[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(環(huán)戊基氨基)-9h-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)]甲基 ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了新穎的無(wú)水多晶型物形式的[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)]甲基硝酸酯(化合物A)。本發(fā)明還提供了制備無(wú)水多晶型形式的化合物A的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】[(2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(環(huán)戊基氨基）-9H-嘌 呤-9-基）-3, 4-二羥基四氫映喃-2-基）]甲基硝酸酯的 無(wú)水多晶型物及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供了新穎的無(wú)水多晶型物形式的[(2R，3S，4R，5R) -5- (6-(環(huán)戊基氨 基）-9H-嘌呤-9-基）-3, 4-二羥基四氫呋喃-2-基）]甲基硝酸酯（化合物A)，并且提供 了其制備方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 化合物A由以下結(jié)構(gòu)表示
[0004]
【權(quán)利要求】
1. 化合物A的結(jié)晶無(wú)水多晶型物A1，其特征在于以下晶體數(shù)據(jù)， Ci5H2〇N6〇6 ； Mr = 380. 37 ； 單斜晶系； P2i空間群； a = 5. 546(2) A； b = 7. 107(2) A； c = 21.929(9) A； V = 858. 8(5) A3 以及 Z = 2。
2. 化合物A的結(jié)晶無(wú)水多晶型物Al，其特征在于在如表3所示的反射角2- Θ處的基 本等值的峰。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約75%不含其他形式。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約80%不含其他形 式。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約90%不含其他形 式。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約95%不含其他形 式。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約99%不含其他形 式。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其100%不含其他形式。
9. 獲得權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物的方法，所述方法包括制備 本文所定義的API形式的化合物A并由乙醇重結(jié)晶至少兩次的步驟。
10. 獲得權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物的方法，所述方法包括獲取 化合物A并由異丙醇、乙酸乙酯或乙酸異丙酯重結(jié)晶的步驟。
11. 獲得權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物的方法，所述方法包括獲取 化合物A并由1，4-二氧六環(huán)、2-甲氧基乙醇、3-甲基-2- 丁酮、甲基乙基酮或1，2-二甲氧 基乙烷重結(jié)晶的步驟。
12. 藥物組合物，其包含如上定義的多晶型物A1且還包含一種或多種選自載體、賦形 劑、稀釋劑、添加劑、填充劑、表面活性劑、粘合劑、抗微生物防腐劑、增粘劑以及緩沖劑的藥 學(xué)可接受的成分。
13. 如權(quán)利要求12所述的包含多晶型物A1的藥物組合物，其配制為眼部給藥。
14. 治療需要選擇性腺苷&激動(dòng)劑的個(gè)體的方法，所述方法包括向需要其的個(gè)體給予 治療有效量的權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的多晶型物A1。
15. 降低個(gè)體眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括向需要其的個(gè)體的眼睛局部給予治療有效 量的權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的多晶型物A1。
16. 結(jié)晶無(wú)水多晶型物A2,其特征在于以下晶體數(shù)據(jù)， Ci5H2〇N6〇6 ； Mr = 380. 37 ； 正交晶系； P2PA空間群； a = 5. 51796(17) A； b = 7. 14615(29) A； c = 42.9738(29) A 以及 V = 1694.55(14) A3; 其中所述結(jié)晶多晶型物A2基本不含化合物A的其他固體形式。
17. 化合物A的結(jié)晶無(wú)水多晶型物A2,其特征在于在如表5所示的反射角2-Θ處的基 本等值的峰；其中所述結(jié)晶多晶型物A2基本不含化合物A的其他固體形式。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約75 %不含化合物A的其 他固體形式。
19. 如權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約80%不含化合 物A的其他固體形式。
20. 如權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約90%不含化合 物A的其他固體形式。
21. 如權(quán)利要求16至20中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約95%不含化合 物A的其他固體形式。
22. 如權(quán)利要求16至21中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其至少約99%不含化合 物A的其他固體形式。
23. 如權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物，其100%不含化合物A的 其他固體形式。
24. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶無(wú)水多晶型物且還包含 一種或多種選自載體、賦形劑、稀釋劑、添加劑、填充劑、表面活性劑、粘合劑、抗微生物防腐 齊U、增粘劑以及緩沖劑的藥學(xué)可接受的成分。
25. 如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其配制為眼部給藥。
26. 權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其包含： 成分 ％，w/v 化合物 A a 152 -0.76 羧甲基纖維素鈉 0.7 苯扎氯銨 0.01 聚山梨醇酯80 0.3 檸檬酸一水合物 CU52 (7ιηΜ) NaOH/HCl pH 5.1 ±0.1 NaCl 適量至 270-330 mOsm;以及 純凈水 適量至100.00?·
27. 治療需要選擇性腺苷Ai激動(dòng)劑的個(gè)體的方法，所述方法包括向需要其的個(gè)體給予 治療有效量的權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)所述的多晶型物A2。
28. 降低個(gè)體眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括向需要其的個(gè)體的眼睛局部給予治療有效 量的權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)所述的多晶型物A2。
29. 獲得多晶型物A2的方法，所述方法包括將化合物A懸浮在水性液體介質(zhì)中并加熱 至約40度且持續(xù)至少9小時(shí)的步驟。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述化合物A被微粉化，然后被添加至所述液體介 質(zhì)。
31. 如權(quán)利要求29至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物A被微粉化成小于50 微米的粒徑。
32. 如權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述加熱至約40°C的步驟持續(xù)至 少15小時(shí)。
33. 如權(quán)利要求29至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述液體介質(zhì)適于提供化合物A的 水性懸浮液。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述液體介質(zhì)包含表面活性劑和防腐劑。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述表面活性劑選自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯 60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、聚乙二醇40硬脂酸酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、P0E35和蓖 麻油。
36. 如權(quán)利要求34或35所述的方法，其中所述防腐劑選自季銨鹽、苯扎氯銨、溴化十六 烷基三甲銨、氯丁醇、山梨酸和硼酸。
37. 結(jié)晶無(wú)水多晶型物A1，其特征在于具有在約17. 5、20. 5、21. 2、22. 7、24. 8、33. 2和 42. 1+0. 2度2 Θ處的峰的PXRD光譜。
38. 結(jié)晶無(wú)水多晶型物A2,其特征在于具有在約16. 9、18. 1、19. 1、20. 8、21. 3、22. 0、 22. 8、23· 8、24· 9、25· 0、29· 1、29· 8、34· 2 和 35. 8+0. 2 度 2 Θ 處的峰的 PXRD 光譜。
【文檔編號(hào)】A61K31/7076GK104093731SQ201380006420
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月26日
【發(fā)明者】威廉·K·麥克維卡 申請(qǐng)人:伊諾泰克制藥公司