巴胺釋放。
[0012]在某些方面，沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮可在神經系統(tǒng)中具有神經保護作用以抵御如ro的神經退行性疾病。
[0013]在某些方面，沒藥甾酮的E-異構體(E-沒藥甾酮)被用于本文所述的方法。在其它方面，沒藥甾酮的Z-異構體(Z-沒藥甾酮)被用于本文所述的方法。在其它方面，E-異構體和Z-異構體兩者的混合物被用于本文所述的方法。
[0014]在以上方面的某些實施方案中，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的以下至少一種:沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮，或其藥學上可接受的鹽，連同施用第二形式的療法。在某些實施方案中，第二形式的療法為用于治療帕金森氏病的藥劑，并且可包括但不限于左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)、息寧(Sinemet)、多巴胺激動劑(例如，力必平(Requip)、妙樂柏(Mirapex)、紐普羅(Neupro)、Symmetrel)、抗膽堿能劑(例如，安坦(Artane)、苯扎托品(Cogentin))、Eldepryl,以及COMT抑制劑(例如，答是美(Tasmar)、河丹(Comtan))。在其它實施方案中，第二形式的療法為用于治療阿茨海默氏病(Alzheimer’sDisease)的藥劑，并且可包括但不限于多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)、利斯的明(rivastigmine)和他克林(tacrine)。
[0015]發(fā)明詳述
[0016]應用以下術語、定義和縮寫。本文中使用的縮寫具有其在化學和生物學領域中的常規(guī)含義。
[0017]術語“患者”指的是將要通過本公開的方法治療的生物體。這類生物體包括但不限于人。在本公開的上下文中，術語“受試者”一般指的是將接受或已經接受如下所述的治療(例如，施用本公開的化合物和任選地一種或多種其它治療劑)的個體。
[0018]本公開還提供藥物組合物，所述藥物組合物包含呈有效用于治療病癥的量的至少一種化合物以及藥學上可接受的媒介物或稀釋劑。本公開的組合物可含有如下所述的其它治療劑，并且可根據(jù)如藥物配制領域中眾所周知的那些技術，例如通過使用常規(guī)的固體或液體媒介物或稀釋劑以及適于所需施用模式的類型的藥物添加劑(例如，賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調味劑等)來配制。
[0019]本公開的化合物可以天然形式或鹽形式配制成治療組合物。藥學上可接受的無毒鹽包括堿加成鹽(由游離的羧基或其它陰離子基團形成)，所述堿加成鹽可來源于無機堿，例如像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，并且可來源于有機堿，如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基-乙醇、組氨酸、普魯卡因(procaine)等。這類鹽也可由任何游離的陽離子基團來形成酸加成鹽，并且將通常由例如像鹽酸、硫酸或磷酸的無機酸，或如乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有機酸來形成。本公開的鹽包括通過用無機酸使氨基質子化所形成的胺鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等。本公開的鹽也可包括通過用適合有機酸使氨基質子化所形成的胺鹽，所述有機酸如對甲苯磺酸、乙酸等。預期適用于實踐本公開的其它賦形劑為本領域一般技術人員可利用的那些賦形劑，例如，在美國藥典第XXII卷和國家處方集第XVII卷，美國藥典委員會，Inc.,Rockville，Md.(1989)中找到的那些賦形劑，藥典和處方集的相關內容以引用的方式并入本文。另外，化合物的多晶型物、水合物和溶劑化物包括在本公開中。
[0020]所公開的藥物組合物可通過任何適合的方式以含有無毒、藥學上可接受的媒介物或稀釋劑的劑量單位制劑來施用，這些方式例如口服，如以片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿、酏劑或粉劑形式口服；舌下施用；頰面施用；腸胃外施用，如通過皮下、靜脈內、肌內、鞘內或腦池內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水溶液或非水溶液或混懸液形式)來施用；鼻部施用，如通過吸入噴霧來施用；局部施用，如以藥物釋放皮膚貼片、乳膏或軟膏形式施用；或直腸施用，如以栓劑形式施用。本發(fā)明化合物可例如以適合于立即釋放或延遲釋放的形式來施用。立即釋放或延遲釋放可通過使用包含本發(fā)明化合物的適合的藥物組合物來實現(xiàn)，或尤其在延遲釋放的情況下，通過使用如皮下植入物或滲透泵的裝置來實現(xiàn)。本發(fā)明化合物也可以脂質體方式施用。
