作為c-met蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的新型3,5-二取代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶和3,5-二取代-3h ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明尤其提供了作為C-met蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的化合物、其制備方法、含有其的藥物組合物和使用其治療、預(yù)防和/或改善C-met激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為C-MET蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的新型3,5-二取代-3H-咪唑 并[4,5-8]吡啶和3,5-二取代-3卜[1,2,3]三唑并[4， 5-B]吡啶化合物
[0001] 本申請(qǐng)要求2012年3月30日提交的印度臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 1262/CHE/2012的權(quán) 益，該臨時(shí)申請(qǐng)全部據(jù)此以引用的方式并入。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供了作為蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的化合物、其制備方法、含有其的藥物組合物 和使用其治療、預(yù)防和/或改善激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 最近，過(guò)去的大量研究已經(jīng)致力于發(fā)現(xiàn)和理解與各種疾病相關(guān)的酶和生物分子的 結(jié)構(gòu)和功能。已經(jīng)成為大量研究的對(duì)象的這樣一個(gè)重要酶類(lèi)為蛋白激酶。
[0005] -般而言，蛋白激酶代表一類(lèi)結(jié)構(gòu)相關(guān)的具有保守結(jié)構(gòu)和催化功能的磷?；D(zhuǎn)移 酶。這些酶通過(guò)化學(xué)添加磷酸基團(tuán)（磷酸化）修飾蛋白質(zhì)。磷酸化涉及從ATP移除磷酸基 團(tuán)并使其共價(jià)連接至具有游離羧基的氨基酸，例如絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通 過(guò)改變酶活性、細(xì)胞定位或與其它蛋白質(zhì)的締合引起靶蛋白（底物）的功能變化。所有蛋 白質(zhì)中達(dá)30%可通過(guò)激酶活性修飾。
[0006] 可根據(jù)其作用的底物將其分為亞型，例如酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶、組氨 酸激酶等。也可基于其定位將這些蛋白質(zhì)分為受體酪氨酸激酶（RTK)或非受體酪氨酸激 酶。
[0007] 受體酪氨酸激酶（RTK)具有細(xì)胞外部分、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)部分，而非受體酪 氨酸激酶全部在細(xì)胞內(nèi)。通常通過(guò)與特定生長(zhǎng)因子（配體）的細(xì)胞外相互作用，接著受體 二聚化、刺激內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶活性并磷酸化氨基酸殘基發(fā)起受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。隨之發(fā)生的構(gòu)象變化導(dǎo)致與一系列細(xì)胞質(zhì)信號(hào)分子形成復(fù)合物并促進(jìn)無(wú)數(shù)反應(yīng)， 例如細(xì)胞分裂、分化、代謝效應(yīng)和細(xì)胞外微環(huán)境變化。
[0008] 目前，已經(jīng)鑒定了至少二十（20)種不同RTK亞族。一個(gè)亞族的RTK稱(chēng)為Met亞 族（c-Met，Ron 和 Sea)。蛋白激酶的詳細(xì)討論，見(jiàn) Plowman 等，DN&P 7(6) :334-339,1994， Blume-Jensen，P?等，Nature 2001,411(6835) :355-365 和 Manning，G?等，Science，2002， 298(5600) ：1912-1934〇
[0009] 還已根據(jù)激酶所涉及的途徑或疾病的為激酶分類(lèi)（訪問(wèn)：www. reactionbiology. com/pages/kinase. htm)。已經(jīng)鑒定c-Met涉及腫瘤形成。
[0010] 蛋白激酶通過(guò)磷酸化蛋白質(zhì)（或底物）發(fā)揮其生理功能，從而調(diào)節(jié)底物在各種 生物背景中的細(xì)胞活性。已知蛋白激酶控制很多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，例如細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和分 化、器官形成和形態(tài)發(fā)生、新生血管、組織修復(fù)和再生。除其在正常組織/器官中的功能 夕卜，許多蛋白激酶在許多人類(lèi)疾?。òò┌Y）中也起專(zhuān)門(mén)作用。一個(gè)亞型的蛋白激酶 (也稱(chēng)為致瘤蛋白激酶），當(dāng)調(diào)節(jié)異常時(shí)，可引起腫瘤形成和生長(zhǎng)并促成腫瘤維持和進(jìn)展 (Blume-Jensen P 等，Nature 2001,411(6835) :355-365)。迄今為止，致瘤蛋白激酶代表用 于治療干預(yù)和藥物研發(fā)的最大且最具吸引力的一類(lèi)蛋白質(zhì)靶標(biāo)之一。
[0011] 已發(fā)現(xiàn)由于受體和非受體蛋白激酶對(duì)細(xì)胞生理學(xué)和信號(hào)傳導(dǎo)的影響，二者均是有 吸引力的小分子藥物發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)。因此蛋白激酶活性調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)改變，包括與 癌癥相關(guān)的細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制。除腫瘤性適應(yīng)癥外，激酶信號(hào)改變牽連于許多其它病理疾 病中。這些疾病包括但不限于免疫性病癥、心血管疾病、炎癥性疾病和退行性疾病。
[0012] 相當(dāng)多的酪氨酸激酶（受體和非受體）與癌癥相關(guān)（見(jiàn)Madhusudan S，Ganesan TS.Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem. ,2004,37(7)： 618-35.)。臨床研究表明，酪氨酸激酶過(guò)表達(dá)或調(diào)節(jié)異常也具有預(yù)后價(jià)值。例如，RTK的HER 家族成員已牽連于乳腺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌和肺癌。c-Kit酪氨酸激酶的突變與胃腸道間 質(zhì)瘤（GIST)的生存期減少相關(guān)。在急性骨髓性白血病中，F(xiàn)lt-3突變預(yù)示無(wú)病生存期更短。 對(duì)于腫瘤血管發(fā)生而言很重要的VEGFR表達(dá)與肺癌的存活率較低有關(guān)。Tie-I激酶表達(dá)與 胃癌的生存期呈負(fù)相關(guān)。BCR-AbI表達(dá)是慢性骨髓性白血病中反應(yīng)的重要預(yù)報(bào)因子，而Src 酪氨酸激酶表達(dá)與結(jié)直腸癌的階段相互關(guān)聯(lián)。
[0013] 調(diào)節(jié)（特別是抑制）腫瘤生長(zhǎng)和存活所需的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程（細(xì)胞增殖和 血管發(fā)生）是研發(fā)小分子藥物有吸引力的目標(biāo)（Matter A. Drug Disc Technol. 2001，6， 1005-1024)?？寡苌莎煼ù碇委煂?shí)體瘤和與血管形成調(diào)節(jié)異常相關(guān)的其它疾病，包 括血性冠心病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在重要方法。類(lèi)似地，期 望細(xì)胞抗增殖劑減緩或抑制腫瘤生長(zhǎng)。
[0014] 癌癥中牽連的一些激酶為 c_Met、RON (recepteur d' origine nantais，受體酪氨 酸激酶）受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)受體、表皮生長(zhǎng)因子受體激酶（EGF-R激酶）、Eph 受體、c _Kit 和 Flt_3。
