用于抑制RORγ活性和治療疾病的雙環(huán)砜化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供雙環(huán)砜化合物，藥物組合物，使用該雙環(huán)砜化合物抑制RORγ活性、減少受試者中IL-17的量以及治療免疫病癥和炎性病癥的方法。本發(fā)明另一方面提供治療患有醫(yī)學(xué)病癥的受試者的方法。該方法包括向受試者給藥治療有效量的一種或多種本文所述的雙環(huán)砜化合物。在某些其他實(shí)施方案中，所述病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
【專利說明】用于抑制RORy活性和治療疾病的雙環(huán)砜化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供雙環(huán)砜化合物，抑制ROR Y活性和/或減少受試者中IL-17的量的方 法，以及雙環(huán)砜化合物的治療用途。例如，本發(fā)明的一個(gè)方面提供芳族砜化合物，使用該化 合物抑制RORY活性和/或減少受試者中IL-17的量，以及治療免疫病癥和炎性病癥的方 法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 據(jù)報(bào)道視黃酸相關(guān)孤兒受體（Retinoid-related orphan receptor, R0R)在許多 生物學(xué)過程中具有重要作用。參見，例如，Dussault等，Mech. Dev. (1998)vol. 70,147-153 ; 和Andre等，EMBO J. (1998) vol. 17,3867-3877。與每個(gè)視黃酸相關(guān)孤兒受體RORa、 RORP和RORY相關(guān)的科學(xué)調(diào)查已在文獻(xiàn)中加以描述。參見，例如，Hirose等，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205,1976-1983 ;Giguere 等，Genes. Dev. (1994) vol. 8, 538-553 ;Medvedev 等，Gene (1996) vol. 181,199-206 ;0rtiz 等，Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9,1679-1691 ;Wiesenberg 等，Nucleic Acids Res. (1995)vol. 23, 327-333 ;Carlberg 等，Mol. Endocrinol. (1994) vol. 8,757-770 ;和 Becker-Andre 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993)vol. 194,1371-1379。該領(lǐng)域的持續(xù)研究由開發(fā)新的治療劑以治療與視黃酸 相關(guān)孤兒受體活性相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的希望所推動(dòng)。
[0004] 已報(bào)道RORY在多種組織中高濃度表達(dá)，例如胸腺、腎、肝、肌肉和某些脂肪組 織。參見，例如，Hirose 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205,1976-1983 ; Medvedev 等，Gene (1996) vol. 181，199-206 ;0rtiz 等，Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9， 1679-1691 ;和 He 等，Immunity (1998) vol. 9, 797-806。已鑒定出兩種亞型的 ROR Y 并稱為 Yl 和 γ2(也稱為RORyt)。參見，例如，He 等，Immunity(1998)vol.9,797-806。已報(bào)道 Y 2亞型的表達(dá)出現(xiàn)在，例如，雙陽性胸腺細(xì)胞。參見，例如，He等，Immunity (1998) vol. 9， 797-806 ;和 Villey 等，Eur.J. Immunol. (1999) vol. 29,4072-4080。ROR Yt 在調(diào)節(jié) Thl7 細(xì) 胞（輔助性T淋巴細(xì)胞的亞型）的分化中起關(guān)鍵作用。許多炎性細(xì)胞因子（例如IL-17、 IL-22和IL-23)在Thl7細(xì)胞中合成。這些細(xì)胞因子是許多免疫和炎性疾病的重要致病因 子。認(rèn)為能夠調(diào)節(jié)ROR Y t活性的化合物在多種醫(yī)學(xué)病癥（包括免疫和炎性病癥）的治療 中提供治療益處。
[0005] 許多免疫和炎性病癥持續(xù)困擾世界各地的數(shù)百萬患者。已在治療這些病癥中取得 顯著進(jìn)展。然而，由于例如有害的副作用或效力不足，目前的療法不能為所有患者提供令人 滿意的結(jié)果。根據(jù)特定的醫(yī)學(xué)病癥，免疫和炎性病癥的治療有所不同，并且通常包括使用免 疫抑制藥物。在某些情況下可以使用外科手術(shù)（例如，脾切除術(shù)）、血漿去除術(shù)或放射。 [0006] 需要更好療法的一種示例性免疫病癥是銀屑病。銀屑病是T細(xì)胞-介導(dǎo)的炎性疾 病，其影響大約2%至3%的成人并對(duì)患有這種病癥的患者的生活質(zhì)量具有相當(dāng)不利的影 響。銀屑病導(dǎo)致的斑塊可能是痛苦的并且視覺上不美觀。已開發(fā)多種療法以試圖治療銀屑 病。然而，傳統(tǒng)的銀屑病療法常常具有毒副作用。
[0007] 需要更好治療的示例性炎性病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這種形式的關(guān)節(jié)炎的特征在 于滑膜中的炎癥并導(dǎo)致骨質(zhì)破壞。已開發(fā)許多療法以試圖治療這種病癥。用于治療類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎的示例性療法包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、羥氯喹、柳氮磺吡啶和來氟米特。然而， 目前的療法并不對(duì)所有患者有效。此外，一些患者對(duì)目前的療法產(chǎn)生耐藥性。
[0008] 因此，存在改善免疫病癥和炎性病癥的治療的需要。本發(fā)明滿足這種需要并提供 其它相關(guān)益處。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明提供雙環(huán)砜化合物、藥物組合物、抑制RORy活性和/或減少受試者中 IL-17的量的方法、以及使用該化合物治療各種醫(yī)學(xué)病癥的方法。具體地，本發(fā)明的一個(gè)方 面提供式I所示的雙環(huán)砜化合物的集合：