[0021]如本文使用的短語“腸胃外施用”和“以腸胃外方式施用”指的是除腸內和局部施用以外的施用模式，通常通過注射來施用，并且包括而不限于靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節(jié)內(inimarticulare)、包膜下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射和輸注。
[0022]除如人的靈長類動物之外，各種其它哺乳動物可根據(jù)本公開的方法來治療。例如，可治療的哺乳動物包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠，或其它牛類、羊類、馬類、犬類、貓類、嚙齒動物或鼠科動物物種。然而，所述方法也可在如禽類物種(例如雞)的其它物種中實踐。
[0023]術語“治療有效量”指的是將在由研究員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)生研究的組織、系統(tǒng)、動物或人中引出生物學或醫(yī)學反應的化合物或藥物組合物的量，所述生物學或醫(yī)學反應例如恢復或維持血管停滯(vasculostasis)或者防止損傷或損失或血管停滯；降低腫瘤負擔；降低發(fā)病率和死亡率。
[0024]“藥學上可接受的”指的是載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并且對于其受體無害。
[0025]術語化合物的“施用”和或“施用”化合物應理解為指的是向需要治療的受試者提供本公開的化合物或藥物組合物。
[0026]用于單獨施用或與例如化學治療劑的其它藥劑組合施用這個實施方案的化合物的藥物組合物可適宜地以劑量單位形式存在，并且可通過配藥學領域中眾所周知的方法中的任何方法來制備。所有方法包括將活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體結合的步驟。一般來講，藥物組合物通過使活性成分與液體載體或微細固體載體或兩者均勻并緊密地結合，隨后在需要時使產物成型為所需制劑來制備。在藥物組合物中，活性目標化合物以足以對疾病的病程或病狀產生所需作用的量而含入。含有活性成分的藥物組合物可呈適合于口服使用的形式，例如呈片劑、糖錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬質或軟質膠囊或糖漿或酏劑形式。
[0027]意圖用于口服使用的組合物可根據(jù)本領域中已知用于制造藥物組合物的任何方法來制備，并且這類組合物可含有一種或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑組成的組的藥劑，以便提供藥學上優(yōu)良且可口的制劑。片劑含有與藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分，所述賦形劑適用于片劑的制造。這些賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或它們可以通過已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并且從而在更長時期內提供持續(xù)作用。舉例來說，可使用如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的時間延遲材料。這些片劑也可被包衣以形成用于控制釋放的滲透型治療片劑。
[0028]用于口服使用的制劑也可作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或作為軟明膠膠囊存在，其中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
[0029]水性混懸液含有與適用于制造水性混懸液的賦形劑混合的活性材料。這類賦形劑為混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠以及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七元環(huán)氧乙基十六醇)，或環(huán)氧乙烷與源于脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與源于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物(例如，聚乙烯山梨聚糖單油酸酯)。也適于用作增溶劑的是例如聚乙二醇。水性混懸液也可含有一種或多種防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一種或多種著色齊U、一種或多種調味劑以及一種或多種甜味劑(如蔗糖或糖精)。