[0015] 許多小分子激酶調(diào)節(jié)劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其進(jìn)入臨床選擇性作用于一種或多種激酶的途 徑。這些激酶調(diào)節(jié)劑包括經(jīng)批準(zhǔn)用于治療慢性骨髓性白血?。–ML)和胃腸道間質(zhì)瘤的吉非 替尼（AstraZeneca)、EGFR激酶抑制劑、格列衛(wèi)（Novartis)、雙c-Kit和AbI激酶抑制劑； 達(dá)沙替尼（BMS)、雙BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制劑和靶向TOGF-R、VEGF-R、RET、 KIT(CD117)、CSF-1R和flt-3的舒尼替尼（Pfizer)多激酶抑制劑。
[0016] c-Met激酶為包括Met、Ron和Sea的異源二聚體受體酪氨酸激酶（RTK)亞族 的典型成員（見(jiàn)Birchmeier，C?等，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.，2003,4 (12) :915-925; Christensen，J. G?等，Cancer Lett.，2005,225(1) :1_26)。在很多種細(xì)胞類(lèi)型中出現(xiàn) c-Met表達(dá)，包括上皮、內(nèi)皮和間葉細(xì)胞，其中受體活化誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、侵襲、增殖和與"侵襲 性細(xì)胞生長(zhǎng)"相關(guān)的生物學(xué)活性。同樣，通過(guò)c-Met受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是造成腫瘤細(xì)胞許多特 征的原因。
[0017] c-Met的唯一高親和力內(nèi)源配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF)，也稱(chēng)為散射因子（SF)。 HGF與c-Met的結(jié)合誘導(dǎo)受體通過(guò)自體磷酸化活化，引起受體依賴(lài)信號(hào)增多，這促進(jìn)了細(xì) 胞生長(zhǎng)和侵襲。c-Met和HGF在多種器官中廣泛表達(dá)，但是其表達(dá)通常限于上皮和間葉 細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞。已經(jīng)證實(shí)抗HGF抗體或HGF拮抗劑抑制體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移（見(jiàn)：Maulik等 Cytokine&Growth Factor Reviews，2002,13,41-59) J-Met (或c-Met 信號(hào)傳導(dǎo)途徑）在正 常組織和人惡性腫瘤（例如癌癥）中的生物學(xué)功能已被充分證實(shí)（Christensen，J.G.等， Cancer Lett.,2005,225(1) :l_26;Corso, S?等，Trends in Mol.Med.,2005,11 (6): 284-292)。
[0018] 腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)展涉及新血管募集至腫瘤中以及惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲、粘附和增值。 已經(jīng)證明了很多種腫瘤類(lèi)型的c-Met過(guò)表達(dá)，包括乳腺、結(jié)腸、直腸、肺、鱗狀細(xì)胞骨髓性 白血病、血管瘤、黑素瘤、星細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。另外，已經(jīng)在遺傳分散性腎乳頭狀瘤 和鱗狀細(xì)胞癌中鑒定了 c-Met激酶結(jié)構(gòu)域中的活化突變。見(jiàn)Maulik等Cytokine&growth Factor reviews2002,13,41-59 ;Longati等Curr Drug Targets 2001,2,41-55 ;Funakoshi 等Clinica Chimica Acta 2003 1-23。因此，調(diào)節(jié)c-Met為祀向關(guān)鍵致瘤過(guò)程提供了誘人 機(jī)會(huì)，從而限制了細(xì)胞增殖、存活或轉(zhuǎn)移。
[0019] c-Met途徑調(diào)節(jié)異常與腫瘤形成、生長(zhǎng)、維持和進(jìn)展關(guān)聯(lián)（Birchmeier，C.等， Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003,4 (12) :915-925 ;Boccaccio, C?等，Nat. Rev. Cancer 2006， 6(8) :637-645 ;Christensen，J. G?等，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26)。邪卩和 / 或 c-Met 在多數(shù)人類(lèi)癌癥的重要部分過(guò)表達(dá)，并且常常與臨床結(jié)果不佳有關(guān)，例如疾病更具攻擊性、 疾病進(jìn)展、腫瘤轉(zhuǎn)移和患者生存期縮短。進(jìn)一步地，具有高水平的HGF/c-Met蛋白質(zhì)的患者 對(duì)化療和放療的抗性更強(qiáng)。除HGF/c-Met表達(dá)異常外，在癌癥患者體內(nèi)也可通過(guò)基因突變 (種系和體細(xì)胞）和基因擴(kuò)增活化c-Met受體。雖然基因擴(kuò)增和突變是已經(jīng)報(bào)道的患者體 內(nèi)最常見(jiàn)的遺傳改變，但是還通過(guò)缺失、截?cái)嗪突蛑嘏?，以及受體加工異常和負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī) 制缺陷活化受體。
[0020] 牽連C-Met的各種癌癥包括但不限于癌（例如，膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、膽管癌、 結(jié)直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀 腺癌）；肌肉骨骼肉瘤（例如,骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤）；軟組織肉瘤（例如，MFH/ 纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤）；造血系統(tǒng)惡性腫瘤（例如，多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、成 人T細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病）；和其它贅生物（例如，成膠質(zhì)細(xì) 胞瘤、星細(xì)胞瘤、黑素瘤、間皮瘤和腎母細(xì)胞瘤（www.vai.org/met/;Christensen，J.G?等， Cancer Lett. 2005, 225(1) :1-26)。c-Met抑制劑也可用于預(yù)防性和輔助療法情況。另外， 某些癌癥（例如，乳頭狀腎細(xì)胞癌和一些胃癌和肺癌）可用c-Met抑制劑治療，因?yàn)閾?jù)信所 述癌癥受c-Met突變/遺傳改變驅(qū)動(dòng)并且依賴(lài)于c-Met生長(zhǎng)和存活。預(yù)期這些癌癥對(duì)治療 敏感。
