包含包封于硬膠囊中的多單元球狀片劑(must)的復(fù)合制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種包含包封于硬膠囊中的多單元球狀片劑（MUST)的復(fù)合制劑及其制備方法。本發(fā)明的硬膠囊復(fù)合制劑能夠有效地將MUST填充于有限的膠囊空間中，這允許將高劑量的不同藥物活性成分填充于具有相對(duì)小尺寸的膠囊中，從而提高了生產(chǎn)率并使其易于給藥于患者。此外，膠囊具有良好的溶解速率，因?yàn)槟z囊中包含的藥物活性成分是彼此分離的；因此，各種成分的溶解速率不太彼此受到影響。這或許也可能最大化藥物活性成分的治療效果，因?yàn)閺?fù)合制劑具有良好的穩(wěn)定性。
【專利說(shuō)明】包含包封于硬膠囊中的多單元球狀片劑（MUST)的復(fù)合制 劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有多單元（多單位，multi-unit)球狀（類(lèi)球狀，spheroidal)片劑 (MUST)的硬膠囊復(fù)合制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 在醫(yī)藥領(lǐng)域中的進(jìn)步已經(jīng)提高了生命質(zhì)量，并增加了人的預(yù)期壽命。然而，對(duì)于單 種藥物活性成分在治療患有醫(yī)學(xué)病癥的患者中的功效還有一定限制。因此，通常為了協(xié)同 效應(yīng)會(huì)同時(shí)或按序給藥具有不同作用機(jī)理（模式）的多種藥物。
[0003] 然而，兩種或多種獨(dú)立藥物單元（單位，unit)的聯(lián)合給藥或許會(huì)降低患者服藥的 順應(yīng)性，從而對(duì)經(jīng)受連續(xù)藥物治療的患者造成極大的不便。此外，患者不得不一次服用這種 多個(gè)藥物單元，并一直隨身將其攜帶。這也會(huì)給患者在其日常生活帶來(lái)極大的不便。
[0004] 為了調(diào)整這些問(wèn)題，人們已經(jīng)提出將許多藥物封裝于單個(gè)包中的方法。例如， Torrent Pharmaceuticals Ltd.(印度）已經(jīng)發(fā)布了一種復(fù)合制劑"CVpill"，一種用于治 療心血管疾病的含膠囊和片劑的單個(gè)試劑盒。CVpill由含10mg粉末形式的阿托伐他汀，粉 末形式的雷米普利和75mg腸衣涂層阿司匹林片劑的膠囊和含有50mg美托洛爾的緩釋片劑 構(gòu)成。隨身膠囊和片劑必須每天一次同時(shí)給藥。但這種包含簡(jiǎn)單試劑盒的組合包裝產(chǎn)品幾 乎不能改善患者服藥的順應(yīng)性，然而，這在復(fù)合制劑中或許是所企求的。因此，對(duì)于開(kāi)發(fā)特 定活性成分的"組合藥物或復(fù)合制劑"的研究的需求不斷增長(zhǎng)。
[0005] 正如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"復(fù)合制劑"是指兩種的組合或多種不同活性成分或藥物 在單一單元?jiǎng)┝咳缙瑒┗蚰z囊中的組合。然而，對(duì)于特定活性成分的復(fù)合制劑的開(kāi)發(fā)由于 以下原因有時(shí)是非常困難的。
[0006] 首先，對(duì)于復(fù)合制劑所使用的特定活性成分的組合應(yīng)該易于進(jìn)行。而且，含有活性 成分和藥用賦形劑的組合物對(duì)于其給藥應(yīng)該具有合適的尺寸和重量。然而，并不總是很容 易地開(kāi)發(fā)出符合這種要求的復(fù)合制劑。如果要使用的藥物含量過(guò)量或不足，則這將很難將 組合物的重量調(diào)節(jié)至合適的水平。此外，意想不到的問(wèn)題可能會(huì)偶發(fā)于處理由藥物的藥代 動(dòng)力學(xué)和藥物特性所致的各種條件的過(guò)程中。
[0007] 其次，在制備復(fù)合制劑中活性成分之間的化學(xué)相互作用可能降低藥物的穩(wěn)定性。 尤其是，如果其穩(wěn)定性或許由于其組合時(shí)的化學(xué)相互作用而降低時(shí)，則更加難以開(kāi)發(fā)具有 對(duì)藥物組合的足夠物理化學(xué)穩(wěn)定性的固定組合劑量形式。
[0008] 當(dāng)制備片劑的復(fù)合制劑時(shí)，雙層或三層制片機(jī)能夠用于分離活性成分。此外，不僅 這種方法需要特殊的設(shè)備，而且機(jī)械上也不可能完全分離每層中的主要成分，因?yàn)椴幌Ｍ?的反應(yīng)可能發(fā)生于這些層的界面上。
[0009] 對(duì)于膠囊劑（膠囊，capsule)，常規(guī)硬膠囊會(huì)填充粉末、顆?；蛲枇Ｐ问降乃幬?。 而且，只有單一活性成分通過(guò)單個(gè)填充步驟填充到硬膠囊中。此外，粉末、顆?；蛲枇Ｐ问?的藥物具有的密度比片劑的密度低，因?yàn)榍罢卟⒉唤?jīng)受高壓壓制步驟。因此，填充到膠囊中 的粉末、顆?；蛲枇Ｐ问降乃幬锪看嬖谙拗?。為了在單個(gè)硬膠囊中填充高劑量的一種活性 成分或多于一種活性成分，膠囊的尺寸必須增大，才能容納這樣大量的藥物。然而，如果膠 囊的尺寸為了容納大量的藥物變得過(guò)大，則可能會(huì)導(dǎo)致難以吞咽，吞咽困難。具體而言，具 有No. 00 (8. 5_膠囊帽直徑和23. 3_膠囊長(zhǎng)度）和No. 0 (7. 6_膠囊帽直徑和21. 7_膠 囊長(zhǎng)度）的大尺寸的膠囊可能會(huì)導(dǎo)致老人或小孩將其吞咽的困難。這也可能由于其大尺寸 而將其攜帶不便。
[0010] 因此，本發(fā)明的發(fā)明人努力解決了復(fù)合制劑的缺點(diǎn)，并已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種含有每種 主成分少量，例如，1至3個(gè)片劑的硬膠囊。然而，硬膠囊的初始溶解速率（15分鐘內(nèi)）由于 所述硬膠囊的崩解時(shí)間的延遲而減緩，并觀察到各個(gè)溶解測(cè)試結(jié)果之間的偏差增加。因此， 如果含有需要快速吸收速率的藥物，例如，1?2h的最大藥物濃度時(shí)間（1* ±)，則可能很難 從復(fù)合制劑預(yù)期單一劑量形式的相同生物等效性。因此，仍需要開(kāi)發(fā)一種具有良好生產(chǎn)率 和穩(wěn)定性而不具有初始溶解速率延遲的制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有在15分鐘內(nèi)初始溶解速率無(wú)延遲，并由 于每一溶解速率變化小表現(xiàn)出的良好體內(nèi)吸收率，以及良好的生產(chǎn)率和穩(wěn)定性的復(fù)合制 劑。
[0012] 本發(fā)明的另一目的是提供用于制備復(fù)合制劑的方法。