[0030]油性混懸液可通過使活性成分混懸于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來配制。油性混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？商砑犹鹞秳?如上述的那些甜味劑)和調味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過添加如抗壞血酸的抗氧化劑來保存。
[0031]適合于通過添加水來制備水性混懸液的可分散粉劑和顆粒劑提供了與分散劑或潤濕劑、混懸劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散劑或潤濕劑和混懸劑通過已在以上提及的那些藥劑來例證。還可存在其它賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。
[0032]糖漿和酏劑可與例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味劑一起配制。這類制劑還可含有緩和劑、防腐劑和調味劑以及著色劑。
[0033]藥物組合物可呈無菌可注射水性混懸液或油性混懸液形式?？筛鶕?jù)已知技術，使用已在以上提及的那些適合的分散劑或潤濕劑以及混懸劑來配制這種混懸液。無菌可注射制劑也可為在腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑或助溶劑或絡合劑或分散劑或賦形劑或其組合中的無菌可注射溶液或混懸液，所述腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑或助溶劑或絡合劑或分散劑或賦形劑例如1，3-丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇或其它醇、聚乙烯吡咯烷酮、Tween、十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉、二甲基乙酰胺、聚山梨酸酯、泊洛沙姆、環(huán)糊精(例如磺丁基醚β -環(huán)糊精)、脂質和賦形劑，如無機鹽(例如氯化鈉)、緩沖劑(例如檸檬酸鈉、磷酸鈉)以及糖(例如蔗糖和右旋糖)?？墒褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┯绕錇樗?、右旋糖溶液、林格氏液(Ringer’s solut1n)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油常規(guī)地用作溶劑或混懸介質。出于這個目的，可以使用包括合成單甘油酯或二甘油酯的任何溫和不揮發(fā)性油。另外，如油酸的脂肪酸在可注射制劑中獲得使用。
[0034]取決于所治療的病狀，這些藥物組合物可配制來全身地或局部地施用。用于配制和施用的技術可見于最新版的"Remington’s Pharmaceutical Sciences" (MackPublishing Co, Easton Pa.)中。適合的途徑可例如包括口服、透皮或經粘膜施用；以及腸胃外遞送，包括肌內、皮下、髓內、鞘內、心室內、靜脈內、腹膜內或鼻內施用。對注射來說，本公開的藥物組合物可在水溶液，例如優(yōu)選生理相容緩沖液(如漢克斯溶液(Hank’ssolut1n)、林格氏溶液或生理緩沖鹽水)中配制。對組織或細胞施用來說，在制劑中使用適于要滲透的具體屏障的滲透劑。這類滲透劑在本領域中一般是已知的。用于腸胃外施用的藥物制劑包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混懸液可以制備為適當?shù)挠托宰⑸浠鞈乙骸＿m合親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體。水性注射混懸液可含有增加混懸液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。任選地，混懸液還可含有適合的穩(wěn)定劑，或增加化合物的溶解度以便允許制備高度濃縮溶液的藥劑。
[0035]本公開的化合物也可以用于藥物的直腸施用的栓劑形式施用。這些組合物可通過將藥物與適合的無刺激賦形劑混合來制備，所述無刺激賦形劑在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并因此在直腸中熔融以釋放藥物。這類材料為可可脂和聚乙二醇。對于局部使用來說，使用含有本公開的化合物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或混懸液等。出于本申請的目的，局部施用應包括嗽口水和漱口藥。
[0036]本公開的化合物也可利用透皮貼片裝置，任選地用其它遞送系統(tǒng)來施用至患者。透皮劑包括本領域中已知的所有各種類型，包括貯存體、基體、包括水凝膠的凝膠和非編織物。