[0021] 活化c-Met有助于腫瘤形成和進(jìn)展并且因此可成為有效癌癥干預(yù)的潛在靶標(biāo) 的想法已經(jīng)通過(guò)許多臨床前研究進(jìn)一步證實(shí)（Birchmeier，C.等，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4(12) :915-925 ;Christensen，J.G?等，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26; Corso，S?等，Trends in Mol. Med. 2005,11 (6) :284-292)。例如，研究證明，tpr-met 融合 基因、c-Met過(guò)表達(dá)和活化c-Met突變?cè)谛∈篌w內(nèi)引起各種模型細(xì)胞系的致瘤性轉(zhuǎn)化并導(dǎo) 致腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。相反，已經(jīng)用特異性削弱和/或阻斷HGF/c-Met信號(hào)的試劑在體外 和體內(nèi)證明了顯著的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性。那些試劑包括抗HGF和抗c-Met抗體、HGF肽 拮抗劑、誘館c-Met受體、c-Met肽拮抗劑、c-Met顯性負(fù)突變、c-Met特異性反義寡核苷 酸和核酶和選擇性小分子c-Met激酶抑制劑（Christensen, J. G?等，Cancer Lett. 2005， 225(1) :1-26)。除其在癌癥中確定的作用外，HGF/c-Met異常信號(hào)也牽連于動(dòng)脈粥樣硬 化、肺纖維化、腎纖維化和再生、肝病、變應(yīng)性病癥、炎癥性和自身免疫性病癥、腦血管疾病、 心血管疾病和與器官移植相關(guān)的病狀中。見(jiàn)Ma，H?等，Atherosclerosis.2002，164(l): 79-87 ;Crestani，B?等，Lab. Invest. 2002,82(8) :1015-1022 ;Sequra_Flores，A. A?等， Rev. Gastroenterol. Mex. 2004,69(4)243-250 ;Morishita, R?等，Curr. Gene Ther. 2004, 4 (2) 199-206 ;Morishita，R?等，￡11(1〇。1'.了.2002,49(3)273-284;1^11，￥.，（：111'1'.0口111. Nephrol. Hypertens. 2002,11 (1) :23-30 ;Matsumoto，K?等，Kidney Int. 2001,59(6): 2023-2038 ;Balkovetz, D. F?等，Int. Rev. Cytol. 1999,186 :225-250 ;Miyazawa, T?等， J. Cereb. Blood Flow Metab.1998,18(4)345-348 ;Koch, A. E?等，Arthritis Rheum. 1996, 39(9) :1566-1575 ;Futamatsu，H?等，Circ. Res. 2005,96(8)823-830 ;Eguchi，S.等，(：1111. Transplant. 1999,13(6)536-544。
[0022] 因此從臨床角度看，c-Met是具有吸引力的靶標(biāo)，主要因?yàn)槠湮挥谏嫌斡兄谠缙?檢測(cè)和限制轉(zhuǎn)移，并且牽連于多數(shù)類(lèi)型的癌癥的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這些觀察表明，c-Met激酶抑 制劑將是由c-Met驅(qū)動(dòng)的腫瘤的有效療法，并且還會(huì)防止散布的微轉(zhuǎn)移進(jìn)一步進(jìn)展。
[0023] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型化合物家族，其表現(xiàn)出c-Met調(diào)節(jié)活性并且對(duì)與c-Met活性異常 相關(guān)的病癥有改善作用，例如 Johnson&Johnson 的 JNJ-38877605、Amgen 的 AMG-458、Eisai 的E-7050和Pfizer的PF-04217903。然而，至今均未用于臨床研究。
[0024]
【權(quán)利要求】
1. 一種式（IA-I)的化合物
或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物；其中 X為CR1或N; D為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)雜芳基；其中D經(jīng) 選自-CONH-O- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-NRxRy、-CONH- (CRxRy) P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH-(CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy) P_S(0) ,Rx的基團(tuán)E取代；并且進(jìn)一步地D可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Rz取代； L2 選自-0-、-S( = 0) 、-NRa-、- (CRaRb)n-、-C( =Y)-、-C( =Y)-C( =Y) -、-CRaRb-C(= Y) -CRaRb-、-CRaRb-Y-CRaRb-、-C( =Y) -NRa-、-NRa-C( =Y)-NRa-、-S( = 0)rNRa-、-NRa-S(= 0)q-NRa-、-NRa-NRa-、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基； Cy2獨(dú)立地選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的芳基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基； 每次出現(xiàn)的R1和R2可相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、硝基、羥基、氰基、鹵 素、-0Ra、-S( =Oh-r、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未經(jīng)取代的Cp6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6炔基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的C3_6環(huán)烯基； 每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地選自〇、S和NRa; 每次出現(xiàn)的1^和妒可相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、硝基、羥基、氰基、鹵素、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的Cp6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6炔基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6 環(huán)烯基，或當(dāng)兩個(gè)Ra和/或Rb取代基直接與共同原子結(jié)合時(shí)，它們可連接形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的飽和或不飽和3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地包括可相同或不同并且選自0、NIT或S 的一個(gè)或多個(gè)雜原子； 每次出現(xiàn)的f獨(dú)立地選自氫、硝基、羥基、氰基、齒素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Cp6烷基、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的c2_6烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c2_6炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烷基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3_6環(huán)烯基； 每次出現(xiàn)的Rx和Ry獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代（=0)、硫代（=S)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、-C00Rz、-C(0)RZ、-C(S) Rz、-C(0)NRzRz、-C(O) 0NRzRz、-NRzRz、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)SORz、-N(Rz)SO2Rz' - ( =N-N(Rz) Rz)、-NRzC(0)ORz、、-NRzC(0)Rz-、-NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRzRz、-SONRzRz-、-SO2NRzRz-' -ORz、-ORz C(0)NRzRz、-ORzC(0)ORz-、-OC(0)Rz、-OC(0)NRzRz、-RzNRzC(0)Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0) NRZRZ、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRZ、-S0Rz、-SO2Rz 和-ONO2，或與共同原子直接結(jié)合的任兩個(gè) Rx和Ry可連接形成（i)經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和3-14元環(huán)，所述環(huán)可任選地包 括可相同或不同并且選自〇、NRz或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，或（ii)氧代（=0)、硫代（= S)或亞氨基（=NRz);其中 每次出現(xiàn)的Rz獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基和-ONO2，或與共同原子直接結(jié)合 的任兩個(gè)Rz可連接形成（i)經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和3-14元環(huán)，所述環(huán)可任選 地包括可相同或不同并且選自〇、NR'（其中R'為H或烷基）或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亞氨基（=NRz); 每次出現(xiàn)的η獨(dú)立地表示0、1、2、3或4 ; 每次出現(xiàn)的P獨(dú)立地表示〇、1-7或8 ;并且 每次出現(xiàn)的q獨(dú)立地表示〇、1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
