包含氟蟲腈和氯菊酯的局部組合物和使用方法發(fā)明領(lǐng)域的制作方法
【專利摘要】本文公開的主題涉及穩(wěn)定的、高度有效的局部配制劑，包含氯菊酯、氟蟲腈和足以溶劑化這兩種活性成分并限制氟蟲腈降解為其砜的溶劑系統(tǒng)，和它們?cè)趧?dòng)物和環(huán)境上的局部應(yīng)用中的用途。有用的配制劑包含約30％至約55％(w/w)氯菊酯和約2至15％(w/w)氟蟲腈和包含N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油的溶劑系統(tǒng)，其中N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油以約1:2.0至約1:3.5的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油:N-甲基吡咯烷酮的重量:重量比存在。在以描述量組合的情況下，這兩種活性物已發(fā)現(xiàn)具有出乎意料的增強(qiáng)的對(duì)廄蠅的驅(qū)避活性。然而，提供溶解能力和穩(wěn)定性的是本文描述的配制劑，其在施用于動(dòng)物上之后保持增效濃度。
【專利說(shuō)明】包含氟蟲腈和氯菊酯的局部組合物和使用方法發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本文公開的主題涉及藥物和獸醫(yī)學(xué)配制劑，其提供出乎意料的增強(qiáng)的驅(qū)避活性和 優(yōu)異的殺寄生物效力。配制劑的溶劑系統(tǒng)在寬條件范圍內(nèi)提供優(yōu)異的溶解能力和減少形成 的氟蟲腈砜的量。
[0002] 與有關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2012年2月23日提交的U. S.臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/602, 472的優(yōu)先權(quán) 權(quán)益，通過(guò)援引將其全部并入本文。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 動(dòng)物比如哺乳動(dòng)物和鳥類常常易受寄生物侵襲。這些寄生物可以是外源寄生物， 比如蚤、蝶、蚊、螨、蠅、白蛉和風(fēng)和內(nèi)源寄生物比如線蟲（roundworms)，鉤蟲、吸蟲和犬惡絲 蟲。包括家畜使得馴養(yǎng)動(dòng)物特別易受寄生物感染和侵襲影響。
[0006] 寄生物疾病可以由內(nèi)源寄生物或外源寄生物引起。內(nèi)源寄生物是指生活在宿主體 內(nèi)（比如胃、肺、心臟、腸等中）的那些寄生物。外源寄生物生活在宿主體表但仍從宿主吸 取營(yíng)養(yǎng)的那些寄生物。內(nèi)寄生感染可以進(jìn)一步基于感染所牽涉的寄生物類別分類。這些寄 生物感染和侵襲常常與疾病和死亡或降低的生產(chǎn)能力有關(guān)。
[0007] 感染動(dòng)物的內(nèi)源寄生物的實(shí)例包括但不限于尤其是鉤口線蟲屬（Ancylostoma)， 板口線蟲屬（Necator)，蛔蟲屬（Ascaris)，類圓線蟲屬（Strongyloides)，毛線蟲 屬（Trichinella)，毛細(xì)線蟲屬（Capillaria)，弓蛔蟲屬（Toxocara),弓蛔線蟲屬 (Toxascaris)，鞭蟲屬（Trichuris)，燒蟲屬（Enterobius)，血矛線蟲（Haemonchus)，毛圓 線蟲屬（Trichostrongylus)，奧斯特線蟲屬（Ostertagia)，古柏線蟲屬（Cooperia)，結(jié) 節(jié)線蟲屬（Oesophagostomum)，仰口 線蟲屬（Bunostomum)，圓線蟲屬（Strongylus)，]￡ 口 屬（Cyathostomum)和副蛔蟲屬（Parascaris)的胃腸道寄生物，和存在于血管或其它組織 和器官中的那些，包括吳策屬（Wuchereria)，布魯屬（Brugia)，盤尾屬（Onchocerca),惡 絲蟲屬（Dirofilaria)和類圓線蟲屬（Strongyloides),弓蛔蟲屬（Toxocara)和毛線蟲屬 (Trichinella)的腸外階段。