[0037]在本文公開的方法中，適當劑量水平通常將為約0.01至500mg/kg患者體重/日，其可以單劑量或多劑量來施用。劑量水平可為約0.01至約250mg/kg/日，如0.01至約100mg/kg/ 日,例如 0.01 至約 10mg/kg/ 日，如 0.04 至約 5mg/kg/ 日,或約 0.5 至約 10mg/kg/日。適合的劑量水平也可為約0.05至100mg/kg/日，或約0.1至50mg/kg/日或1.0mg/kg/日。在這個范圍內，劑量可例如為0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/日。實施例部分示出:示例性化合物中的一種是以0.lmg/kg/日來給藥,而另一種在約1.0mg/kg/日下為有效的。對于口服施用來說，組合物以含有1.0至1000毫克活性成分的片劑、尤其1.0、5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,50.0,75.0,100.0,150.0,200.0,250.0,300.0,400.0,500.0、600.0,750.0,800.0,900.0和1000.0毫克活性成分的片劑形式來提供，以用于要治療患者的癥狀調整劑量?；衔锟梢悦咳誌至4次或每日一或兩次的方案來施用。可存在一段無施用的時期，接著才是另一施用方案?；衔锏氖┯每膳c第二藥劑施用的計劃緊密關聯(lián)。
[0038]然而，應理解，可改變任何具體患者的特定劑量水平和給藥頻率，并且這將取決于各種因素，包括所用特定化合物的活性、所述化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用長久性、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、施用模式和時間、排泄速率、藥物組合、具體病狀的嚴重程度和經歷療法的宿主。
[0039]膽堿能系統(tǒng)由用于治療如帕金森氏病的神經病癥的一些藥物來靶向。存在大量有記載的吸煙與ro之間的逆相關性，并且可用多巴胺(DA)藥物治療的其它病癥(ADHD，精神分裂癥)與高的吸煙發(fā)射率相關聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)暗示膽堿能系統(tǒng)在DA傳遞中起到的重要作用。
[0040]特定的激動劑或拮抗劑可通過靶向內源性膽堿能機制來提供用于在神經系統(tǒng)疾病中操縱DA傳遞的新方法，所述神經系統(tǒng)疾病如帕金森氏病、尼古丁依賴或注意缺陷多動癥(ADHD)。
[0041]一氧化氮(NO)是一種內源性神經毒素。盡管NO通常由神經系統(tǒng)用于神經元間的通信和信號傳導，但是它可在導致大腦中局部缺血的機制中為活性的。NO的神經毒性是基于它在谷氨酸興奮性毒性中的重要性，因為NO是響應于谷氨酸介導的NMDA活化以鈣依賴性方式產生，所述谷氨酸介導NMDA活化在谷氨酸興奮性毒性中以高速率發(fā)生。盡管NO促進腦的潛在缺血區(qū)域中的血流增加，但是它還能夠增加氧化應力，從而誘導DNA損傷和細胞凋亡。因此，CNS的缺血區(qū)域中NO存在的增加可顯著地產生毒性作用。
[0042]沒藥甾酮[4，17(20)-孕二烯_3，16- 二酮]是來源于印度穆庫爾沒藥(Commiphora mukul)樹的樹膠脂(穆庫爾沒藥(guggulu))的植物甾醇,并且以E-異構體和Z-異構體存在。用于分離烯烴的E-異構體和Z-異構體(包括E-沒藥留酮和Z-沒藥甾酮)的方法是本領域中已知。所述樹脂已在印度草藥醫(yī)學(Ayurvedic medicine)中使用達幾個世紀，以用于治療各種疾病，包括肥胖、骨折、關節(jié)炎、炎癥、心血管疾病和脂質病癥。也已經證明穆庫爾沒藥用于治療膝部骨關節(jié)炎的有效性。近期研究已證實，沒藥甾酮是用于膽汁酸受體法尼醇(farnesoicOX受體的拮抗劑。其它研究已證實，沒藥留酮增強膽汁鹽輸出泵的轉錄，從而調節(jié)膽固醇動態(tài)平衡。對沒藥留酮基本的分子機制的理解剛剛出現(xiàn)。已證實的是，沒藥留酮可通過抑制在巨噬細胞中通過脂多糖誘導的誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)表達來抑止炎癥。
[0043](犬尿喹啉酸(KYNA)(4-羥基喹啉_2_羧酸)是氨基酸L-色氨酸的正常代謝的產物。已證實，犬尿喹啉酸擁有神經活性。它充當抗興奮性毒性劑和抗驚厥劑，這很可能是通過充當興奮性氨基酸受體處的拮抗劑來實現(xiàn)。由于這種活性，它可影響重要的神經生理學和神經病理學過程。因此，已考慮將犬尿喹啉酸用于某些神經生物學病癥的療法。反之，增加犬尿喹啉酸的含量也與某些病理學病狀有關。
[0044]大量存在的證據(jù)指出，在神經元細胞凋亡和神經退化的過程主要牽涉GSK-3。實例的范圍從發(fā)育期間發(fā)生的生理學上適當形式的細胞凋亡到由中風和其它局部缺血病情造成的不合需要的組織損傷。對對這些事件進行藥理學操縱以獲得人類健康的暗示在雙相型患者中表現(xiàn)為鋰療法與灰質體積增大的關聯(lián)，所述灰質體積增大是與鋰的神經保護性質有關的一種作用。