E選 白-CONH-O-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-NRXR\ -CONH- (CRxRy)p-S(0)qR\ -CONH-O- (CRxRy) p- [ ] - (CRxRy)p-〇R\ -CONH- (CRxRy) p_ [環(huán)烷基]-(CRxRy)P_0RX、-CONH- (CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH- (CRxRy) p-[環(huán) 烷基]-(CRxRy)p-S(O)qRx ;并且 X1J2 和X3 獨(dú)立地選自-CRZ、-CRZ =CRZ、-CRZ =N、-N=CRZ、-N=N-、〇-、-S-或-N-。
3. 根據(jù)權(quán)利要求I和2中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Cy2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基 或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Cy2選自
5. 根據(jù)權(quán)利要求3和4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Cy2選自
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L2為-CRaRb-。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中L2為-CH2-、-CH(OH) -、-CHF-、-CF2-、-CH(CH3)-或 _C(CH3) 2-。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L2為-CH2。
9. 一種式（IA-I)的化合物：
或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物，其中
(其中波浪線(xiàn)表示與式（IA-I)中的雙環(huán)核心的鍵； 每次出現(xiàn)的Ra和Rd獨(dú)立地選自氫、鹵素和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的沁_(dá) 6)烷基，或二者和 與之連接的碳原子一起形成飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)可任選地包括可相同或不同并且選自0、 NRe和S(其中Re為Rz)的一個(gè)或多個(gè)雜原子； Z選自CRC、S、0、NRC、RcC=CRC、-N=CRc-和-RcC=N-; Z1 選自N、NRe 和CRe ; Z2和Z3獨(dú)立地選自C或N; f不存在或選自氫、羥基和鹵素； X為CR1或N; D為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)雜芳基；其中D經(jīng) 選自-CONH-O- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-NRxRy、-CONH- (CRxRy) P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH-(CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy) P_S(0) ,Rx的基團(tuán)E取代；并且進(jìn)一步地D可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Rz取代； 每次出現(xiàn)的R1和R2可相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、硝基、羥基、氰基、鹵 素、-0Ra、-S( =Oh-r、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未經(jīng)取代的Cp6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6炔基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的C3_6環(huán)烯基； 每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地選自〇、S和NRa; 每次出現(xiàn)的Rx和Ry獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、-C00Rz、-C(0)RZ、-C(S) Rz、-C(0)NRzRz、-C(O) 0NRzRz、-NRzRz、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)SORz、-N(Rz)SO2Rz' - ( =N-N(Rz) Rz)、-NRzC(0)ORz、、-NRzC(0)Rz-、-NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRzRz、-SONRzRz-、-SO2NRzRz-' -ORz、-ORz C(0)NRzRz、-ORzC(0)ORz-、-OC(0)Rz、-OC(0)NRzRz、-RzNRzC(0)Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0) NRZRZ、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRZ、-S0Rz、-SO2Rz 和-ONO2，或與共同原子直接結(jié)合的任兩個(gè) Rx和Ry可連接形成（i)經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和3-14元環(huán)，所述環(huán)可任選地包 括可相同或不同并且選自〇、NRz或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，或（ii)氧代（=0)、硫代（= S)或亞氨基（=NRz);其中 每次出現(xiàn)的Rz獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基和-ONO2，或與共同原子直接結(jié)合 的任兩個(gè)Rz可連接形成（i)經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和3-14元環(huán)，所述環(huán)可任選 地包括可相同或不同并且選自〇、NR'（其中R'為H或烷基）或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亞氨基（=NRz); 每次出現(xiàn)的q獨(dú)立地表示〇、1或2 ;并且 每次出現(xiàn)的P獨(dú)立地表示〇、1-7或8。
10. -種式（IA-I)的化合物：
或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物，其中