[0008] 侵染人類和家畜的外源寄生物包括節(jié)肢動(dòng)物，比如蜱、蚤、螨、蚊、虱等和這些寄生 物的侵襲能夠引起可導(dǎo)致嚴(yán)重和甚至致命疾病的病原體傳播。
[0009] 外寄生節(jié)肢動(dòng)物包括但不限于蜱、螨、虱、廄蠅、角蠅、麗蠅、秋家蠅、蚤、蚊等的侵 襲也是嚴(yán)重問(wèn)題。這些寄生物使得侵染可以不僅導(dǎo)致血液損失和皮膚損傷，而且還能夠干 擾正常進(jìn)食習(xí)慣從而導(dǎo)致重量損失。宿主的外寄生侵襲還能夠引起病原體傳播，其導(dǎo)致嚴(yán) 重疾病包括但不限于腦炎、無(wú)形體病、巴貝西蟲病、Rocky Mountain斑疫熱、萊姆病、埃里希 氏體病、西尼羅河病毒、豬痘、瘧疾、黃熱病等，它們中許多可以對(duì)宿主致命。動(dòng)物可以同時(shí) 被數(shù)種寄生物感染，原因是一種寄生物的感染可以使得動(dòng)物衰弱并使其更易受第二種寄生 物感染的影響。
[0010] 在馴養(yǎng)動(dòng)物中流行的寄生物是廄螫蠅（Stomoxys calcitrans)(廄蠅）。廄蠅進(jìn)食 實(shí)際上是任意溫血?jiǎng)游锏难?，包括人類、伴侶動(dòng)物和牲畜。在高廄蠅活性時(shí)間段期間，人 類能夠受到嚴(yán)重滋擾并且該昆蟲已稱為叮咬家蠅。單個(gè)蠅可以每天進(jìn)食多于一次。攝食活 性的高峰一般發(fā)生在清晨/上午期間和在午后再次發(fā)生。廄蠅喜好在宿主的較低部位比如 腿攝食。
[0011] 雄性和雌性廄蠅均攝食血液。雌性需要血餐來(lái)產(chǎn)生有活力的卵。雌性在各種腐敗 的動(dòng)物和植物廢料中產(chǎn)卵。廄蠅在浸水干草、禾本科草或飼料、濕潤(rùn)發(fā)酵的雜草或禾本科草 插條堆、溢出的青刈飼料、花生墊草、和海灘間的海藻沉積物，在污染的蒿桿臥具中繁殖，有 時(shí)在干草環(huán)攝食場(chǎng)所繁殖。各雌性蠅可以分4批次產(chǎn)500-600枚卵。卵在2-5天內(nèi)孵化為 幼蟲，其進(jìn)食和在14 -26天內(nèi)成熟。平均生命循環(huán)是28天，范圍是22_58天，取決于氣候條 件。
[0012] 家畜能夠受廄蠅嚴(yán)重影響。由于蠅攝食血液,動(dòng)物由于血液損失和連續(xù)刺激而衰 弱。廄蠅侵染的動(dòng)物比如豬、牛、和馬可以顯示減少的體重增加以及其它有害效果。雖然 一只廄蠅不導(dǎo)致顯著損害，50-100只這些吸血病蟲害與500只角蠅一起導(dǎo)致血液的顯著損 失。每年，這能夠引起動(dòng)物奶和牛肉產(chǎn)量的顯著損失。
[0013] 又一重要寄生物是扇頭蝶屬（Rhipicephalus)，特別是那些微小扇頭蝶（牛蝶）、 消色扇頭蜱和具環(huán)扇頭蜱的種類。蜱比如微小扇頭蜱特別難以防治，因?yàn)樗鼈兩钤诩?畜放牧的牧場(chǎng)中。牛和羊的其它重要寄生物列舉如下：蠅蛆病比如人膚蠅（Dermatobia hominis)(在巴西稱為Berne)和嗜人維妮（Cochliomyia hominivorax)(綠妮）；綿羊妮蛆 病比如絲光綠蠅（Lucilia sericata)，銅綠蠅（Lucilia cuprina)(在澳大利亞、新西蘭和 南非稱為麗蠅）。這些是幼蟲是動(dòng)物寄生物的蠅；雙翅蠅，亦即成蟲是寄生物的那些，比如 西方角妮（Haematobia irritans);風(fēng)比如綿羊顎風(fēng)（Linognathus vitulorum)等；和螨比 如 Sarcoptes scabiei 和綿羊瘙螨（Psoroptes ovis)。
