含酸式羧甲基纖維素的崩解性顆粒組合物的制法、及該組合物和含該組合物的口腔崩解片劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明目的在于提供具有優(yōu)異片劑硬度和崩解性的口腔內(nèi)崩解片劑、及能以較低壓片壓縮力得到該口腔內(nèi)崩解片劑、可賦予優(yōu)異成形性的崩解性顆粒組合物及其制備方法等，本發(fā)明涉及崩解性顆粒組合物的制備方法，該組合物包含含酸式羧甲基纖維素的第一崩解劑成分、第二崩解劑成分和賦形劑這三種成分，其特征在于，該方法包括第一濕式制粒工序，其使用該三種成分中的任意兩種成分；和第二濕式制粒工序，其使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和該三種成分中的其余一種成分。進(jìn)而，本發(fā)明涉及含結(jié)晶纖維素作為第四種成分的制備方法、包括在第二濕式制粒工序得到的制粒物中混合結(jié)晶纖維素的第三工序的制備方法、和由這些制備方法得到的崩解性顆粒組合物等。
【專(zhuān)利說(shuō)明】含酸式羧甲基纖維素的崩解性顆粒組合物的制法、及該組合物和含該組合物的口腔崩解片劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有酸式羧甲基纖維素且可通過(guò)多階段的制粒工藝制備的崩解性顆粒組合物及其制備方法、以及含有該組合物的口腔內(nèi)崩解片劑。

【背景技術(shù)】
[0002]迄今為止，作為難以咽下藥劑的患者、高齡者、兒童等能夠安全服用，且不需要水即可容易地服用的便利性高的形態(tài)，開(kāi)發(fā)了口腔內(nèi)崩解片劑?？谇粌?nèi)崩解片劑重要的是:與普通片劑同樣具有在片劑制備時(shí)或輸送中或者開(kāi)封中不會(huì)產(chǎn)生片劑的缺損和粉化等這樣的充分的破壞強(qiáng)度(片劑硬度)，并且具有在口腔內(nèi)迅速崩解的優(yōu)異的崩解性(崩解時(shí)間)。
[0003]另外，在片劑制備時(shí)，要求優(yōu)異的成形性。在此所謂“成形性”是指壓片壓縮力與在該壓縮力下得到的片劑硬度之間的關(guān)系。在需要較高的壓片壓縮力的制備中，壓片裝置的性能上的制約、生產(chǎn)率的降低、片劑中所含的包衣微粒的功能降低等可能成為問(wèn)題，因此，也重要的是:構(gòu)成片劑的顆?；蝾w粒組合物具有優(yōu)異的成形性，即，具有可在相同的壓片壓縮力下得到更高的片劑硬度或在更低的壓片壓縮力下實(shí)現(xiàn)相同的片劑硬度的性質(zhì)。
[0004]在此，片劑硬度和崩解性為彼此相反的性質(zhì)，一般具有如下傾向:如果為了增加硬度而增加成型壓力 ，則崩解時(shí)間變長(zhǎng)，如果為了縮短崩解時(shí)間而減小成型壓力，則硬度變小。因此，為了兼顧這兩個(gè)性質(zhì)或者實(shí)現(xiàn)這兩個(gè)性質(zhì)之間的最佳平衡，開(kāi)發(fā)了各種技術(shù)。
[0005]進(jìn)而，為了對(duì)構(gòu)成片劑的顆?；蝾w粒組合物賦予優(yōu)異的成形性，對(duì)顆粒的成分和制粒方法等進(jìn)行了研究。
[0006]另外，酸式羧甲基纖維素為別稱(chēng)為“羧甲纖維素”的纖維素衍生物，具有加入水時(shí)溶脹但成為幾乎沒(méi)有粘稠性的懸浮液的性質(zhì)，以基劑、粘合劑、賦形劑或崩解劑的形式用作口腔內(nèi)崩解片劑的成分。
[0007]另外，結(jié)晶纖維素為利用酸將由纖維性植物得到的α-纖維素部分解聚并進(jìn)行精制而得到的白色的粉末狀且不溶于水的物質(zhì)。由于無(wú)味，且為化學(xué)惰性，因此，即使與藥物混合也不會(huì)發(fā)生變化，可用于藥物添加劑、特別是制備片劑時(shí)的賦形劑、粘合劑或崩解劑等用途。進(jìn)而，除了用于藥品以外，還可以作為乳化穩(wěn)定劑等用于化妝品和乳制品等中。
[0008]例如，在專(zhuān)利文獻(xiàn)I中記載了一種使甘露醇、木糖醇、無(wú)機(jī)賦形劑、崩解劑和羧甲纖維素在水存在下均勻分散后干燥而成的崩解性顆粒組合物。該組合物的特征在于，形成使木糖醇固體分散在甘露醇顆粒中而成的復(fù)合粒子，且在該復(fù)合粒子中分散有無(wú)機(jī)賦形劑、崩解劑和羧甲纖維素。該崩解性顆粒組合物通過(guò)如下方法制備:將使這些各成分分散于水性介質(zhì)中而成的分散液進(jìn)行噴霧制粒，或者噴霧到甘露醇等載體上。