(其中波浪線(xiàn)表示與式（IA-I)中的雙環(huán)核心的鍵； X為CR1或N; X1J2 和X3 獨(dú)立地選自-CRZ、-CRZ =CRZ、-CRZ =N、-N=CRZ、-N=N-、〇-、-S-或-N-; Z選自CRC、S、0、NRC、RcC=CRC、-N=CRc-和-RcC=N-; Z1 選自N、NRe 和CRe ; Z2和Z3獨(dú)立地選自C或N; E為-CONH-O-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-NRxRy、-CONH-(CRxRy)P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 或-CONH-(CRxRy)p-[環(huán)烷基]-(CRxRy) P-S(O)qRx 每次出現(xiàn)的R1和R2可相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、硝基、羥基、氰基、鹵 素、-0Ra、-S( = 0),-!^、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未經(jīng)取代的Cp6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6炔基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的C3_6環(huán)烯基； 每次出現(xiàn)的Y獨(dú)立地選自〇、S和NRa; 每次出現(xiàn)的1^和妒可相同或不同并且獨(dú)立地選自氫、硝基、羥基、氰基、鹵素、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的Cp6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6炔基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6 環(huán)烯基，或當(dāng)兩個(gè)Ra和/或Rb取代基直接與共同原子結(jié)合時(shí)，它們可連接形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的飽和或不飽和3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地包括可相同或不同并且選自0、NIT或S 的一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選每次出現(xiàn)的Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、鹵素和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 (CV6)烷基，或二者和與之連接的碳原子一起形成飽和3-6元環(huán)，所述環(huán)可任選地包括可相 同或不同并且選自〇、NRe和S(其中Re為Rz)的一個(gè)或多個(gè)雜原子； 每次出現(xiàn)的f獨(dú)立地選自氫、硝基、羥基、氰基、齒素、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Cp6烷基、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的C2_6烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C2_6炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烷基烷基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_6環(huán)烯基，優(yōu)選f不存在 或選自氫、輕基和鹵素； 每次出現(xiàn)的Rx和Ry獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代 (=S)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、-C00Rz、-C(O) Rz、-C(S)Rz、-C(0)NRzRz、-C(0)0NRzRz、-NRZRZ、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)S0Rz、-N(Rz)SO2Rz' -(= N-N(Rz)Rz)、-NRzC(0) 0RZ、、-NRzC(O)Rz' -NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRZRZ、-SONRT-、-S O2NRzRz-, -0R\ -ORzC(0)NRzR\ -ORzC(O)ORz-, -〇C(0)R\ -〇C(0)NRZR\ -RzNRzC(O) Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0)NRzRz、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRz、-SORz、-SO2Rz 和-ONO2,或 與共同原子直接結(jié)合的任兩個(gè)Rx和Ry可連接形成（i)經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和 3-14元環(huán)，所述環(huán)可任選地包括可相同或不同并且選自0、NRz或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亞氨基（=NRz);其中 每次出現(xiàn)的Rz獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的環(huán)燒基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基和-ONO2，或與共同原子直接結(jié)合 的任兩個(gè)Rz可連接形成（i)經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和3-14元環(huán)，所述環(huán)可任選 地包括可相同或不同并且選自〇、NR'（其中R'為H或烷基）或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亞氨基（=NRz); 每次出現(xiàn)的q獨(dú)立地表示〇、1或2 ; 每次出現(xiàn)的P獨(dú)立地表示〇、1-7或8。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求10所述的化合物，其中X1和X2為CRz并且X3獨(dú)立地 選自-CRz =CRIP-S-。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中X1為CH，X2為CRz并且X3為-CRz =CRZ，其 中Rz為氫、鹵素或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_3燒基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中D選自



18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Rz選自氫、鹵素或經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的焼基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Rz選自氫、氟、氯、甲基或CF3。
20. 根據(jù)權(quán)利要求9-19所述的化合物，其中Ra和Rb的每一個(gè)均為氫、烷基或鹵素。
21. 根據(jù)權(quán)利要求9-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 a) Ra和Rb均為氫； b) RaS甲基而Rb為氫； c) Ra為氟而Rb為氫； Rb均為氟；或e)RlPRb均為甲基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求9-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 Z為CR。、N、S、0、HC=CH-或-N=CH-; Z1為CH或N; Z2SC;并且Z3為C或N。
23. 根據(jù)權(quán)利要求9-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 a) Z為-HC=CH-、-S-或-0-J1 為CH;Z2 為C并且Z3 為C或N; b) Z為-HC=CH-，Z1 為CH;Z2 為C;并且Z3 為C; c) Z為CH，Z1為CH，Z2為C并且Z3為N; d) Z為-S-，Z1 為CH，Z2 為C并且Z3 為C; e) Z為-0-，Z1為CH，Z2為C并且Z3為C;或 f) Z為-CH-，Z1 為NH，Z2 為C并且Z3 為C。
24. 根據(jù)權(quán)利要求9-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Re為氫或氟。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為N或CR1并且R1為H、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的Cp6烷基、NH2、OH、CN或CONH2。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為N。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)R2均為H。