[0014] 在馴養(yǎng)動(dòng)物比如貓和狗中更流行的是下述外源寄生物：貓?jiān)楹凸吩椋ㄘ垯笔?蚤（Ctenocephalides felis)，犬柿首蚤（C.canis)等），蝶（扇頭蝶屬（Rhipicephalus spp.)，硬蝶屬（Ixodes spp.)，革蝶屬（Dermacentor spp.)，花蝶屬（Amblyoma spp.)等）， 和蝴（懦形蝴屬（Demodex spp·)，擠蝴屬（Sarcoptes spp·)，姬整蝴屬（Cheyletiella spp·)，耳螨屬（Otodectes spp.)等），風(fēng)（嚼風(fēng)屬（Trichodectes spp·)，Lignonathus spp·，等），蚊（伊蚊屬（Aedes spp·)，庫(kù)蚊屬（Culex spp·)，按蚊屬（Anopheles spp·)， 等）和蠅（黑角蠅屬（Hematobia spp·)，家蠅屬（Musca spp·)，螫蠅屬（Stomoxys spp·)， 膚妮屬（Dermatobia sp·)，維妮屬（Cochliomyia spp·)，等）。
[0015] 蚤是特別的問(wèn)題，原因是它們不僅不利地影響動(dòng)物或人類的健康，還導(dǎo)致大量心 理壓力。此夕卜，蚤也是動(dòng)物的病原物比如狗絳蟲（Dipylidium caninum)和人類中的病原物 的媒介。
[0016] 類似地，蜱也對(duì)動(dòng)物的生理和心理學(xué)健康有害。然而，與蜱有關(guān)的最嚴(yán)重的問(wèn)題是 它們同時(shí)是人類和動(dòng)物中的病原物（致病物）的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋 體?。ㄓ刹鲜杪菪w（Borrelia burgdorferi)引起的Lyme?。拓愇飨x?。ɑ蛘哂?巴貝蟲屬（Babesia sp.)引起的梨楽蟲病）和立克次體?。ㄒ卜Q為Rocky Mountain斑點(diǎn) 熱）。蜱也釋放導(dǎo)致宿主炎癥或麻痹的毒素。有時(shí)候，這些毒素對(duì)宿主是致命的。
[0017] 此外，螨和虱是特別難以抗擊的，原因是很少的活性物質(zhì)作用于這些寄生物并且 它們需要頻繁的處理。
[0018] 上述列表并非窮舉而在本領(lǐng)域熟知其它外源寄生物對(duì)動(dòng)物和人類有害。
[0019] 雖然本領(lǐng)域中已知有時(shí)可能組合各種殺寄生物劑以拓寬殺寄生物譜，但是無(wú)法以 任何合理確定性演繹地預(yù)測(cè)何種組合對(duì)于具體動(dòng)物或病害狀態(tài)起作用。出于該理由，各種 組合的結(jié)果并不總是成功的，因此本領(lǐng)域需要可以容易地給予至動(dòng)物和具有需要的溶解能 力、穩(wěn)定性和生物利用度的更有效的配制劑。
[0020] 包含不同活性物的配制劑是特別難以成功配制的，原因是實(shí)現(xiàn)需要的溶解能力、 穩(wěn)定性和生物利用度存在挑戰(zhàn)。從而，本領(lǐng)域需要組合抗寄生物配制劑，其滿足其中配制的 殺寄生物劑所需要的溶解能力、穩(wěn)定性和生物利用度。 發(fā)明概要
[0021] 本文公開的主題涉及穩(wěn)定的、高度有效的局部配制劑，包含擬除蟲菊酯比如氯菊 酯、N-芳基吡唑比如氟蟲腈和足以溶劑化這兩種活性成分和限制氟蟲腈氧化氟蟲腈砜但安 全用于局部施用的溶劑系統(tǒng)。在一種實(shí)施方式中，局部配制劑呈涂抹劑配制劑形式。在又 一實(shí)施方式中，局部配制劑呈潑澆劑配制劑形式。在一種實(shí)施方式中，配制劑包含約30至 約55% (w/w)氯菊酯和約2至15% (w/w)氟蟲腈和溶劑系統(tǒng)，該溶劑系統(tǒng)包含N-甲基吡 咯烷酮（NMP)和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制 劑包含溶劑系統(tǒng)中的至少約40% (w/w)氯菊酯和至少約5% (w/w)氟蟲腈，所述溶劑系統(tǒng) 包含NMP和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油，其中NMP和二醇、二醇醚、二醇酯、月旨 肪酸酯或中性油以約1:2. 