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I所示的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；其中： A為芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立 地選自鹵素、羥基、Cp6烷基、CV6鹵代烷基、CV6羥烷基、CV 6烷氧基、CV6鹵代烷氧基、-N (R4) (R5)、-C02R6、-C(0)R 6、-CN、-Ch 亞烷基-Ch 烷氧基、-CV4 亞烷基 _N(R4) (R5)、-Ch 亞烷 基-CO2R6、-O-Ch6 亞烷基-N (R4) (R5)、-N(R4)C(O)-CV6 亞烷基-N (R4) (R5)、-S(O)pCV6 烷 基、-SO2N (R4) (R5)、-N (R4) SO2 (C1^ 烷基）、-C (0) N (R4) (R5)和-N (R4) C (0) N (R4) (R5)的取代基 取代； X 為-0- [C (R6) (R7) ] - [C (R6)丄_ V、-O-C (R6) 2-C (R6) (R7) -C (R6) 2- V、-O-C (R6) 2-C (R6) (R7) - ￥ > -C (R6) 2- [C (R6) (R7) ] - [C (R6) 2] m- ￥ > -C (0) - [C (R6) (R7) ] - [C (R6) 2] m- ￥ 或-C(R6)2-N(R8)-[C(R6) (R7)]-[C(R6)2]m-v ;其中V為連接至式I中攜帶磺?；沫h(huán)碳原 子的鍵； Y1和Y2各自獨(dú)立地為C (R3)或N ; R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫或CV6烷基； R2 為-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(0)-[C(R6)2]m-環(huán)烷基、-C(0)-[C(R 6)2]m-雜環(huán) 基、-C (0) -CV8烷基、-C (0) -C1^亞烷基-C1^烷氧基、-C (0) -C1^亞烷基-環(huán)烷基或-C (0) -CV6 亞烷基-雜環(huán)烷基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自齒素、羥基、Cp6烷氧 基、C1^鹵代烷氧基、CV 6烷基、C1^鹵代烷基、-N (R4) (R5)、-CN、-CO2-Ch烷基、-C (0) -C^6烷 基、-C (0) N (R4) (R5)、-S (0) 烷基、-SO2N (R4) (R5)和-N (R4) SO2 ((V6 烷基）的取代基取代； R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫、鹵素或Cp6烷基； R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地代表氫或Cp6烷基；或R4和R 5與它們所連接的氮原子 一起形成3-7元雜環(huán)； R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫或CV6烷基； R7為氫、羥基、CV6羥烷基、Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、-C0 2R6、CV6亞烷基-C02R6、Cp 4羥亞 烷基-CO2R6、-N (R4) (R5) Xh 亞烷基-N (R4) (R5) Xh 羥亞烷基-N (R4) (R5)、-N (R4)C(O) R9Xh 亞烷基-N (R4) C (0) R9、CV6 亞烷基-C (0) N (R4) (R5)、-N (R4) CO2-Cp6 烷基或 CV6 亞烷基-N (R4) (C(0)N(R4) (R5);或R7為雜環(huán)烷基或CV4亞烷基-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基任選地被1、2或 3個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、羥基、Cp 6烷基、Cp6鹵代烷基、Cp6羥烷基、Cp6烷氧基和Cp 6鹵 代燒氧基的取代基取代； R8為氫、CV6烷基或-C (0) -Cp6烷基； R9為氫、CV6烷基、Cp6羥烷基、CV6亞烷基-N(R 4) (R5)或CV6亞烷基-N(R4)C(O)-Cp6烷 基；和 m和p每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地代表0、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中A為任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、Cp6烷基、CV6 齒代燒基、Cp6燒氧基和Cp6齒代燒氧基的取代基取代的芳基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中A為任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、Cp6烷基、CV6 齒代燒基、Cp6燒氧基和Cp6齒代燒氧基的取代基取代的苯基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中A為任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、Cp6烷基、CV6 鹵代烷基、Cp6烷氧基和CV6鹵代烷氧基的取代基取代的雜芳基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-0-[C(R6) (R7)]-[C(R6)2]m-￥。
6. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-C(R6)2-[C(R6) (R7)]-[C(R6)2]m-￥。
7. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-C(0)-[C(R6) (R7)]-[C(R6)2]m-￥。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1和Y2為C(R3)。
9. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1和Y2中至少一個(gè)為N。
10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中 每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自齒素、輕基、Cp 6燒氧基、Cp6齒代燒氧基、Cp6燒基 和Cp6鹵代烷基的取代基取代。
12. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-C(O)-苯基或-C(O)-芐基；其中每 個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、Cp 6烷基和Cp6鹵代烷基的取代基取代。
13. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2如下所示：
其中每個(gè)R'獨(dú)立地為齒素、Cp6燒基或Cp6齒代燒基。
14. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2如下所示：
其中R"為Cp6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵 素、羥基、Cp6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、-N (R4) (R5)、-CN、-CO2-CV6 烷基、-C (0) -C^6 烷基、-C (0) N (R4) (R5)、-S (0) 6-6 烷基、-SO2N (R4) (R5)和-N (R4) SO2 ((：卜6 烷 基）的取代基取代。
15. 權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
16. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為氫。
17. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為羥基、CV6羥烷基、Cp6烷基、Cp 6鹵代 烷基、-C02R6、C1-J5 亞烷基-C02R6、Ch 羥亞烷基-C02R6、-N(R4) (R5)、C1-J5 亞烷基-N(R4) (R5)、 CV6 羥亞烷基-N (R4) (R5)、-N (R4) C (0) R9、CV6 亞烷基-N (R4) C (0) R9、C^6 亞烷基-C (0) N (R4) (R5)、-N (R4) CO2-CV6 烷基或-N (R4) C (0) R9。
18. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為C^6羥烷基、Cp6烷基、CV 6亞烷 基-CO2R6、-N (R4) (R5)、C1^ 亞烷基-N (R4) (R5)或 C1^ 亞烷基-N (R4) C (0) R9。
19. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為CV3羥烷基、甲基、乙基或Cp3亞烷 基-N (H) C (O)-Cp4 烷基。
20. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物如式II所示：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；其中： A為芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立 地選自鹵素、羥基、CV6烷基、CV6鹵代烷基、CV6羥烷基、CV 6烷氧基、CV6鹵代烷氧基、-N (R4) (R5)、-C02R6、-C (0) R6、-CN、-C1^ 亞烷基-CV4 烷氧基和-CV4 亞烷基-N (R4) (R5)的取代基取 代； Y1和Y2各自獨(dú)立地為C (R3)或N ; R1為氫或CV6燒基； R2 為-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(0)-[C(R6)2]m-環(huán)烷基、-C(0)-[C(R 6)2]m-雜環(huán) 基、-C (0) -CV8烷基、-C (0) -C1^亞烷基-C1^烷氧基、-C (0) -C1^亞烷基-環(huán)烷基或-C (0) -CV6 亞烷基-雜環(huán)烷基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自齒素、羥基、Cp6烷氧 基、C1^鹵代烷氧基、CV 6烷基、C1^鹵代烷基、-N (R4) (R5)、-CN、-CO2-Ch烷基、-C (0) -C^6烷 基、-C (0) N (R4) (R5)、-S (0) 烷基、-SO2N (R4) (R5)和-N (R4) SO2 ((V6 烷基）的取代基取代； R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫、鹵素或Cp6烷基； R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地代表氫或Cp6烷基；或R4和R 5與它們所連接的氮原子 一起形成3-7元雜環(huán)； R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫或CV6烷基； R7為氫、羥基、CV6羥烷基、Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、-C0 2R6、CV6亞烷基-C02R6、Cp 4羥亞 烷基-CO2R6、-N (R4) (R5) Xh 亞烷基-N (R4) (R5) Xh 羥亞烷基-N (R4) (R5)、-N (R4)C(O) R9Xh 亞烷基-N (R4) C (0) R9、CV6 亞烷基-C (0) N (R4) (R5)、-N (R4) CO2-Cp6 烷基或 CV6 亞烷基-N (R4) (C(0)N(R4) (R5);或R7為雜環(huán)烷基或CV4亞烷基-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基任選地被1、2或 3個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、羥基、Cp 6烷基、Cp6鹵代烷基、Cp6羥烷基、Cp6烷氧基和Cp 6鹵 代燒氧基的取代基取代； R9為氫、CV6烷基、Cp6羥烷基、CV6亞烷基-N(R 4) (R5)或CV6亞烷基-N(R4)C(O)-Cp6烷 基；和 m和p每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地代表0、1或2。
21. 權(quán)利要求20的化合物，其中A為任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CV6烷基、 CV6鹵代烷基、Cp6烷氧基和Cp6鹵代烷氧基的取代基取代的芳基。
22. 權(quán)利要求20的化合物，其中A為任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CV6烷基、 (V6齒代燒基、Cp6燒氧基和Cp6齒代燒氧基的取代基取代的苯基。
23. 權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1和Y2為C(R3)。
24. 權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1和Y2中至少一個(gè)為N。
25. 權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫。
