作為色素沉著抑制劑的地衣硬酸及其衍生物的制作方法
【專利摘要】作為色素沉著抑制劑的地衣硬酸及其衍生物。本發(fā)明涉及選自式(A)的化合物及其鹽的化合物作為用于使皮膚和/或角質(zhì)附屬物脫色的試劑的美容用途。
【專利說明】作為色素沉著抑制劑的地衣硬酸及其衍生物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于使皮膚和/或皮膚附屬物脫色的式（A)的化合物或其鹽。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 人體皮膚及其附屬物（頭發(fā)，指甲，體毛，等）的顏色取決于個體類型 (phototype)。1975年，由Dr. Fitzpatrick提出了基于組分色素沉著（皮膚、頭發(fā)和眼睛的 顏色）的強度結(jié)合對陽光的敏感性和個體曬黑（tan)能力的簡單分類。所述組分色素沉著 的強度通過各種因素修正，包括一年中的季節(jié)和日照的程度、性別和年齡。它主要由黑色素 細胞產(chǎn)生的黑色素的濃度決定。黑色素細胞是特化細胞，其借助特定的細胞器--黑色素 體來合成黑色素。
[0004] 皮膚色素沉著過度是一種常見的疾病，其表現(xiàn)為皮膚上出現(xiàn)褐色斑點。這是由于 黑色素在皮膚內(nèi)不均勻的積聚。色素斑點可以出現(xiàn)在身體的任何部位，特別是在手背、臉、 領(lǐng)口和禿頭上。
[0005] 若干因素可以促成色素沉著過度病變的發(fā)展；最常見的是遺傳誘因（亞洲人皮膚 比白種人皮膚更易經(jīng)受色素沉著過度的斑點）、激素（例如，孕斑）、暴露于陽光（其導(dǎo)致光 老化）和皮膚老化。黑色素的產(chǎn)生也可以通過皮膚炎癥過程增加，例如在創(chuàng)傷、炎性出疹或 其他現(xiàn)象如皮膚刺激之后。
[0006] 色素沉著過度的常見形式是由老年斑或者日斑（曬斑）組成的。它們是由于太陽 引起的損傷并通常出現(xiàn)在手和胳膊的背面、在領(lǐng)口上或在臉上。這些斑點比雀斑（freckle) 或雀斑（ephelide)的顏色更深，并在冬天持續(xù)。
[0007] 因此真正需要對色素沉著過度的斑點的有效、無風(fēng)險的治療。
[0008] 相反地,存在色素減退（hypopigmentary)的疾病，其特征在于局部的白色斑疫。 白癜風(fēng)是最常見的黑素沉著減退癥（hypomelanose)。治療方法的目的于是在于，通過對受 影響的皮膚進行再著色或通過對未受影響的皮膚進行脫色，降低受影響的皮膚相對于正常 著色皮膚的不期望的對比。治療策略的選擇將取決于脫色區(qū)域的位置和范圍。因此，當(dāng)白 癜風(fēng)遍布極其廣泛時，試圖對它再著色就變成了幻想，而因此通過對剩余的健康皮膚進行 脫色而使皮膚顏色均勻是明智的。目前的結(jié)果令人鼓舞但卻是不足夠的；因此存在識別生 物活性分子的真實需要。
[0009] 最后，在非洲特別是北非國家，中東國家，西印度群島，美洲大陸（美國、南美洲、 中美洲），亞洲（印度、菲律賓）和歐洲，在來自這些國家的人口之中，皮膚天然顏色的美白 通常被視為社會成功、尊重和更好生活條件的標(biāo)志。這種社會壓力導(dǎo)致使用脫色化妝品來 獲得較淺的皮膚顏色。然而，盡管許多可用產(chǎn)品具有脫色性能，由于其毒性，極少產(chǎn)品可用 于美容術(shù)。因此存在識別可完全安全使用的生物活性分子的真實需要。
[0010] 關(guān)于這點，已經(jīng)提出了許多化學(xué)活性劑，如對苯二酚、維甲酸或壬二酸。使用現(xiàn)有 技術(shù)中提出的方案確實獲得了優(yōu)良的結(jié)果，但是發(fā)現(xiàn)對皮膚或其附屬物的色素沉著存在影 響的物質(zhì)依然是本領(lǐng)域研究的一個主要目標(biāo)，這一點仍是如此。這是因為，由于可能的毒性 作用，現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品必須經(jīng)常小心使用。此外，它們受到越來越多的監(jiān)控，或甚至在某些國 家被禁止，例如，對苯二酚，其自從2009年11月30日的1223/2009號法規(guī)（EC)以來，目前 在歐盟的化妝產(chǎn)品的制劑中被禁止。
[0011] 令人驚訝的是，本發(fā)明人目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些源自地衣的化合物抑制皮膚或其附 屬物的色素沉著。
[0012] 申請人:提交的申請FR 2957078描述了將仲康酸，并特別是原地衣硬酸 (protolichesterinic acid)或其鹽、非對映異構(gòu)體或衍生物的混合物，以及地衣硬酸 (lichesterinic acid)或其鹽、對映異構(gòu)體或衍生物，以特定比率用作色素沉著活化劑。