[0013] 按照本發(fā)明的一個(gè)目的，提供了一種包含兩種或更多種藥物活性成分的硬膠囊復(fù) 合制劑，其中每一藥物活性成分包含于多單元球狀片劑（MUST)中并且每種藥物活性成分 的多個(gè)MUST封裝于硬膠囊中。
[0014] 按照本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種用于制備硬膠囊復(fù)合制劑的方法，其包括 以下步驟：（1)制備包含藥物活性成分的MUST ;和⑵將多個(gè)MUST包封于硬膠囊中而使硬 膠囊復(fù)合制劑包含兩種或更多種藥物活性成分。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明包含多單元球狀片劑（MUST)的硬膠囊復(fù)合制劑能夠有效地將MUST填 充于有限空間的膠囊中，這允許在具有相對(duì)較小尺寸的膠囊中填充高劑量的不同藥物活性 成分，從而提高生產(chǎn)率并使其易于給藥于患者。膠囊具有良好溶解速率，是因?yàn)榘谀z囊 中的藥物活性成分彼此是分離的；因此，這些成分的溶解速率彼此影響不大。這也可以最大 化藥物活性成分的療效，因?yàn)閺?fù)合制劑具有良好的穩(wěn)定性。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式的硬膠囊復(fù)合制劑的示意圖。
[0017] 圖2顯示了填充于硬膠囊復(fù)合制劑中的多單元球狀片劑（MUST)的示意圖。
[0018] 圖3和圖4分別是根據(jù)測(cè)試實(shí)施例1顯示孟魯司特和左西替利嗪溶解速率（溶解 率，dissolution rate)的曲線圖。
[0019] 圖5是根據(jù)測(cè)試實(shí)施例2顯示氨溴索溶解速率的曲線圖。
[0020] 圖6和7分別是根據(jù)測(cè)試實(shí)施例3顯示孟魯司特和左西替利嗪血漿水平的曲線 圖。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0022] 本發(fā)明提供了一種包含多單元球狀片劑（MUST)的硬膠囊復(fù)合制劑。圖1中顯示 了根據(jù)本發(fā)明的硬膠囊復(fù)合制劑的示意圖。
[0023] 正如本文所用的術(shù)語(yǔ)"復(fù)合制劑"是指在單一單位劑量中兩種或更多種不同活性 成分或藥物的組合。本發(fā)明的復(fù)合制劑包括膠囊，和多個(gè)多單元小型片劑，其包含任一藥物 活性成分，具有包封于膠囊中的類(lèi)球形形狀。
[0024] 在本發(fā)明的復(fù)合制劑中，膠囊可以是制藥工業(yè)中使用的任何常規(guī)膠囊，優(yōu)選硬膠 囊。硬膠囊由膠囊體和帽（cap)構(gòu)成，如此而使內(nèi)容物填充于膠囊體的內(nèi)部空間，而膠囊帽 用于封閉膠囊體之用。實(shí)際上給藥于患者的最終膠囊產(chǎn)品，以其蓋封閉，具有帶有半球形端 部的圓柱形體的形狀，而內(nèi)容物充填于膠囊體的內(nèi)部空間中。在一般情況下，傳統(tǒng)膠囊的內(nèi) 部空間一般經(jīng)常填充粉末、顆?；蛲枇＃欢?，相反本發(fā)明復(fù)合制劑的內(nèi)部空間特征在于填 充微型片劑。微型片劑的尺寸較小，而因此多個(gè)微型片劑，例如，4個(gè)或更多，能夠填充于本 發(fā)明復(fù)合制劑的內(nèi)部空間中。
[0025] 具有各種尺寸編號(hào)的膠囊根據(jù)膠囊的尺寸進(jìn)行使用，但具有大尺寸如00號(hào) (8. 5mm膠囊帽直徑和23. 3mm膠囊長(zhǎng)度）的膠囊可能導(dǎo)致老人或小孩對(duì)其吞咽的困難。由 于其大尺寸它也可能不便攜帶。
[0026] 因此，本發(fā)明的復(fù)合制劑膠囊的尺寸優(yōu)選是硬膠囊0號(hào)或更小，例如，硬膠囊0號(hào) (7. 6mm膠囊帽直徑和21. 7mm膠囊長(zhǎng)度），硬膠囊1號(hào)（6. 9mm膠囊帽直徑和19. 1mm膠囊長(zhǎng) 度），硬膠囊2號(hào)（6. 4mm膠囊帽直徑和17. 6mm膠囊長(zhǎng)度），硬膠囊3號(hào)（5. 8mm膠囊帽直徑 和15. 7mm膠囊長(zhǎng)度）或硬膠囊4號(hào)（5. 3mm膠囊帽直徑和14. 2mm膠囊長(zhǎng)度），而更優(yōu)選硬 膠囊1號(hào)或更小。
[0027] 在本發(fā)明的復(fù)合制劑中，MUST可以包含藥物活性成分和藥用添加劑。
[0028] MUST能夠通過(guò)將藥物活性成分和藥用添加劑的混合物或顆粒經(jīng)歷采用壓片機(jī)的 壓制步驟進(jìn)行制備。在這種情況下，片劑的硬度通過(guò)壓制壓力的大小決定。
[0029] 片劑能夠制備成圓形、矩形或橢圓形的形式，然而，圓形形式是優(yōu)選的，因?yàn)樗?許更容易包裝于硬膠囊的內(nèi)部空間中。具體而言，當(dāng)圓形片劑的直徑類(lèi)似于圓形片劑的厚 度時(shí)，其具有球形形狀，這改善了片劑的可流動(dòng)性，并也通過(guò)形成所需的包裝排布而最小化 膠囊中形成的空隙。
[0030] 因此，要填充于膠囊中的片劑優(yōu)選以圓形的形式，更優(yōu)選微型球狀片劑（MUST)。包 含于本發(fā)明復(fù)合制劑中的多單元球狀片劑如圖2中所示。
[0031] 為了制備球形形式的圓形片劑，每一 MUST的圓形片劑直徑與其厚度的比率需要 處于1:0. 7至1:1. 3,優(yōu)選1:0. 8至1:1. 2的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明具有1:0. 7至1:1. 3范圍 內(nèi)的圓形片劑直徑與其厚度比率的MUST能夠完全填充硬膠囊的內(nèi)部空間，而不形成任何 空隙，因此，用量更大的藥物組合物甚至能夠填充于更小的膠囊中。
[0032] 另外，當(dāng)MUST的圓柱高度與總厚度之比處于特定范圍內(nèi)時(shí)，MUST的壓片特性得以 改善，而此能夠改善壓片工藝過(guò)程中的速度。
[0033] 具體而言，圓柱高度等于片劑的總長(zhǎng)度減去兩個(gè)半球形端部（頂部和底部）合并 的長(zhǎng)度，如圖2所示。如果總厚度中圓柱高度的比率過(guò)高，則片劑會(huì)形成矩形形狀，這可能 使片劑的流動(dòng)性變差，并由此在包裝工藝過(guò)程期間招致麻煩。如果總厚度中圓柱高度的比 率過(guò)低時(shí)，片劑會(huì)傾向于在壓片工藝過(guò)程中破碎。因此，根據(jù)本發(fā)明的MUST的厚度與圓柱 高度之比范圍為1:0. 3至1:0. 9,優(yōu)選1:0. 5至1:0. 8。
[0034] 此外，MUST是具有小尺寸的微型片劑，而由此膠囊的內(nèi)部空間包含至少4個(gè)或更 多個(gè)微型片劑，優(yōu)選4至40個(gè)MUST/每種藥物活性成分。