[0009]另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)2中記載了一種含有有效成分和相對(duì)于總重量為10% (w/w)以上的羧甲基纖維素的口腔內(nèi)崩解片。該口腔內(nèi)崩解片在將各成分混合之后，通過(guò)壓片機(jī)進(jìn)行制備。
[0010]進(jìn)而，在專(zhuān)利文獻(xiàn)3中記載了一種含有作為藥效成分的氯雷他定的口腔內(nèi)崩解片的制備方法。該制備方法的特征在于，進(jìn)行2個(gè)階段的制粒工序，在第一制粒工序中將氯雷他定與粘合劑、賦形劑、崩解劑等的至少I(mǎi)種添加劑進(jìn)行制粒，在第二制粒工序中將第一制粒工序中得到的制粒物和與第一制粒工序同樣的粘合劑、賦形劑、崩解劑等的至少I(mǎi)種添加劑一起進(jìn)一步制粒。作為崩解劑的一例，可舉出:羧甲纖維素。
[0011]進(jìn)而，在專(zhuān)利文獻(xiàn)4中記載了一種口腔內(nèi)崩解片劑的制備方法。該制備方法包括如下步驟:對(duì)賦形劑和藥物的混合物噴霧雖然為水溶性但具有親水性的崩解成分的水混懸液而得到含有藥物的制粒物A的步驟；對(duì)賦形劑噴霧同樣的崩解成分的水混懸液而得到不含藥物的制粒物B的步驟；以及將由此得到的制粒物A和制粒物B進(jìn)行壓縮成形的步驟。
[0012]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0013]專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0014]專(zhuān)利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子W02011/019045
[0015]專(zhuān)利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)2008-285434號(hào)公報(bào)
[0016]專(zhuān)利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)2012-31138號(hào)公報(bào)
[0017]專(zhuān)利文獻(xiàn)4:日本專(zhuān)利第4551627號(hào)說(shuō)明書(shū)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]發(fā)明要解決的課題
[0019]本發(fā)明所要解決的課題在于，提供一種崩解性顆粒組合物及其制備方法，所述崩解性顆粒組合物含有酸式羧甲基纖維素作為崩解劑成分，且可對(duì)添加有該組合物的口腔內(nèi)崩解片劑賦予優(yōu)異的片劑硬度和崩解性，進(jìn)而，在片劑制備時(shí)也能賦予實(shí)用的且即使以較低的壓片壓縮力也能得到充分的片劑硬度的優(yōu)異的成形性。
[0020]另外，在現(xiàn)有技術(shù)中，發(fā)現(xiàn)如下問(wèn)題:如果在制備崩解性顆粒組合物和含有該組合物的口腔內(nèi)崩解劑時(shí)添加結(jié)晶纖維素作為賦形劑，則雖然片劑的硬度增大，但崩解性減小(崩解時(shí)間變長(zhǎng))。
[0021]因此，本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于，解決這樣的問(wèn)題，提供一種即使添加結(jié)晶纖維素也可在維持崩解性的情況下(崩解時(shí)間短的情況下)提高片劑硬度的崩解性顆粒組合物的制備方法和通過(guò)該制備方法得到的崩解性顆粒組合物、以及含有該組合物的口腔內(nèi)崩解片劑等。
[0022]解決課題的手段
[0023]本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在制備包含含有酸式羧甲基纖維素的第一崩解劑成分、其它的第二崩解劑成分、和賦形劑這三種成分的崩解性顆粒組合物時(shí)，通過(guò)包括如下工序的方法進(jìn)行制備:第一濕式制粒工序，其使用該三種成分中的任意兩種成分；和第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分，本發(fā)明方法與一起使用這三種成分并通過(guò)一個(gè)工序進(jìn)行制粒的方法相比，雖然均為包含相同成分的崩解性顆粒組合物，但能夠制備出賦予更優(yōu)異的片劑硬度和崩解性、或者在基本上不延長(zhǎng)崩解時(shí)間的情況下賦予更高的片劑硬度的崩解性顆粒組合物，且在片劑制備時(shí)，該組合物顯示出更高的成形性。
[0024] 進(jìn)而，通過(guò)在如上制備的崩解性顆粒組合物中添加結(jié)晶纖維素作為第四種成分，可制備在維持充分的崩解性的情況下具有更高的片劑硬度的崩解性顆粒組合物，另外，可對(duì)將該崩解性顆粒組合物和藥劑混合而制備的口腔內(nèi)崩解片劑賦予優(yōu)異的片劑硬度和崩解性，至此完成了本發(fā)明。