0至約1:3. 5 (重量：重量）的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或 中性油：NMP的比率存在。在其它實(shí)施方式中，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油與 NMP的比率是約1:2. 0至約1:3. 0,約1:2. 5至約1:3. 5,或約1:2. 5至約1:3. 0(重量：重 量）。
[0022] 在以所描述的量在本文描述的溶劑中組合時(shí)，這兩種活性物已發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的殺 寄生物活性和出乎意料的增強(qiáng)的對(duì)廄蠅的驅(qū)避。然而，正是本文描述的配制劑中的溶劑的 特別組合提供需要的溶解能力和物理穩(wěn)定性和限制氟蟲腈氧化為其砜，這在施用于動(dòng)物上 之后保持活性物的濃度，引起出乎意料的增強(qiáng)的對(duì)廄蠅的驅(qū)避和優(yōu)異效力。額外地，如本文 所述，待與NMP組合的稀釋劑的選擇對(duì)限制配制劑中氟蟲腈氧化氟蟲腈砜和保持有效濃度 是關(guān)鍵的。
[0023] 在本發(fā)明某些實(shí)施方式中，額外活性劑可以組合于包含氟蟲腈和氯菊酯的局部配 制劑中。額外活性劑包括但不限于阿維菌素（avermectin)，密比霉素（milbemycin)，多殺 霉素（spinosyn)，類多殺霉素（spinosoid)，苯并咪唑，保松噻，噻啼陡，噻烯氫啼陡，批喹 酮，氯生太爾，氯舒隆，氨基乙腈活性劑，昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，新煙堿類或芳基并吡咯-2-基氰 基乙基氨基活性劑，或其組合。
[0024] 本文公開的主題也涉及在哺乳動(dòng)物或鳥類上或其周圍和在其棲息環(huán)境中用配制 劑來(lái)抗擊外源寄生物侵襲的方法，外源寄生物包括但不限于蚤、蜱、蚊和各種類型的寄生蠅 比如廄蠅。該方法包含向哺乳動(dòng)物或鳥類給予有效量的本文描述的配制劑，尤其是涂抹劑 或潑澆劑配制劑。動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物比如狗、斑馬和馬、牛、豬、牦牛、哨齒類動(dòng)物、鹿、山羊、 綿羊和美洲駝和鳥類比如雞、火雞和鵪鶉。環(huán)境包括動(dòng)物房比如狗臥具、馬廄和雞褥草。
[0025] 本申請(qǐng)主題也涉及制備本文描述的組合物的方法。該方法包括將活性物之一或兩 者與溶劑接觸，該溶劑選自N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油中 的一種或多種，其中最終配制劑含有N-甲基吡咯烷酮和二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或 中性油。在一種實(shí)施方式中，二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油和NMP以約1:2. 0至 約1:3. 5,約1:2. 0至約1:3. 0,約1:2. 5至約1:3. 5,或約1:2. 5至約1: 3. 0 (重量：重量） 的二醇、二醇醚、二醇酯、脂肪酸酯或中性油：NMP的比率組合。本文描述的配制劑是穩(wěn)定的 并展示出乎意料的增強(qiáng)的對(duì)廄蠅的驅(qū)避和效力。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026] 下述詳述通過(guò)實(shí)例提供，但并不期望將本發(fā)明僅限制于所描述的特定實(shí)施方式， 其可以與附圖結(jié)合得到最佳理解，其中：