[0035] 因此，在根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑的MUST的直徑小于硬膠囊主體的內(nèi)徑，并且優(yōu)選 小于或等于硬膠囊內(nèi)徑的1/2。
[0036] 如果MUST直徑過(guò)大（例如，大于硬膠囊主體內(nèi)徑的1/2)，則就很難將這些片劑充 填到膠囊的內(nèi)部空間中，而同時(shí)充填到膠囊內(nèi)部空間的片劑總數(shù)會(huì)減少，從而抑制溶解速 率的提高或溶解速率的標(biāo)準(zhǔn)偏差的降低。片劑即使在充填之后，也不允許形成所需的填塞 排布設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)，而由此導(dǎo)致膠囊內(nèi)形成空隙。另一方面，當(dāng)MUST直徑過(guò)?。ɡ纾∮?_)， 單個(gè)片劑中填充的量受限，并且片劑的物理性質(zhì)也可能在壓片工藝過(guò)程期間很大程度上受 到環(huán)境變量影響。
[0037] 因此，根據(jù)本發(fā)明的MUST具有范圍為1至4mm，優(yōu)選范圍為1.5至3mm的直徑。如 果片劑的直徑處于范圍內(nèi)，則所期望的填塞排布設(shè)計(jì)就能夠?qū)崿F(xiàn)，這允許最大化膠囊內(nèi)要 填充的內(nèi)容物，而這也由于具有多個(gè)片劑而產(chǎn)生溶解速率的改善。
[0038] 相比于用顆?；蛲枇Ｌ畛涞某Ｒ?guī)硬膠囊，本發(fā)明的復(fù)合制劑具有良好的充填率。
[0039] 膠囊的填充率能夠通過(guò)膠囊體的體積內(nèi)填充到膠囊內(nèi)的原料的重量進(jìn)行計(jì)算。例 如，當(dāng)150mg組合物填充到2號(hào)膠囊（體積：0. 37mL)中時(shí)，填充率為約0. 41g/mL。一般而 言，如果填充顆?；蛲枇２牧希瑒t由于填充材料濃度低或丸粒中存在空隙而很難達(dá)到〇. 6g/ mL或更大的填充率。與此相反，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑具有0. 6g/mL至1. Omg/mL的填充率， 而因此具有0. 6mg/mL或更大的填充率，這使之有可能降低硬膠囊的尺寸，使其易于給藥于 患者。
[0040] 另外，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑相比于傳統(tǒng)填充具有直徑為5mm或更大的典型片劑 的常規(guī)膠囊具有顯著更低的孔隙率（空空間率）（the rate of empty space)。由于填充率 和孔隙率值之間存在反比關(guān)系，則本發(fā)明的MUST能夠以最佳水平填充到膠囊的內(nèi)部空間 中。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種包含多個(gè)直徑小于或等于硬膠囊體內(nèi)徑的 1/2而范圍為1mm至4mm的MUST的硬膠囊復(fù)合制劑。在這些制劑中，MUST的直徑可以處于 1. 5mm至3mm的范圍內(nèi)。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，提供了一種包含多個(gè)厚度與圓柱高度比率范圍為1:0.7 至1:1. 3而其直徑范圍為1mm至4mm的MUST的硬膠囊復(fù)合制劑。在這些制劑中，MUST的厚 度/圓柱高度比率可以處于1:0.8至1:1.2的范圍內(nèi)，而其直徑可以處于1.5mm至3mm的 范圍內(nèi)。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種包含多個(gè)直徑小于或等于硬膠囊體內(nèi)徑的 1/2的MUST而MUST的厚度與圓柱體高度之比處于1:0. 8至1:1. 2范圍內(nèi)的硬膠囊復(fù)合制 劑。
[0044] 任何兩種或更多種本領(lǐng)域中已知的藥物都能夠用作本發(fā)明的MUST的活性成分。 本發(fā)明中使用的藥物可以選自相同或不同的藥物組?？刹捎玫乃幬锏膶?shí)例包括解熱劑、鎮(zhèn) 痛劑、消炎劑和肌肉松弛劑如反胺苯環(huán)醇、萘普生、布洛芬、右旋布洛芬、阿司匹林、對(duì)乙酰 氨基酚、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、醋氯芬酸、酮洛芬、異丙安替比林、非那西汀、氟比洛芬、保 泰松、依托度酸、塞來(lái)昔布、依托昔布、乙哌立松、及其藥用鹽；抗?jié)兯幦鐘W美拉唑、埃索 美拉唑、泮托拉唑、西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、羅沙替丁、及其藥用鹽；心血 管藥或血管擴(kuò)張藥如氯沙坦、伊貝沙坦（ibesartan)、坎地沙坦、替米沙坦、纈沙坦、硝苯地 平、氨氯地平、維拉帕米、卡托普利、鹽酸地爾硫、普萘洛爾、氧烯洛爾、硝酸甘油、依那普利、 及其藥用鹽；抗糖尿病藥、如二甲雙胍、格列美脲、西他列汀、羅格列酮、吡格列酮、及其藥 用鹽；抗高血脂劑如辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、及其藥用鹽；抗生素如氨芐青霉 素、羥氨芐青霉素、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢地尼、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢 妥侖、頭抱克洛、頭抱克柄、頭抱拉定、氣碳頭抱、頭抱布纟布、頭抱曲秦、頭抱卡品、紅霉素、四 環(huán)素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、及其藥用鹽；止咳藥或抗哮喘藥如孟魯司特、茶堿、氨茶堿、磷酸可待因、 鹽酸甲基麻黃素、右旋甲嗎喃、那可汀、舒喘靈、氨溴索、左羥丙哌嗪、鹽酸克倫特羅、特布他 林、及其藥用鹽、止吐劑或GIT調(diào)節(jié)劑如恩丹西酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、馬來(lái)酸曲美布 汀、西沙必利、左旋舒必利、及其藥用鹽；抗陽(yáng)痿藥物如西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非、烏地 那非、及其藥用鹽；以及抗癡呆藥如多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明、乙酰左旋肉堿、美金 剛、扎利羅登、及其藥用鹽。
[0045] 除此之外，抗BPH藥物如坦索羅辛；抗偏頭痛藥如佐米曲坦和利扎曲坦；精神興奮 齊?;抗微生物劑；抗組胺劑如西替利嗪、左西替利嗪和氯雷他定；抗糖尿病藥；抗變態(tài)反應(yīng) 藥；避孕藥；補(bǔ)充維生素；抗凝血?jiǎng)┤缏冗粮窭?；肌肉松弛劑；大腦代謝增強(qiáng)劑；利尿劑如 托拉塞米和呋塞米；抗癲癇劑如加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、托吡酯、卡馬西平、拉莫三嗪， 奧卡西平；和抗帕金森氏病藥如司來(lái)吉蘭；抗精神病藥物如利培酮、齊拉西酮、喹硫平、奧 氮平、氯氮平和帕潘立酮、及其藥用鹽，也可以用于本發(fā)明中。此外，生物制劑如口服疫苗可 以用于本發(fā)明中。