26. 權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中 每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自齒素、輕基、Cp 6燒氧基、Cp6齒代燒氧基、Cp6燒基 和Cp6鹵代烷基的取代基取代。
27. 權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-C(O)-苯基或-C(O)-芐基；其中每 個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、Cp 6烷基和Cp6鹵代烷基的取代基取代。
28. 權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)的化合物，其中R2如下所示：
其中每個(gè)R'獨(dú)立地為齒素、Cp6燒基或Cp6齒代燒基。
29. 權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)的化合物，其中R2如下所示：
其中R"為Cp6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵 素、羥基、Cp6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、-N (R4) (R5)、-CN、-CO2-CV6 烷基、-C (0) -C^6 烷基、-C (0) N (R4) (R5)、-S (0) 6-6 烷基、-SO2N (R4) (R5)和-N (R4) SO2 ((：卜6 烷 基）的取代基取代。
30. 權(quán)利要求20-29中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
31. 權(quán)利要求20-30中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為氫。
32. 權(quán)利要求20-30中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為Cp6羥烷基、Cp6烷基、CV 6亞烷 基-CO2R6、CV6 亞烷基-N (R4) (R5)或 CV6 亞烷基-N (R4) C (0) R9。
33. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物如式III所示：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；其中： A為芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立 地選自鹵素、羥基、CV6烷基、CV6鹵代烷基、CV6羥烷基、CV 6烷氧基、CV6鹵代烷氧基、-N (R4) (R5)、-C02R6、-C (0) R6、-CN、-C1^ 亞烷基-CV4 烷氧基和-CV4 亞烷基-N (R4) (R5)的取代基取 代； Y1和Y2各自獨(dú)立地為C (R3)或N ; R1為氫或CV6燒基； R2 為-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(0)-[C(R6)2]m-環(huán)烷基、-C(0)-[C(R 6)2]m-雜環(huán) 基、-C (0) -CV8烷基、-C (0) -C1^亞烷基-C1^烷氧基、-C (0) -C1^亞烷基-環(huán)烷基或-C (0) -CV6 亞烷基-雜環(huán)烷基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自齒素、羥基、Cp6烷氧 基、C1^鹵代烷氧基、CV6烷基、C1^鹵代烷基、-N (R4) (R5)、-CN、-CO2-Ch烷基、-C (O) -C^6烷 基、-C (0) N (R4) (R5)、-S (0) A-6 烷基、-SO2N (R4) (R5)和-N (R4) SO2 ((V6 烷基）的取代基取代； R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫、鹵素或Cp6烷基； R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地代表氫或Cp6烷基；或R4和R 5與它們所連接的氮原子 一起形成3-7元雜環(huán)； R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫或CV6烷基； R7為氫、羥基、CV6羥烷基、Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、-C0 2R6、CV6亞烷基-C02R6、Cp 4羥亞 烷基-CO2R6、-N (R4) (R5) Xh 亞烷基-N (R4) (R5) Xh 羥亞烷基-N (R4) (R5)、-N (R4)C(O) R9Xh 亞烷基-N (R4) C (0) R9、CV6 亞烷基-C (0) N (R4) (R5)、-N (R4) CO2-Cp6 烷基或 CV6 亞烷基-N (R4) (C(0)N(R4) (R5);或R7為雜環(huán)烷基或CV4亞烷基-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基任選地被1、2或 3個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、羥基、Cp 6烷基、Cp6鹵代烷基、Cp6羥烷基、Cp6烷氧基和Cp 6鹵 代燒氧基的取代基取代； R9為氫、CV6烷基、Cp6羥烷基、CV6亞烷基-N(R 4) (R5)或CV6亞烷基-N(R4)C(O)-Cp6烷 基；和 m和p每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地代表0、1或2。
34. 權(quán)利要求33的化合物，其中A為任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CV6烷基、 CV6鹵代烷基、Cp6烷氧基和Cp6鹵代烷氧基的取代基取代的芳基。
35. 權(quán)利要求33的化合物，其中A為任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CV6烷基、 (V6齒代燒基、Cp6燒氧基和Cp6齒代燒氧基的取代基取代的苯基。
36. 權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1和Y2為C(R3)。
37. 權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1和Y2中至少一個(gè)為N。
38. 權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫。
39. 權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中 每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自齒素、輕基、Cp 6燒氧基、Cp6齒代燒氧基、Cp6燒基 和Cp6鹵代烷基的取代基取代。