[0013] 所述衍生物包括具有限定化學(xué)式的化合物。
[0014] 偶然發(fā)現(xiàn)，似乎這些化合物中的一些在低于初步評估的5 μ M劑量的濃度下，并且 此外在特定的光學(xué)形式下，在體外單獨使用時，令人驚訝地具有脫色活性。
[0015] 發(fā)明概沭
[0016] 因此，本發(fā)明的主題是化合物作為用于使皮膚和/或附屬物脫色的試劑的美容用 途，所述化合物選自：右旋（+)形式的下式（A)的化合物及其鹽：
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 化合物作為用于使皮膚和/或附屬物脫色的試劑的美容用途，所述化合物選自：右 旋（+)形式的下式（A)的化合物及其鹽：
其中R4表示氫原子、正丁基、未取代的苯基、未取代的苯乙基或COOR基團，其中R = Na、 Η、甲基或乙基， 并且R5選自氫原子，直鏈或支鏈C「C13烷基，CH2CCH，Ph，PhCH 2, PhCH2CH2，（直鏈C3-C12 烷基）-CF3基團，在末端或非末端位置具有不飽和度的直鏈C2-C13烷基，和（CH 2) 13COR6,其中 R6 = OCH3, OH 或 CH3， 以及左旋（-)形式的式（A)的化合物及其鹽，其中R4如前所述并且R5是直鏈或支鏈 C「C5燒基。
2. 用于使皮膚和/或附屬物脫色的化合物，所述化合物選自：右旋（+)形式的下式（A) 的化合物及其鹽：
其中R4表示氫原子、正丁基、未取代的苯基、未取代的苯乙基或C00R基團，其中R = Na、 Η、甲基或乙基， 并且R5選自氫原子，直鏈或支鏈C「C13烷基，CH2CCH，Ph，PhCH 2, PhCH2CH2，（直鏈C3-C12 烷基）-CF3基團，在末端或非末端位置具有不飽和度的直鏈C2-C13烷基，和（CH 2) 13C0R6,其中 R6 = 0CH3, OH 或 CH3， 以及左旋（-)形式的式（A)的化合物及其鹽，其中R4如前所述并且R5是直鏈或支鏈 C「C5燒基。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物的美容用途或如權(quán)利要求2所述的用于所述用途的化合 物，其特征在于R5是直鏈或支鏈烷基，選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁 基和叔丁基、_C 5Hn基團、-C9H19基團和-C13H 27基團。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物的美容用途或如權(quán)利要求2所述的用于所述用途的化合 物，其特征在于R5是具有非末端順式不飽和度的C 2-C13烷基，優(yōu)選順式C2H5CHCHC5H 1(I-基團。
5. 如權(quán)利要求1、3或4所述的化合物的美容用途或如權(quán)利要求2至4任一項所述的用 于所述用途的化合物，其特征在于所述右旋形式的化合物及其鹽以相對于組合物總重量的 0. 0001重量％到10重量％的量存在。
6. 如權(quán)利要求1或3所述的化合物的美容用途或如權(quán)利要求2和3任一項所述的用于 所述用途的化合物，其特征在于R4是COOH基團，并且R5是直鏈或支鏈烷基。
7. 如權(quán)利要求1、3或6所述的化合物的美容用途或如權(quán)利要求2、3或6所述的用于所 述用途的化合物，其特征在于所述化合物選自（+)_地衣硬酸、（+)-3-甲基-5-壬基仲康酸 和（+)-3-甲基-5-戊基仲康酸。
8. 化合物，其選自：右旋（+)形式的式（A)的化合物及其鹽：
其中R4表示氫原子、正丁基、未取代的苯基、未取代的苯乙基或C00R基團，其中R = Na、 Η、甲基或乙基， 并且R5選自（直鏈C3-C12烷基）-CF3基團，和在末端或非末端位置具有不飽和度的直 鏈C2-C13烷基， 以及左旋（_)形式的式（A)的化合物及其鹽，其中R4如前所述并且R5是直鏈或支鏈 C「C5燒基。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于R5是順式C2H5CHCHC 5H1(I-基團。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其用作藥物。
【文檔編號】A61K31/341GK104302632SQ201380020682
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月18日
【發(fā)明者】J·布蒂耶, M-D·加利貝爾-阿內(nèi), F·洛埃奇克-萊德韋阿, M·肖萊-克魯格勒, S·托馬西, N·穆謝, B·勒古安-加達德納斯 申請人:國家科學(xué)研究中心, 雷恩第一大學(xué), 蓬沙羅大學(xué)醫(yī)學(xué)中心