作為強效的hcv 抑制劑的穩(wěn)定的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于穩(wěn)定特異性C型肝炎病毒(HCV)抑制劑的藥物制劑以對抗特定基因毒性降解產(chǎn)物的形成的各種方法。這些方法包括溫度控制、水分控制、賦形劑控制、膠囊殼控制、堿化及重組等方法。
【專利說明】作為強效的HCV抑制劑的穩(wěn)定的藥物制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及用于穩(wěn)定特異性C型肝炎病毒（HCV)抑制劑的藥物制劑以對抗特定基 因毒性降解產(chǎn)物的形成的各種方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 以下化合物（1):

【權(quán)利要求】
1.液體藥物組合物，其包含式（1)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中當(dāng)所述組合物含 有呈單或多劑量單位的全日劑量化合物（1)或其藥學(xué)上可接受的鹽時，所述組合物中降解 產(chǎn)物化合物X的量低于約400 U g的含量：
2?權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其中所述組合物具有下述性質(zhì)中的一種或多種： (a) 水含量小于約3. 0% w/w ; (b) 內(nèi)部溫度為約2至8°C ; (c) 內(nèi)部表觀pH大于約7。 3?權(quán)利要求2的液體藥物組合物，其中所述組合物在足以維持下述性質(zhì)中的一種或多 種的條件下已儲存了至少6個月： (a) 水含量小于約3. 0% w/w ; (b) 內(nèi)部溫度為約2至8°C ; (c) 內(nèi)部表觀pH大于約7。 4?權(quán)利要求1至3中任一項的液體藥物組合物，其中所述組合物具有小于約3. 〇% W的水含量D 5?權(quán)利要求4的液體藥物組合物，其中將所述組合物儲存在任選進一步包含千燥劑材 料的防潮包裝中。 6?權(quán)利要求1至3中任一項的液體藥物組合物，其中所述組合物具有約2至8-c的內(nèi) 部溫度。
7.權(quán)利要求1至3中任一項的液體藥物組合物，其中所述液體藥物組合物裝在膠囊中 且具有以下性質(zhì)中的一種或兩種：(a)水含量小于約3. 〇% w/w ;及（b)內(nèi)部溫度為約2至 8。。。 8?權(quán)利要求7的液體藥物組合物，其中所述膠囊殼材料基本上不含檸檬酸。 9?權(quán)利要求1至8中任一項的液體藥物組合物，其中所述組合物包含脂肪酸賦形劑。 10?權(quán)利要求2的液體藥物組合物，其中所述組合物具有大于約7的內(nèi)部表觀pH。
11. 權(quán)利要求10的液體藥物組合物，其中所述組合物為設(shè)計用于口服給藥的含水溶 液，且其中所述組合物任選地在約2至8-C的溫度儲存。
12. 前述權(quán)利要求中任一項的液體藥物組合物，其中所述組合物呈裝納于包裝中的一 個或多個離散劑量單位的形式，其中該包裝進一步包括指示該組合物應(yīng)在2至8°C溫度范 圍儲存的書面使用說明。 I3?權(quán)利要求12的液體藥物組合物，其中所述包裝劑量單位連同溫度監(jiān)測裝置一起儲 存，以測量及記錄儲存或運送期間的環(huán)境溫度。 14?一種控制降解產(chǎn)物化合物X在液體藥物組合物中的含量的方法，所述液體藥物組 合物包含式（1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑：
所述方法包括下述步驟中的一個或多個： (a) 將所述組合物干燥，使其具有小于約3. 〇% w/w的水含量，并將所述組合物在足以 維持水含量小于約3. 0% w/w的條件儲存； (b) 將所述組合物在約2至8°C的溫度儲存； (c) 將堿化劑添加至所述組合物，以得到大于約7的內(nèi)部表觀pH ;或 (d) 如果該液體藥物組合物包含水作為賦形劑材料，則首先制備僅含化合物（1)或其 藥學(xué)上可接受的鹽和基于非水性物質(zhì)的賦形劑的第一制劑預(yù)混物以及包含水作為賦形劑 的第二制劑預(yù)混物，然后在患者臨用前將所述第一及第二制劑預(yù)混物混合，制成最終組合 物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)所述組合物含有呈單或多劑量單位的全日劑量的化合 物（1)或其藥學(xué)上可接受的鹽時，所述組合物中降解產(chǎn)物化合物X的所得量低于約400 y g 的含量。 I6?權(quán)利要求I5的方法，其中所述組合物、或在（d)的情況中所述的第一制劑預(yù)混物在 足以維持下述性質(zhì)中的一種或多種的條件下已儲存了至少6個月： (a)水含量小于約3. 0% w/w ; (b) 內(nèi)部溫度為約2至8°C ; (c) 內(nèi)部表觀pH大于約7。 17?權(quán)利要求14至ie中任一項的方法，其中將所述組合物干燥，以使其具有小于約 3. O% w/w的水含量，并將所述組合物在足以維持其水含量小于約3_ 〇% w/w的條件儲存。 IS?權(quán)利要求14至17中任一項的方法，其中將所述組合物在任選進一步包含干燥劑材 料的防潮包裝中儲存。 19?權(quán)利要求14至18中任一項的方法，其中將所述組合物在約2至8。0的溫度儲存。 20?權(quán)利要求14至19中任一項的方法，其中將所述液體藥物組合物裝在膠囊中，并向 該膠囊施用以下方法中的一種或兩種：(a)將其干燥，使其具有小于約3. 0% w/w的水含量， 并將其在足以維持水含量小于約3. 0% w/w的條件下儲存；和/或（b)將其在約2至8。〇的 溫度儲存。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述膠囊殼材料基本上不含檸檬酸。
22. 權(quán)利要求14至21中任一項的方法，其中所述組合物包含脂肪酸賦形劑。
23. 權(quán)利要求14的方法，其包括將堿化劑添加至所述組合物，以得到大于約7的內(nèi)部表 觀pH。 24?權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物是設(shè)計用于口服給藥的含水溶液，且其中所 述組合物任選地在約2至8°C的溫度儲存。
25. -種試劑盒，其包含： (a) 第一制劑預(yù)混物，其包含式（1)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種基于非水性物質(zhì)的賦形劑；及 (b) 第二制劑預(yù)混物，其包含水作為賦形劑，和任選的-種或多種額外賦形劑。
【文檔編號】A61K47/10GK104244926SQ201380009046
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月12日
【發(fā)明者】M.布朗, C.A.巴薩卡, F-J.陳, E.L.岡普, J.B.馬杰斯卡, S.彭尼諾, F.邱, M.F.維拉格拉 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司