40. 權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為-C(O)-苯基或-C(O)-芐基；其中每 個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、Cp 6烷基和Cp6鹵代烷基的取代基取代。
41. 權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)的化合物，其中R2如下所示：
其中每個(gè)R'獨(dú)立地為齒素、Cp6燒基或Cp6齒代燒基。
42. 權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)的化合物，其中R2如下所示：
其中R"為Cp6烷基、芳基或雜環(huán)基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵 素、羥基、Cp6烷氧基、Cp6鹵代烷氧基、Cp6烷基、Cp6鹵代烷基、-N (R4) (R5)、-CN、-CO2-CV6 烷基、-C (O) -Ch6 烷基、-C (O) N (R4) (R5)、-S (O) 6-6 烷基、-SO2N (R4) (R5)和-N (R4) SO2 (Ch6 烷 基）的取代基取代。
43. 權(quán)利要求33-42中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
44. 權(quán)利要求33-43中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為氫。
45. 權(quán)利要求33-43中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為Cp6羥烷基、Cp6烷基、CV 6亞烷 基-CO2R6、-N (R4) (R5)、C1^ 亞烷基-N (R4) (R5)或 C1^ 亞烷基-N (R4) C (0) R9。
46. 本說明書表1、2、3或4任一個(gè)中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
47. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
48. 治療選自免疫病癥和炎性病癥的病癥的方法，其包括給藥需要的受試者治療有效 量的權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)的化合物以改善病癥的癥狀。
49. 權(quán)利要求48的方法，其中所述病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、慢性移植物抗宿主 病、急性移植物抗宿主病、克羅恩病、炎性腸病、多發(fā)性硬化、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、口炎 性腹瀉、特發(fā)性血小板減少性血栓性紫癜、重癥肌無力、舍格倫綜合征、硬皮病、潰瘍性結(jié)腸 炎、哮喘或表皮增生。
50. 權(quán)利要求48的方法，其中所述病癥是軟骨炎、骨退化、關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、幼年 型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)型幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)型幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全 身發(fā)病型幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型強(qiáng)直性脊柱炎、幼年型腸病性關(guān)節(jié)炎、幼年型反應(yīng) 性關(guān)節(jié)炎、幼年型瑞特綜合征、SEA綜合征、幼年型皮肌炎、幼年型銀屑病性關(guān)節(jié)炎、幼年型 硬皮病、幼年型系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型血管炎、少關(guān)節(jié)型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)型類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、全身發(fā)病型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、腸病性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、瑞 特綜合征、皮肌炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、血管炎、肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、骨關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性 多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、肉狀瘤病、硬化、原發(fā)性膽汁性硬化、硬 化性膽管炎、皮炎、特應(yīng)性皮炎、動(dòng)脈粥樣硬化、斯蒂爾病、慢性阻塞性肺病、格林巴利病、I 型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森病、雷諾現(xiàn)象、自身免疫性肝炎、銀屑病表皮增生、斑塊狀銀 屑病、點(diǎn)滴狀銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病、膿皰性銀屑病、紅皮病型銀屑病或與病原性淋巴細(xì)胞 的活性相關(guān)或由其引起的免疫病癥。
51. 權(quán)利要求48的方法，其中所述病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
52. 減少受試者中IL-17的量的方法，其包括給藥受試者有效量的權(quán)利要求1-46中任 一項(xiàng)的化合物以減少受試者中IL-17的量。
53. 權(quán)利要求48-52中任一項(xiàng)的方法，其中受試者是人。
54. 抑制RORy活性的方法，其包括將RORy暴露于有效量的權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng) 的化合物以抑制所述ROR Y的活性。
【文檔編號(hào)】A61K31/352GK104284657SQ201380023864
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月8日
【發(fā)明者】T.埃徹爾, K.巴爾, V.西莫夫, W.托馬斯, P.圖古德, C.范胡伊斯 申請人:默沙東公司, 萊塞拉公司