28. -種化合物，其選自： N-(2-氨基-2-氧乙基）-4-(3-(喹啉-7-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-(甲氨基）-2-氧乙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： N-(3-氨基-3-氧丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(3-(甲氨基）-3-氧丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺 2-氯-N-(2-(吡咯烷-1-基）乙基）-4-(3-(喹啉-7-基甲基）-3H-[1，2, 3]三唑并 [4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯4-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯-N-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺鹽酸鹽： 2-氯4-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺4-苯磺酸甲酯 2-氯4-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺氫溴酸鹽： (2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 基）（2-羥基乙氧基）氨基鈉： 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺： 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺鹽酸鹽： (2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基） 苯甲?；?-羥基乙氧基）氨基鈉： 2_ 氯-4-(3-((7-氟-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4， 5_b]批啶-5-基）-N- (2-羥基乙氧基）苯甲酰胺 2.6- 二氟4-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2.6- 二氟4-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13] 吡啶-5-基）苯甲酰胺鹽酸鹽： (2,6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 ?；?-羥基乙氧基）氨基鈉： 2,6_ 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺 2,6_ 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺鹽酸鹽 (2,6_ 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）苯甲酰基）（2-羥基乙氧基）氨基鈉： 2-氟-N-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）乙酸乙酯： (5)-2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）苯 甲酰胺基氧）2-(叔丁氧羰基氨基）丙酸乙酯： (5)-2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）苯 甲酰胺基氧）2-氨基丙酸乙酯： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）特戊酸乙酯： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）異丁酸乙酯： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-[I，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）2-苯甲酰胺基乙酸乙酯： 2-氯-N-(2-羥基乙氧基）-4-(3-((2-甲基喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并 [4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 4-(3-(苯并[d]噻唑-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-2-氯-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺： 4-(3-(苯并[(1]噻唑-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）-2,6-二 氟-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺： (4-(3-(苯并[(1]噻唑-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）-2,6-二 氟苯甲?；?-羥基乙氧基）氨基鈉： 4-(3-(苯并[d]噻唑-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-2-氟-N- (2-羥基乙氧基）苯甲酰胺： 2.6- 二氟-N-(2-羥基乙氧基）-4-(3-((2-甲基喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 2.6- 二氟-N-(2-羥基乙氧基）-4-(3-((2-甲基喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺鹽酸鹽： N-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-羥基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-2-(三氟甲基）苯甲酰胺： 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羥 基乙氧基）-2-(三氟甲基）苯甲酰胺： 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羥 基乙氧基）-2-(三氟甲基）苯甲酰胺鹽酸鹽： N-(2-羥基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-羥基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺鹽酸鹽： N-(2-羥基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺氫溴酸鹽： N-(2-羥基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺4-苯磺酸甲酯： N- (2-羥基乙氧基）-2-甲基-4- (3- ((2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基）甲基）-3H- [ 1， 2, 3]三唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 6-((5-(4-(2-羥基乙氧基氨甲?；?3-甲基苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-3-基）甲基）喹啉1-氧化物 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羥 基乙氧基）-2-甲基苯甲酰胺： 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羥 基乙氧基）-2-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽： 2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺： 2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羥基乙氧基）苯甲酰胺鹽酸鹽： 2-氯4-(2-羥基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）乙酸乙酯： 2-氯-N-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4， 5_b]批啶-5-基）苯甲酰胺： (S)-2-氯-N-(2-羥基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： (R) -2-氯-N-(2-羥基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并 [4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2，6-二氟-N- (2-羥基-2-甲基丙氧基）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H- [ 