[0027] 圖1描述含有N-甲基吡咯烷酮（NMP)和二甘醇一乙基醚（DGME， TRANSCin'Ol·?')或;中性油）的配制劑在5〇°C的砜形成。數(shù) 據(jù)顯示含DGME的配制劑與中性含油配制劑相比含有更高大于10%的氟蟲腈砜濃度。各配 制劑含有約6% (w/w)氟蟲腈，45% (w/w)氯菊酯和33% (w/w)NMP。配制劑A含有（DGME)， 補(bǔ)足至100%(?14-15%?/^);配制劑8含有麗10〇^01_812，補(bǔ)足至100%(? 14-15% w/w)。在該研究中配制劑不含有添加的抗氧化劑。
[0028] 圖2描述配制劑，其全部含有丨GLYOl·? 812和不含抗氧化劑或不同水平的 抗氧化劑。數(shù)據(jù)顯示全部配制劑具有在約2. 950%以下氟蟲腈砜水平。含有0. 10% BHT的 配制劑具有約2. 800 %的氟蟲腈砜水平。
[0029] 圖3描述含有氟蟲腈/氯菊酯和NMP/DGME或NMP/ MIGLYOL? 812的配制劑 的白蛉驅(qū)避。
[0030] 圖4描述含有氟蟲腈/氯菊酯和NMP/DGME，\ Μ P/Μ丨GL YO丨廣812或N，N-二 甲基癸酰胺（DMDA)/丁基CELL0S0LVE?乙酸酯（BCA)，或單獨(dú)氯菊酯的配制劑對(duì)蚤的效力。 NMP/DGME配制劑更易受氟蟲腈降解影響。
[0031] 圖5描述含有氟蟲腈/氯菊酯和NMP/DGME，NMP/ μ丨（;丨.ΥΟ丨812或DMDA/ BCA，或單獨(dú)的氯菊酯的配制劑的對(duì)蜱的效力。
[0032] 圖6描述包含單獨(dú)的氯菊酯或氟蟲腈/氯菊酯的配制劑在大鼠上對(duì)廄蠅的效力。
[0033] 圖7描述包含單獨(dú)的氯菊酯或氟蟲腈/氯菊酯的配制劑在大鼠上對(duì)廄蠅的驅(qū)避。
[0034] 圖8描述包含氟蟲腈和氯菊酯的配制劑在暴露后一小時(shí)在狗上對(duì)廄蠅的驅(qū)避。
[0035] 圖9描述包含氟蟲腈和氯菊酯的配制劑在暴露后一小時(shí)在狗上對(duì)廄蠅的效力。
[0036] 圖10描述包含氟蟲腈和氯菊酯的配制劑在暴露后一小時(shí)對(duì)尖音庫(kù)蚊（Culex pipiens)的驅(qū)避。
[0037] 發(fā)明詳述
[0038] 本申請(qǐng)公開的主題更詳細(xì)地描述如下。然而，在參閱本申請(qǐng)前述教導(dǎo)的前提下，本 申請(qǐng)公開的主題有關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識(shí)到本申請(qǐng)公開的主題的許多修飾和其它實(shí) 施方式。因此，應(yīng)理解本申請(qǐng)公開的主題并不局限于公開的【具體實(shí)施方式】，而修飾和其它實(shí) 施方式也期望包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
[0039] 熟知的是，將活性物配制為涂抹劑或潑澆劑配制劑具有挑戰(zhàn)性。甚至更有挑戰(zhàn)性 的是將兩種不同活性物成功地配制為組合物，其中兩種活性物保持在溶液中和可以以所希 望的量獲得。由于本文已顯示該組合具有出乎意料的增強(qiáng)的對(duì)廄蠅的驅(qū)避，關(guān)鍵的是配制 劑提供需要的溶解度和物理和化學(xué)穩(wěn)定性以確保引起增強(qiáng)驅(qū)避的濃度甚至在配制劑給予 動(dòng)物之后得以保持。