[0046] 優(yōu)選活性成分可以選自由左西替利嗪、孟魯司特、氨溴索、左羥丙哌嗪、氯沙坦、艾 伯沙坦、氨氯地平、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、阿司匹林、氯吡格雷、醋氯芬酸、乙哌立松、埃 索美拉唑、萘普生、及其藥用鹽組成的組中。
[0047] 在本發(fā)明的復(fù)合制劑中，MUST可以進(jìn)一步包含選自由藥用稀釋劑、崩解劑、粘合 齊U、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、及其混合物組成的組中的藥用添加劑。
[0048] 稀釋劑可以選自由微晶纖維素、乳糖、Ludipress?、甘露糖醇、磷酸二氫鈣、淀 粉、低取代羥丙基纖維素、及其混合物組成的組。稀釋劑的用量基于片劑總重量可為約 lwt % 至 99wt %，優(yōu)選約 5wt % 至 90wt %。
[0049] 崩解劑可以是任何在液體環(huán)境安全溶脹的物質(zhì)，其選自由交聚維酮、羥基乙酸淀 粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、藻酸鹽、或其鈉鹽、或其混合物組 成的組。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，崩解劑選自由低取代羥丙基纖維素、交聚維酮、 羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、及其混合物組成的組。崩解劑的用量基于片劑總重 量可以為約lwt%至30wt%，優(yōu)選約2wt%至15wt%。
[0050] 粘合劑可以選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維 酮、聚乙二醇、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鹽衍生物如硅酸鈣或偏硅酸鋁酸鎂、磷酸鹽 如磷酸氫鈣、碳酸鹽如碳酸鈣、及其混合物組成的組，而所采用的粘合劑的量基于片劑總重 量可以為約lwt%至30wt%，優(yōu)選約2wt%至15wt%。
[0051 ] 穩(wěn)定劑可以是抗氧化劑、酸化劑、或堿化劑。
[0052] 抗氧化劑的具體實(shí)例包括丁基羥基甲苯（BHT)、丁基羥基苯甲醚（BHA)、抗壞血 酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、乙二胺四乙酸（EDTA)、焦亞硫酸鈉、及其混合物；特別是丁基羥基 甲苯是優(yōu)選的。酸化劑的具體例子包括有機(jī)酸如富馬酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、蘋(píng) 果酸、甲苯磺酸、草酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、馬來(lái)酸、己二酸等；無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝 酸、磷酸、乙酸、硼酸等、及其混合物，優(yōu)選富馬酸、檸檬酸、酒石酸和磷酸。堿化劑的實(shí)例包 括精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺、硅酸鋁鎂、偏硅酸鋁鎂、或堿性礦物質(zhì)、如NaHC0 3、CaC03、 MgC03、ΚΗ2Ρ04、Κ2ΗΡ03、和磷酸三鈣等，優(yōu)選 NaHC03、CaC03、MgC03 或其混合物。
[0053] 穩(wěn)定劑能夠根據(jù)藥物活性成分的性質(zhì)進(jìn)行選擇，而所采用的穩(wěn)定劑的用量基于所 選擇的藥物活性成分的總量可以為〇. Olwt%至10wt%。
[0054] 潤(rùn)滑劑可以選自由硬脂酸、金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二 氧化硅、脂肪酸蔗糖酯、氫化植物油、高熔點(diǎn)蠟、甘油脂肪酸酯、甘油二山崳酸酯（glycerol dibehenate)及其混合物組成的組，而所采用的潤(rùn)滑劑的用量基于片劑總重量可以處于約 0· 02wt %至5wt %，優(yōu)選約0· 3wt %至3wt %的范圍內(nèi)。
[0055] 著色劑可以選自由紅色氧化鐵顏料、黃色氧化鐵顏料、二氧化鈦、藍(lán)色1號(hào)、藍(lán)色2 號(hào)、及其混合物組成的組，而所采用的著色劑的用量基于片劑總重量可以處于約〇. 〇〇lwt% 至2wt%，優(yōu)選約0· Olwt%至1. 5wt%的范圍內(nèi)。
[0056] 本發(fā)明的復(fù)合制劑包含多個(gè)MUST，而由此具有非?？焖俚娜芙馑俣榷鴽](méi)有經(jīng)歷初 始溶解速率降低。通常，傳統(tǒng)的硬膠囊制劑需要膠囊的崩解時(shí)間，因此由于初始溶解速率減 緩（15min內(nèi)）而存在溶解測(cè)試結(jié)果的偏差增加的缺點(diǎn)。因此，如果復(fù)合制劑包含的藥物需 要快速吸收速率，例如，1至2h的最大藥物濃度的時(shí)間（1? ±)，可能很難期望復(fù)合制劑單劑 量形式的相同生物等效性。然而，本發(fā)明的復(fù)合制劑包含多個(gè)具有小尺寸而能夠迅速同時(shí) 崩解的片劑，而因此不存在初始溶解速率的延遲。
[0057] 因此，本發(fā)明的復(fù)合制劑的一種或多種活性成分是立即釋放藥物，一種或多種活 性成分具有給藥5min內(nèi)30%或更高的體外初始溶解速率，和給藥10min內(nèi)80 %或更高的 體外初始溶解速率（參照?qǐng)D3至圖5)。
[0058] 另外，本發(fā)明的復(fù)合制劑完全分隔開(kāi)每種活性成分，當(dāng)長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)確保改善的溶 解速率和良好的穩(wěn)定性。這種有利的效果能夠進(jìn)一步通過(guò)對(duì)MUST涂層而增強(qiáng)。因此，本發(fā) 明的MUST可以用聚合物膜涂覆層涂覆而使之物理性防止兩種或更多種活性成分之間的任 何可能的相互作用。