[0045]在發(fā)育期間，適當?shù)陌猩窠浄植疾糠值赝ㄟ^將靶中的營養(yǎng)因子與內生長的傳入纖維中營養(yǎng)因子的受體匹配來控制。因此，將自身的初級過程發(fā)送至不當靶位中的神經元將變得極需它的優(yōu)選營養(yǎng)因子，并且神經元將死亡，從而定性地消除不當?shù)倪B接。類似地，向靶內的過量生長可定量地通過傳入纖維之間對營養(yǎng)因子的有限供應的競爭來調節(jié)。在細胞培養(yǎng)中，通過從依賴于營養(yǎng)因子以實現(xiàn)活力的神經元培養(yǎng)物中除去所述因子來對這些事件建模。相對于fct信號傳導來說，十分明顯的是，配體的充足供應將抑止GSK-3和其β-聯(lián)蛋白磷酸化，從而使β_聯(lián)蛋白避免降解并使其影響基因的轉錄。β_聯(lián)蛋白似乎總體上增強促存活基因的轉錄并抑制凋亡基因的表達。GSK-3在神經元細胞死亡中的主導地位已通過GSK-3 0在人神經母細胞瘤細胞系中的過表達得到證明，所述過表達使這些細胞對十字孢堿促凋亡作用或熱休克敏感。類似地，GSK-3 3在體內的類似過表達導致直接的神經退化。
[0046]坎帕羅酮(9-溴代-7，12- 二氫-吲哚并[3，2_d] [I]苯并氮雜卓_6 (5H)-酮)已被證實抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3i3)并增加β-聯(lián)蛋白活性。
[0047]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，疾病或病癥是或涉及神經退行性疾病或病癥(例如，慢性神經退行性疾病或病癥)，如非病毒性腦病、阿茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、亨廷頓氏舞蹈癥、多發(fā)性硬化(MS)或罕見遺傳性疾病。
[0048]優(yōu)選地，神經退行性疾病或病癥是非病毒性疾病或病癥，更優(yōu)選非細菌性和非病毒性疾病或病癥，更優(yōu)選非微生物病癥。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，病狀是或涉及神經退行性病狀，如衰老。根據(jù)本發(fā)明的實施方案，疾病、病癥或病狀是或涉及神經系統(tǒng)的物理或缺血損傷，如突然發(fā)作、中風、外傷、癲癇。
[0050]盡管已經參考以上實施例對本發(fā)明進行了描述，但應理解的是，修改和變化涵蓋在本發(fā)明的精神和范圍內。因此，本發(fā)明僅受隨附權利要求書的限制。
【權利要求】
1.一種預防或治療帕金森氏病(PD)的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的以下至少一種:沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮。
2.如權利要求1所述的方法，其中沒藥留酮經口服施用或通過注射施用。
3.如權利要求1所述的方法，其中沒藥甾酮經靜脈內施用。
4.一種用于防止ro進展的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的以下至少一種:沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮。
5.如權利要求4所述的方法，其中沒藥留酮經口服施用或通過注射施用。
6.如權利要求4所述的方法，其中沒藥甾酮經靜脈內施用。
7.一種用于在有需要的受試者中調節(jié)多巴胺能神經元活性的方法，所述方法包括使多巴胺能神經元與沒藥留酮、犬尿喹啉酸或坎帕羅酮中的至少一種接觸，從而調節(jié)多巴胺能神經元活性。
8.如權利要求7所述的方法，其中促進或增加所述多巴胺能神經元活性。
9.如權利要求7所述的方法，其中所述多巴胺能神經元活性是神經元功能、神經元存活或神經突生長。
10.如權利要求7所述的方法，其中增加或刺激多巴胺釋放。
11.如權利要求7所述的方法，其中所述受試者罹患神經退行性疾病或病癥。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述疾病或病癥是非病毒性腦病、帕金森氏病(H))、阿茨海默氏病(AD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏舞蹈癥、多發(fā)性硬化(MS)、罕見遺傳性疾病、衰老或神經系統(tǒng)的物理或缺血損傷。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述神經系統(tǒng)的所述物理或缺血損傷是突然發(fā)作、中風、外傷或癲癇。
【文檔編號】A61P25/28GK104379136SQ201380026036
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年6月3日 優(yōu)先權日:2012年6月5日
【發(fā)明者】R·岡薩雷斯, I·加里陶南迪亞, R·斯莫茨肯 申請人:國際干細胞公司