[0040] 本文公開的是用于與氯菊酯和氟蟲腈的組合一起使用的溶劑系統(tǒng)的獨(dú)特組合，其 中配制劑組分以指定的范圍和彼此相對(duì)的特定比率存在。所述枚舉的比率并非寬泛地泛化 的量，而是氟蟲腈和氯菊酯的有效范圍和比率的特定值。有利地，本文描述的溶劑系統(tǒng)溶劑 化高濃度的氯菊酯并與氟蟲腈相容。因而，活性物保持在溶液中，并不實(shí)質(zhì)降解和在有效濃 度于侵襲可以發(fā)生的場(chǎng)所可以抗擊病蟲害侵襲。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"物理穩(wěn)定性"和"物 理穩(wěn)定的〃是指配制劑特性，其中在低溫（包括-20°c、4°c和10°C )無(wú)顯著量氯菊酯或氟 蟲腈晶體形成，活性成分甚至在施用之后保留在溶液中。組合物的物理穩(wěn)定性可以描述為 在配制劑在特定溫度儲(chǔ)存日、周、月或甚至年的時(shí)間段的晶體形成。溶劑系統(tǒng)也提供其期望 用途所需的安全性特征。
[0041] 含有氯菊酯和額外活性成分的配制劑常常具有物理不穩(wěn)定性。氯菊酯，特別是高 于20% (w/w)高濃度的氯菊酯，傾向于在配制劑中形成晶體。在第二活性物加入配制劑的 情況下，由于還必須考慮配制額外成分的物理特性和要求，物理不穩(wěn)定性問(wèn)題能夠指數(shù)地 增加。本文公開的第二優(yōu)選的活性物是氟蟲腈。然而，在氟蟲腈與作為高濃度氯菊酯的有 效溶劑的N-甲基吡咯烷酮（NMP)相組合的情況下，觀察到顯著水平的氟蟲腈氧化為氟蟲腈 砜。
[0042] 氟蟲腈砜也是氟蟲腈的主要體內(nèi)代謝物。其具有下述結(jié)構(gòu)：
[0043]

【權(quán)利要求】
1. 用于處理和預(yù)防外寄生物侵染的局部組合物，包含： 約2% (w/w)至約15% (w/w)氟蟲腈； 約30% (w/w)至約55% (w/w)氯菊酯；和 一種或多種中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述一種或多種中性油和N-甲基吡咯烷 酮以約1:2.0至約1:3.5的一種或多種中性油：N-甲基吡咯烷酮的重量：重量比存在。
2. 權(quán)利要求1的組合物,其中所述氟蟲腈以約4% (w/w)至約8% (w/w)的濃度存在。
3. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述氟蟲腈以約6% (w/w)的濃度存在。
4. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述氯菊酯以約35% (w/w)至約50% (w/w)的濃度存 在。
5. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述氯菊酯以約40% (w/w)至約48% (w/w)的濃度存 在。
6. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述氯菊酯以約45% (w/w)的濃度存在。
7. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述氟蟲腈以約6.0% (w/w)的濃度存在而所述氯菊酯 以約45% (w/w)的濃度存在。
8. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以約 1:2. 0至約1:3. 0的一種或多種中性油：N-甲基吡咯烷酮的重量：重量比存在。
9. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種中性油以約12% (w/w)至約14% (w/w) 的濃度存在而所述N-甲基吡咯烷酮以約35% (w/w)的濃度存在。
10. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以約 1:2. 5至約1:3. 0的一種或多種中性油：N-甲基吡咯烷酮的重量：重量比存在。
11. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以約 1:2. 5至約1:3. 5的一種或多種中性油：N-甲基吡咯烷酮的重量：重量比存在。
12. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以在約 1:2. 2至約1:2. 4的一種或多種中性油：N-甲基吡咯烷酮的重量：重量比存。
13. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種中性油和所述N-甲基吡咯烷酮以約 1:2. 5至約1:2. 8的一種或多種中性油：N-甲基吡咯烷酮的重量：重量比存在。
14. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述一種或多種中性油是具有C8和C1(l的鏈長(zhǎng)的分級(jí)植 物脂肪酸的甘油三酯。
15. 權(quán)利要求1的組合物，包含 約6% (w/w)氟蟲腈； 約45% (w/w)氯菊酯； 約12%至約14% (w/w)的具有(：8和(：1(|的鏈長(zhǎng)的分級(jí)植物脂肪酸的甘油三酯（w/w); 約35% (w/w)N-甲基吡咯烷酮；和 約0. 1% (w/w) 丁基化的輕基甲苯。
16. 權(quán)利要求1中任一項(xiàng)的組合物，還包含抗氧化劑。
17. 權(quán)利要求16的組合物，其中所述抗氧化劑是丁基化的羥基甲苯。
18. 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的組合物，還包含一種或多種額外活性劑。
19. 權(quán)利要求18的組合物，其中所述一種或多種額外活性劑是阿維菌素，密比霉素，多 殺霉素，類多殺霉素，苯并咪唑，保松噻，噻嘧啶，噻烯氫嘧啶，吡喹酮，氯生太爾，氯舒隆，氨 基乙腈活性劑，昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，新煙堿類或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性劑，或其 組合。
20. 涂抹劑組合物，包含 約2% (w/w)至約15% (w/w)氟蟲腈； 約30% (w/w)至約55% (w/w)氯菊酯；和 一種或多種中性油和N-甲基吡咯烷酮，其中所述一種或多種中性油和N-甲基吡咯烷 酮以約1:2. 5至約1:3. 5的重量：重量比存在， 其中所述組合物是具有約lmL至約10mL體積的液體。
21. 權(quán)利要求1或20的組合物，還包含相對(duì)在配制后約3個(gè)月通過(guò)HPLC測(cè)量的氟蟲腈 峰面積小于約3. 5%面積的氟蟲腈砜。
22. 權(quán)利要求1或20的組合物，還包含氟蟲腈砜，其中在配制后約3個(gè)月氟蟲腈砜的所 述量并未增加多于在配制時(shí)存在的所述氟蟲腈砜的初始量的50%。
23. -種組合物，包含 約2% (w/w)至約15% (w/w)氟蟲腈； 約30% (w/w)至約55% (w/w)氯菊酯； 一種或多種中性油和N-甲基吡咯烷酮； 和氟蟲腈砜，其中所述一種或多種中性油以一定量存在，其中在配制后約3個(gè)月氟蟲 腈砜的所述量并未增加多于在配制時(shí)存在的所述氟蟲腈砜的初始量的50%。
24. 用于處理和/或保護(hù)動(dòng)物中的寄生物侵染的方法，包括向動(dòng)物給予有效量的權(quán)利 要求1的組合物。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述給予包含將所述動(dòng)物的皮毛和/或皮膚與所述組合 物接觸。
26. 氟蟲腈和氯菊酯以及NMP和一種或多種中性油的組合在制備藥物中的用途，所述 藥物用于處理和預(yù)防動(dòng)物中的寄生物侵染。
27. 權(quán)利要求1的組合物用于處理和預(yù)防動(dòng)物中的寄生物侵染的用途。
【文檔編號(hào)】A61K47/14GK104202985SQ201380017270
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月23日
【發(fā)明者】M·D·索爾, J·帕特, L·A·貝克 申請(qǐng)人:梅里亞有限公司