1，2，3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： (S) -N-(2-羥基丙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺 N-(2-羥基-2-甲基丙氧基）-2-甲基-4-(3-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基）甲 基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 (R)-N-(2-羥基丙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺 N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基氧）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三 唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 2-氯-N- (1-羥基-2-甲基丙-2-基氧）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H- [ 1，2，3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-2-甲基-4-[3-(1-氧基-喹啉-6-基甲基）-3Η-[1， 2, 3]三唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-苯甲酰胺 N-羥基-2-甲基-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）-苯 甲酰胺 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）乙酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）異丁酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-[I，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）特戊酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）苯甲酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）呋喃-2-羧酸乙酯 1- (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮 2- (1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞乙基）肼甲 酰胺鹽酸鹽 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞乙基）肼硫 代甲酰胺 6-((5-(1-(2-(吡啶-2-基）亞肼基）乙基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-3-基） 甲基）喹啉 2_(氨基（3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞甲基） 肼甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）亞乙基）肼羧 酸叔丁酯： 出/2)-1-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）亞乙基 氨基）咪唑烷-2,4-二酮： N-乙基-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞乙 基）肼硫代甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）亞乙基）肼硫 代甲酰胺鹽酸鹽： 2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞乙 基）肼硫代甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞乙基）肼羧 酸甲酯： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮肟： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮O-甲 基月虧： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基）乙酮 0-2-羥乙基肟： 1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）乙酮0-2-羥乙基 肟： 1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮0-2-氨基乙 基月虧： 1-(2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）亞乙基氨 基氧基）乙基）脈： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮0-甲 基肟鹽酸鹽： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）乙酮肟鹽 酸鹽： 1- (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基）乙酮 0-2-羥乙基肟鹽酸鹽： N-(3-二甲氨基-丙基）-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-苯甲酰胺二鹽酸鹽： 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29. -種化合物，其選自： 2- 氯-N-(2-(二甲氨基）乙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯-N-(3-(二甲氨基）丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯-N-甲氧基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： N-(2-(二甲氨基）乙基）-2,6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2,6-二氟-N-甲氧基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基）苯 甲酰胺： 1- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮： 2- (1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞乙基）肼甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）亞乙基）肼硫代甲酰 胺： (R) -2-氟-N- (2-羥基丙基）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺 (S) -2-氟-N- (2-羥基丙基）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺 N- (2-羥基-乙氧基）-2-甲基-4- (3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）_苯甲酰胺 N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-2-甲基-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）-苯甲酰胺 2_氯-N-(2-羥基-乙氧基）-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡 啶-5-基）_苯甲酰胺 2_氯-N-(2-羥基-2-甲基-丙氧基）-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）_苯甲酰胺： 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30. -種化合物，其選自： 6-((5-(4-氨甲酰基-3,5-二氟苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基）喹啉1-氧化物： 6-((5-(4-氨甲?