[0059] 任何可以形成薄膜涂層的傳統(tǒng)聚合物都可以用于本發(fā)明的膜涂覆層（膜包衣層， film coating layer)中。具體的例子包括水溶性聚合物如聚乙烯醇、輕乙基纖維素、輕丙 基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、及其混合物；水不溶性聚合物如鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素 酯（HPMCP)、聚醋酸乙烯酯（例如，《〇丨丨丨(狀1丨祀31?300)、水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物
[如，聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯）共聚物（例如，Eudragit?'NE30D)、聚（丙烯酸乙 酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物）共聚物（例如，Eudragit?: rspo)等]、乙基纖維素、纖維素酯、纖維素醚、纖維素丙烯酸酯、纖維素二丙烯酸酯、纖維素 三丙烯酸酯、醋酸纖維素、纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯、及其混合物，但不限于此。
[0060] 這種聚合物的使用不僅起到將活性成分彼此分離之用，而且起到容許在同一膠囊 中形成具有不同溶解速率（例如，即時(shí)/緩釋或立即的/腸衣的）的MUST。在這種情況下， MUST涂覆聚合物，然后能夠按照藥物設(shè)計(jì)者預(yù)想的所需比率充填以便調(diào)節(jié)同一種藥物組之 間或不同的藥物組之間的溶解速率。這種有利的效果通過(guò)采用多個(gè)微型片劑片作為本發(fā)明 中的MUST而使之成為可能。
[0061] 聚合物的量可以經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)而按照有效的模式提供具有合適的尺寸和溶解速率的 片劑，這基于片劑總重量?jī)?yōu)選為約lwt%至50wt%，更優(yōu)選約lwt%至20wt%。每個(gè)片劑完 全分開(kāi)，并形成獨(dú)立劑量形式，防止了這些片劑之間的任何相互作用。另外，在根據(jù)本發(fā)明 制備的活性成分的穩(wěn)定性的分析中，通過(guò)分析單一藥物的傳統(tǒng)方法代替為此的任何特殊方 法，就足以分析膠囊中包含的每個(gè)片劑的穩(wěn)定性。
[0062] 此外，本發(fā)明提供了一種用于制備硬膠囊復(fù)合制劑的方法，其包括如下步驟：（1) 制備包含藥物活性成分的MUST;和（2)將多個(gè)MUST包封于硬膠囊中而使硬膠囊復(fù)合制劑 包含兩種或更多種藥物活性成分。本方法還可以進(jìn)一步包括在上述方法的步驟（1)期間用 聚合物膜涂覆MUST的附加步驟。
[0063] 在下文中，本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例更具體地進(jìn)行描述，但這些都只是用于說(shuō)明目 的而提供，而本發(fā)明并不限于此。
[0064] 實(shí)施例1 :復(fù)合制劑I的制備
[0065] -左西替利嗪層_
[0066] 左西替利嗪二鹽酸赴 5.0 mg I jidipress' 60.5 mg 微晶纖維索 8.1 mg 杜檬酸 3.0 mg 交聯(lián)羧甲甚纖維索鈉 5,0 mg 輕質(zhì)無(wú)水娃酸 0.5 mg 硬脂酸鎂 0.9 mg Opadi v" Y-1-7000 2.0 mg 蒸餾水 （10.0 mg)
[0067] -孟魯司特層-
[0068] ifhd特III 104mg (ifhd特，Wmg) iJ-^Γ jT 45.4 mg 微晶纖維索 92.0 mg 輕質(zhì)Ju水硅酸 2,4 mg )? ΙΛ?基纖維素 4.0 mg 羥基乙酸淀粉鈉 8.4 mg
[0069] 硬脂酸鎂 3.4 mg 羥丙Φ纖維素 1.5 mg 羥丙基纖維素 1.5 mg + :氣化鈦 0.96 mg 紅色氣化鐵 0,004 mg 黃色氣化鐵 0.036 mg 蒸-餾水 （40,0mg)
[0070] 含左西替利嗪（levocetirizine)的片劑層如下述進(jìn)行制備。將左西替利嗪二鹽 酸鹽、Ludipress? (BASF)、微晶纖維素、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸和 硬脂酸鎂過(guò)篩并混合，而隨后將所得的混合物使用具有模頭直徑2. 〇_的壓片機(jī)壓制成片 齊[J，而得到10個(gè)MUST，其中每片劑具有8. 3mg的重量，約2. 0mm的厚度，和1. 3mm的圓柱高 度。
[0071] 另外，涂層溶液通過(guò)將〇padry?'Y-i-7〇oo溶解于蒸餾水中而制備，并將涂層溶 液涂施于以上制得的含左西替利嗪的MUST上。這樣得到的10個(gè)MUST的總重量為85mg，而 其中的左西替利嗪總重量為5mg。
[0072] 同時(shí)，含孟魯司特（montelukast)的片劑層如下制備。將孟魯司特鈉、D-甘露醇、 微晶纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、羥丙基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂進(jìn)行篩分并混合， 而隨后將所得的混合物使用具有模頭直徑2. 0mm的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得20個(gè)MUST， 其中每片劑具有8. 3mg的重量，厚度約2. 0mm，和1. 3mm的圓柱高度。
[0073] 另外，涂層溶液通過(guò)將羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦、紅色氧化鐵、和黃 色氧化鐵溶解于蒸餾水中而制備，并將涂層溶液涂施于以上制備的含孟魯司特的MUST上。 這樣獲得的20個(gè)MUST的總重量為170mg，而其中的孟魯司特的總重量為10mg。
[0074] 這兩種以上制備的不同MUST，10個(gè)含左西替利嗪的MUST和20個(gè)含孟魯司特的 MUST，填充于用主要用明膠制成的1號(hào)硬膠囊的膠囊體中而產(chǎn)生含有10mg孟魯司特和5mg 左西替利嗪的硬膠囊制劑。
[0075] 實(shí)施例2 :復(fù)合制劑II的制備
[0076] -氨溴索層-
[0077] 鉍沒(méi)索.故酸A 30.0 mg IL·糖水合物 22.7 mg 預(yù)膠化淀粉 22.7 mg 聚維麗【30 1.4 mg 蒸餾水 （20.0 mg) 輕質(zhì)無(wú)水娃酸 0.4 mg 硬脂酸鎂 0.8 mg
[0078] _左輕丙脈嚷層_
[0079] 左經(jīng)兩哌嗪 60.0 mg 乳糖水合物 46.6 mg 微晶纖維索 47.0 mg 羥基乙酸淀粉鈉 5.6 mg 硬脂酸鎂 0.8 mg
[0080] 含氨溴索（ambroxol)的片劑層如下進(jìn)行制備。將氨溴索鹽酸鹽、乳糖水合物和預(yù) 膠化淀粉一起混合，添加通過(guò)將聚維酮K-30溶解于蒸餾水中制備的粘合溶液，而混合物進(jìn) 行濕法制粒。向其中加入輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂，并使用具有模頭直徑2. 0_的壓片機(jī) 將混合物壓制成片劑，而獲得10個(gè)MUST，其中每個(gè)片劑具有7. 8mg的重量而厚度約2. 0mm， 并且圓柱高度為1. 3mm。這樣得到的10個(gè)MUST的總重量為78mg，而其中的氨溴索鹽酸鹽 的總重量為30mg。
[0081] 同時(shí)，含左輕丙哌嗪（levodropropizine)的片劑層如下制備。將左輕丙哌嗪、 乳糖水合物、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂進(jìn)行篩分并混合，而隨后將所得的 混合物使用具有模頭直徑2. 0mm的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得20個(gè)MUST，其中每片劑具 有8. Omg的重量，厚度約2. 0mm，和1. 4mm的圓柱高度。20個(gè)由此獲得的MUST的總重量為 160mg，而其中的左羥丙哌嗪的總重量為60mg。
[0082] 以上制備的這兩種不同MUST，10個(gè)含氨溴索鹽酸鹽的MUST和20個(gè)含左羥丙哌嗪 的MUST，填充于用主要用明膠制成的1號(hào)硬膠囊的膠囊體中而產(chǎn)生含有30mg氨溴索鹽酸鹽 和60mg左輕丙哌嗪的硬膠囊制劑。
[0083] 實(shí)施例3:復(fù)合制劑III的制備
[0084] -氯沙坦層-
[0085] 氣沙圯鉀 50.0 mg Ludipress1' 41.5 mg +ft聚維 _ 3.7 mg 輕質(zhì):尤水tt酸 1.0 mg 交聯(lián)羧中垠纖維'桌鈉 3.0 mg 硬脂酸鎂 0.8 mg Opadry ' Y-1-7000 2.0 mg 蒸鎦水 （10·0 mg)
[0086] -氨氯地平層-
[0087] 氣SC地、卜-心旋椅腕磺酸 15.68 mg (氣氣地、10 mg) WaW- 40.0 mg 微?/ι纖維索 36,92 mg 羥堆乙酸淀粉鈉 2.4 mg )? ΙΛ?椹纖維索 3.0 mg 硬脂酸鎂 2.0 mg Opadrv '· Y-1-7000 2.0 mg 蒸鎦水 （10.0 mg)
[0088] 含氯沙坦（losartan)的片劑層如下進(jìn)行制備。將氯沙坦鉀、Ludipress* (BASF)、 共聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂一起混合，而隨后將混合物使用 具有模頭直徑2. 0_的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得12個(gè)MUST，其中每個(gè)片劑具有8. 3mg的 重量而厚度約2. 0mm，并且圓柱高度為1. 2mm。
[0089] 另外，涂層溶液通過(guò)將Opadiy⑩_γ-ι-7〇οο溶解于蒸餾水中而制備，并將涂層溶 液涂施于以上制得的含氯沙坦的MUST上。這樣得到的12個(gè)MUST的總重量為102mg，而其 中的氯沙坦總重量為50mg。
[0090] 同時(shí)，含氨氯地平的片劑層如下制備。將氨氯地平右旋樟腦磺酸（氨氯地平坎西 雷特，Amlodipine camsylate)、甘露醇、微晶纖維素、輕基乙酸淀粉鈉、輕丙基纖維素和硬 脂酸鎂進(jìn)行篩分并混合，而隨后將所得的混合物使用具有模頭直徑2. 0_的壓片機(jī)壓制成 片劑，而獲得12個(gè)MUST，其中每片劑具有8. 3mg的重量，厚度約2. 0mm，和1. 3mm的圓柱高 度。
[0091] 另外，涂層溶液通過(guò)將Opadry Y-1-7000溶解于蒸饋水中而制備，并將涂層溶 液涂施于以上制備的含氨氯地平的MUST上。這樣獲得的12個(gè)MUSTs的總重量為102mg，而 其中的氨氯地平的總重量為l〇mg。
[0092] 這兩種以上制備的不同MUSTs，12個(gè)含氯沙坦的MUST和12個(gè)含氨氯地平的MUST， 填充于用主要用明膠制成的2號(hào)硬膠囊的膠囊體中而產(chǎn)生含有50mg氯沙坦和10mg氨氯地 平的硬膠囊制劑。
[0093] 實(shí)施例4 :復(fù)合制劑IV的制備
[0094] -瑞舒伐他汀層_
[0095] 瑞舒.伐他汀判 10.4 mg (瑞舒||他IT 10 mg+) 乳糖水介物 44.7 mg 微iW纖維索 22.8 mg 交聯(lián)聚維_ 4.3 mg 硬脂酸鎂 0.8 mg Opadry*8 Y-1-7000 3.0 mg
[0096] 紅色丨4化鐵 0.1 mg 蒸鎦水 （15.0 mg)
[0097] -阿司匹林層-
[0098] 阿司匹林 100.0 mg 微丨1丨\纖維索 26.0 mg 須膠化&粉 13,0 mg 較質(zhì)無(wú)水陸酸 i .5 mg 硬 it酸 0.5 mg 鄰苯：Φ酸羥ΜΦ纖維索17.0 mg 二氧他敏 1.7 mg 乙酰化單甘油1? 0.3 mg 乙醇 （90Jmg) 蒸饋水 （180.0 mg)
[0099] 含瑞舒伐他?。╮osuvastatin)的片劑層如下進(jìn)行制備。將舒伐他汀|丐、乳糖水 合物、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂一起混合，而隨后將混合物使用具有模頭直徑 2. 0mm的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得10個(gè)MUST，其中每個(gè)片劑具有8. 3mg的重量，厚度約 2. 0mm，和1. 3mm的圓柱高度。
[0100] 另外，涂層溶液通過(guò)將Opadiy?1-1-7〇〇〇溶解于蒸餾水中而制備，并將涂層溶 液涂施于以上制得的含瑞舒伐他汀的MUST上。這樣得到的10個(gè)MUST的總重量為86mg，而 其中的瑞舒伐他汀總重量為l〇mg。
[0101] 同時(shí)，含阿司匹林的片劑層如下制備。將阿司匹林、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和輕 質(zhì)無(wú)水硅酸進(jìn)行混合。向所得到的混合物中加入硬脂酸作為潤(rùn)滑劑，而隨后將所得的混 合物使用具有模頭直徑2. 0mm的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得20個(gè)MUST，其中每片劑具有 7. 05mg的重量，厚度約2. 0mm，和1. 2mm的圓柱高度。
[0102] 另外，涂層溶液通過(guò)將鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、二氧化鈦和乙酰化單甘油酯 溶解于乙醇和丙酮的混合溶劑中而制備，并將涂層溶液涂施于以上制備的含阿司匹林的 MUST上。這樣獲得的20個(gè)MUST的總重量為160mg，而其中的阿司匹林的總重量為100mg。