；?3-氯苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基）-7_氟喹啉1-氧化物： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸酯： 2_ 氯-4-(3-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2,6_ 二氟-4-(3-((2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 4-(3-(苯并[(1]噻唑-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）-2,6-二 氟苯甲酰胺： 2.6- 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基） 苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺鹽酸鹽： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酸甲酯： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酸： 2-氯-N-乙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酸甲酯： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酸： N-乙基-2,6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺： 2-氯-N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： 2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺2, 2, 2-三 氟乙酸酯： 2-氯-4-(2-甲基-3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： 2_氯-4- (3- (1-(喹啉-6-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-((5, 7-二氟喹啉-6-基）甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺： 4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-2-三氟甲基-苯甲酰胺 4_ [3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基]-2-甲基-苯甲酰 胺 4_ [3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基]-2-三氟甲基-苯 甲酰胺 4-[3-(5, 7-二氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-2-甲基-苯 甲酰胺 4- [3-(5,7_二氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基]-2-三氟甲 基-苯甲酰胺 4_ [3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基]-2-甲基-苯甲酰 胺鹽酸鹽 2,N-二甲基-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-苯甲酰胺 5- (3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-吡啶-2-羧酸甲酰胺 5-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）-2,3_二氫-異吲 哚-1-酮 5-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-2, 3-二氫-異吲哚-1-酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接 受的載體。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種另外的治療劑及其混 合物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述一種或多種另外的治療劑為抗癌 齊U、抗炎劑、免疫抑制劑、類(lèi)固醇、非類(lèi)固醇抗炎劑、抗組胺劑、止痛劑或其混合物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)治療將受益于抑制激酶催化活 性的疾病、病癥或病狀的藥物中的用途。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物的用途，其中所述激酶為c-Met激酶。
36. -種抑制細(xì)胞中HGF/c-Met激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑的方法，其包括使所述細(xì)胞與根據(jù) 權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
37. -種抑制細(xì)胞的增殖活性的方法，其包括使所述細(xì)胞與根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一 項(xiàng)所述的化合物接觸。
38. -種抑制患者體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1-30中任一項(xiàng)所述的化合物。
39. -種抑制患者體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1-30中任一項(xiàng)所述的化合物。
40. -種治療c-Met相關(guān)疾病或病癥的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的化合物的步驟。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其進(jìn)一步包括同時(shí)或依次向有需要的受試者施用至 少一種其它抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類(lèi)固醇、非類(lèi)固醇抗炎劑、抗組胺劑、止痛劑或其 混合物的步驟。
42. 根據(jù)權(quán)利要求40或41所述的方法，其中所述c-Met相關(guān)疾病或病癥為免疫系統(tǒng)相 關(guān)疾病，包括炎癥、癌癥或其它增生性疾病的疾病或病癥，肝臟疾病或病癥或腎臟疾病或病 癥。
43. -種治療患者癌癥的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1-30中任一項(xiàng)所述的化合物。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述癌癥為癌、肌肉骨骼肉瘤、軟組織肉瘤或造 血系統(tǒng)惡性腫瘤。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述癌癥為膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝 癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺 癌、皮膚癌、鱗狀細(xì)胞癌；膽管癌、間充質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞和 外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤,星細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞 瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤（Kaposi's sarcoma)、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、成膠 質(zhì)細(xì)胞瘤、星細(xì)胞瘤、黑素瘤、間皮瘤、腎母細(xì)胞瘤（Wilm'stumor)、淋巴系的造血系統(tǒng)腫 瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍 奇金淋巴瘤（Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinslymphoma)、毛細(xì)胞 淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤（Burkett'slymphoma);骨髓細(xì)胞系的造血系統(tǒng)腫瘤、急性骨 髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征或早幼粒細(xì)胞性白血病。
【文檔編號(hào)】A61K31/437GK104321322SQ201380022471
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】斯瓦魯普·庫(kù)馬爾·文卡塔·薩蒂亞·瓦卡拉恩卡, 達(dá)納帕蘭·納加拉特納, 斯里坎坦·維斯瓦納德哈, 買(mǎi)雅潘·木特胡帕拉尼亞潘, 戈文達(dá)拉朱盧·巴布, 普拉尚·K·巴瓦拉 申請(qǐng)人:理森制藥股份公司