[0103] 以上制備的這兩種不同MUST，10個(gè)含瑞舒伐他汀的MUST和20個(gè)含阿司匹林的 MUST，填充于用主要用明膠制成的1號(hào)硬膠囊的膠囊體中而產(chǎn)生含有10mg瑞舒伐他汀和 100mg阿司匹林的硬膠囊制劑。
[0104] 實(shí)施例5:復(fù)合制劑V的制備
[0105] -氯吡格雷層-
[0106] 氣吡格說(shuō)硫酸97,9 mg (氣吡格說(shuō)75 mg) D- Π ·處醇 視0 mg 低取代羥W*肝維素 17.1 mg 脂骯酸的庶糖_ 5.0 mg Opadry16 32K-14834 4.0 mg 蒸餾水 （15J3mg)
[0107] -阿司匹林層-
[0108] 阿叫林 i0(K0 mg 微晶纖維索 26.0 mg 預(yù)膠化淀粉 13.0 mg 較質(zhì):尤水硅酸 1.5 mg 硬脂酸 0.5 mg 鄰苯+ :Φ酸羥丙Φ纖維素酯 17.0 mg + :氣化鈦 1.7 mg 乙?；瘑呜ビ王?OJmg 乙醉 (90.0 mg)
[0109] 蒸餾水 （180.0 mg)
[0110] 含氯吡格雷（clopidogrel)的片劑層如下進(jìn)行制備。將氯吡格雷硫酸氫鹽、D-甘 露醇、低取代羥丙基纖維素和脂肪酸的蔗糖酯進(jìn)行篩分并一起混合，而隨后將混合物使用 具有模頭直徑2. 0mm的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得20個(gè)MUST，其中每個(gè)片劑具有8. Omg的 重量，厚度約2. 0mm，和1.3mm的圓柱高度。
[0111] 另外，涂層溶液通過(guò)將Opadry? 32K-14834溶解于蒸餾水中而制備，而涂層溶液 涂施于以上制得的含氯吡格雷的MUST上。這樣得到的20個(gè)MUST的總重量為164mg，而其 中的氯吡格雷總重量為75mg。
[0112] 同時(shí)，含阿司匹林的層如下制備。將阿司匹林、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和輕質(zhì)無(wú) 水硅酸進(jìn)行混合。向所得到的混合物中加入硬脂酸作為潤(rùn)滑劑，而隨后將所得的混合物使 用具有模頭直徑2. 0mm的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得20個(gè)MUST，其中每片劑具有7. 05mg的 重量，厚度約2. 0mm，和1.2mm的圓柱高度。
[0113] 另外，涂層溶液通過(guò)將鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、二氧化鈦和乙?；瘑胃视王?溶解于乙醇和丙酮的混合溶劑中而制備，并將涂層溶液涂施于以上制備的含阿司匹林的 MUST上。這樣獲得的20個(gè)MUST的總重量為160mg，而其中的阿司匹林的總重量為100mg。
[0114] 以上制備的這兩種不同MUST，20個(gè)含氯吡格雷的MUST和20個(gè)含阿司匹林的 MUST，填充于用主要用明膠制成的1號(hào)硬膠囊的膠囊體中而產(chǎn)生含有75mg氯吡格雷和 lOOmg阿司匹林的硬膠囊制劑。
[0115] 對(duì)照實(shí)施例（比較實(shí)施例）1 :復(fù)合制劑VI的制備
[0116] -左西替利嗪層_
[0117] A·:西ff利唆：鹽酸鹽 5.0 mg Ludipress" 60.5 mg 微晶纖維索 8.1 mg 檸檬酸 3.0 mg
[0118] 交聯(lián)羧中難纖維索鈉 5.0 mg 較質(zhì)無(wú)水tt酸 0.5 mg 硬脂酸鎂 0.9 mg Opadry" ^1-7000 2.0 mg 蒸餾水 UO.Omg)
[0119] -孟魯司特層-
[0120] 孟fhd特鈉 10.4mg (孟fh(|特 lOmg) 45.4 mg 微晶纖維'桌 92.0 mg 較質(zhì)+.A：水娃酸 2.4 mg MW祓纖維索 4.0 mg )?堝乙酸徙粉鋪 8.4 mg 硬脂酸鎂 3.4 mg )1ΜΦ纖維索 1.5 mg MW祓纖維索 1.5 mg -:?化鈦 0,96 mg 紅色K化鐵 0,004 mg 黃色氣化鐵 0,036 mg 蒸鎦水 （40.0 mg)
[0121] 含左西替利嗪的片劑層如下述進(jìn)行制備。將左西替利嗪二鹽酸鹽、Ludipress? (BASF)、微晶纖維素、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂過(guò)篩并混 合，而隨后將所得的混合物使用具有模頭直徑5. 0_的壓片機(jī)壓制成片劑。然后，通過(guò)將 Opad!yR._ Y-1-7000溶解于蒸餾水中而制備的涂層溶液涂施于片劑上而生成左西替利嗪 片劑。這樣得到的片劑總重量為85mg，而其中的左西替利嗪總重量為5mg。
[0122] 同時(shí)，含孟魯司特的片劑層如下制備。將孟魯司特鈉、D-甘露醇、微晶纖維素、輕 質(zhì)無(wú)水硅酸、羥丙基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂進(jìn)行篩分并混合，而隨后將所得的 混合物使用具有模頭直徑5. 0_的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得兩個(gè)片劑。另外，涂層溶液通 過(guò)將羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素，二氧化鈦，紅色氧化鐵和黃色氧化鐵溶解于蒸餾水中而 制備，而將涂層溶液涂施于以上片劑上而生成孟魯司特片劑。這樣獲得的片劑的總重量為 170mg，而其中的孟魯司特的總重量為10mg。
[0123] 以上制備的這兩種不同片劑，1個(gè)左西替利嗪片劑和2個(gè)孟魯司特片劑，填充于用 主要用明膠制成的1號(hào)硬膠囊的膠囊體中而產(chǎn)生含有5mg左西替利嗪和10mg孟魯司特的 硬膠囊制劑。
[0124] 對(duì)照實(shí)施例2 :復(fù)合制劑VII的制備
[0125] -氨溴索層-
[0126] Μ浪索1?酸鹽 30.0 mg 乳糖水介物 22.7 mg 預(yù)駿他《粉 22.7 mg 聚維酮K-30 1·4 mg 蒸餾水 （20.0 mg) 輕質(zhì):尤水硅酸 0.4 mg 硬脂酸鎂 0 J mg
[0127] -左羥丙哌嗪層_
[0128] /ι-:Μ'?Λ?丨帳_ 60.0 mg 乳糖水介物 46.6 mg 微晶纖維索 47.0 mg 經(jīng)基乙酸淀粉鈉 5.6 mg 硬脂酸鎂 0.8 mg
[0129] 含氨溴索的片劑層如下述進(jìn)行制備。將氨溴索鹽酸鹽、乳糖水合物和預(yù)膠化淀粉 混合，添加通過(guò)將聚維酮K-30溶于蒸餾水中制備的粘合溶液，而隨后將所得的混合物濕法 造粒。向其中加入輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂，并將混合物使用具有模頭直徑5. 0_的壓片 機(jī)壓制成片劑。由此得到的片劑總重量為78mg，而其中的氨溴索鹽酸鹽總重量為30mg。
[0130] 同時(shí)，含左羥丙哌嗪的片劑層如下制備。將左羥丙哌嗪、乳糖水合物、微晶纖維素、 羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂進(jìn)行篩分并混合，而隨后將所得的混合物使用具有模頭直徑 5.0_的壓片機(jī)壓制成片劑，而獲得兩個(gè)片劑。這樣獲得的片劑的總重量為160mg，而其中 的左羥丙哌嗪的總重量為60mg。
[0131] 這兩種以上制備的不同片劑，1個(gè)氨溴索片劑和2個(gè)左羥丙哌嗪片劑，填充于用主 要用明膠制成的1號(hào)硬膠囊的膠囊體中而產(chǎn)生含有30mg氨溴索鹽酸鹽和60mg左輕丙哌嗪 的硬膠囊制劑。
[0132] 測(cè)試實(shí)施例1 :孟魯司特和左西替利嗪的溶解測(cè)試
[0133] 含有實(shí)施例1和對(duì)照實(shí)施例1中制備的孟魯司特和左西替利嗪的復(fù)合制劑，和分 別用作孟魯司特和左西替利嗪參考藥物的Skgukir?片劑（msd，l〇mg)和Xy/ah ('片劑 (韓國(guó)-UCB Co.，5mg)，在以下條件下使用用于每種藥物的6個(gè)測(cè)試容器進(jìn)行藥物溶解測(cè) 試。其結(jié)果示于表1，以及圖3和如圖4中。
[0134] 〈測(cè)試條件〉
[0135] -溶解介質(zhì)：
[0136] 對(duì)于孟魯司特=0. 5%月桂基硫酸鈉（SLS)溶液，900mL
[0137] 對(duì)于左西替利嗪=蒸饋水,900mL
[0138] -溶解測(cè)試系統(tǒng)：平槳，75rpm
[0139] -溫度：37 °C
[0140] 〈分析條件-同時(shí)測(cè)定孟魯司特和左西替利嗪〉
[0141] -柱子：填充5 μ m十八烷基硅烷基硅膠的不銹鋼柱子用于液相色譜（Inertsil C8,4. 6 X 150mm, 5 μ m)
[0142] -流動(dòng)相：0· 025M 磷酸二氫鉀（ρΗ6· 6)，乙腈（40:60, v/v)
[0143] -檢測(cè)器：紫外分光光度計(jì)（225nm)
[0144] -流速：1. OmL/min
[0145] -注樣體積：10 μ L
[0146] -柱溫：45 °C
[0147] [表 1]
[0148]

【權(quán)利要求】
1. 一種包含兩種或更多種藥物活性成分的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每種藥物活性成分 包含于多單元球狀片劑（MUST)中并且每種藥物活性成分的多個(gè)所述MUST包封于所述硬膠 囊中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每個(gè)MUST具有范圍為1:0. 7至1:1. 3 的直徑與厚度的比。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每個(gè)MUST的直徑小于或等于所述硬 膠囊內(nèi)徑的1/2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每個(gè)MUST具有范圍為1mm至4mm的 直徑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每個(gè)MUST具有范圍為1:0. 3至1:0. 9 的厚度與圓柱高度的比。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，所述厚度與圓柱高度的比的范圍為 1:0. 5 至 1:0. 8。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，包含每種藥物活性成分的4至40個(gè)MUST。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，所述硬膠囊是硬膠囊0號(hào)、硬膠囊1 號(hào)、硬膠囊2號(hào)、硬膠囊3號(hào)或硬膠囊4號(hào)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每種藥物活性成分選自由以下各項(xiàng) 所組成的組中：左西替利嗪、孟魯司特、氨溴索、左羥丙哌嗪、氯沙坦、伊貝沙坦、氨氯地平、 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、阿司匹林、氯吡格雷、醋氯芬酸、乙哌立松、埃索美拉唑、萘普生以 及它們的藥用鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每個(gè)MUST包含藥用添加劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，所述藥用添加劑選自由藥用的稀 釋劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、以及它們的混合物組成的組中。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，每個(gè)MUST涂覆有聚合物膜涂覆層。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，一種或多種所述藥物活性成分是立 即釋放的。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的硬膠囊復(fù)合制劑，其中，一種或多種所述藥物活性成分具 有從給藥起5分鐘內(nèi)30%或更高的體外初始溶解速率和從給藥起10分鐘內(nèi)80%或更高的 體外初始溶解速率。
15. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊復(fù)合制劑的方法，所述方法包括： (1) 制備包含藥物活性成分的MUST ;以及 (2) 將多個(gè)所述MUST包封于所述硬膠囊中而使所述硬膠囊復(fù)合制劑包含兩種或更多 種藥物活性成分。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在步驟（1)期間用聚合物膜涂 覆每個(gè)MUST。
【文檔編號(hào)】A61K9/48GK104220050SQ201380019865
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月13日
【發(fā)明者】金京洙, 金東胡, 權(quán)宅灌, 金用鎰, 樸宰賢, 禹鐘守 申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社