[0025]更具體地，本發(fā)明提供以下的方案。
[0026][方案I]
[0027]崩解性顆粒組合物的制備方法，所述崩解性顆粒組合物包含以下三種成分:含有酸式羧甲基纖維素的第一崩解劑成分、除酸式羧甲基纖維素以外的第二崩解劑成分、和賦形劑，其特征在于，所述方法包括:
[0028]第一濕式制粒工序，其使用該三種成分中的任意兩種成分；和
[0029]第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分。
[0030][方案2]
[0031]根據(jù)方案I所述的崩解性顆粒組合物的制備方法，所述崩解性顆粒組合物還含有結(jié)晶纖維素作為第四種成分， 其特征在于，所述方法包括:
[0032]第一濕式制粒工序，其使用該四種成分中的任意兩種或三種成分；
[0033]第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和該四種成分中的第一濕式制粒工序中未使用的其余一種或兩種成分。
[0034][方案3]
[0035]根據(jù)方案I所述的崩解性顆粒組合物的制備方法，所述崩解性顆粒組合物還含有結(jié)晶纖維素作為第四種成分，其特征在于，所述方法包括:
[0036]第一濕式制粒工序，其使用除結(jié)晶纖維素以外的該三種成分中的任意兩種成分；
[0037]第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分；和
[0038]第三工序，其在第二濕式制粒工序得到的制粒物中混合結(jié)晶纖維素。
[0039][方案4]
[0040]根據(jù)方案I~3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，四種成分中的任一成分僅用于一個(gè)制粒工序。
[0041][方案5]
[0042]根據(jù)方案4所述的崩解性顆粒組合物的制備方法，其包括:
[0043]第一濕式制粒工序，其使用該三種成分中的任意兩種成分；和
[0044]第二濕式制粒工序，其僅使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分。
[0045][方案6]
[0046]根據(jù)方案I~5任一項(xiàng)所述的的制備方法，其中，第二崩解劑成分為交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣中的I種成分以上。
[0047][方案7]
[0048]根據(jù)方案I~6任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，賦形劑為糖或糖醇。
[0049][方案8]
[0050]根據(jù)方案I~7任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，第一和第二濕式制粒工序通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行。
[0051][方案9]
[0052]根據(jù)方案I~8任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分的任一者和賦形劑進(jìn)行第一濕式制粒工序。
[0053][方案10]
[0054]根據(jù)方案I~9任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，噴霧液為水或溶解有低于10%的崩解性顆粒組合物的成分的水溶液。
[0055][方案11]
[0056]一種崩解性顆粒組合物，其通過(guò)方案I~10任一項(xiàng)所述的制備方法得到。
[0057][方案12]
[0058]一種口腔內(nèi)崩解片劑，其含有方案11所述的崩解性顆粒組合物和藥效成分。
[0059][方案13]
[0060]根據(jù)方案12所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其硬度為45~100N、且水中崩解時(shí)間為10~30秒。
[0061][方案14]
[0062]根據(jù)方案13所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其硬度為50~100N、水中崩解時(shí)間為10~30秒、且口腔內(nèi)崩解時(shí)間為10~30秒。
[0063]發(fā)明效果
[0064]通過(guò)配合本發(fā)明的含有酸式羧甲基纖維素作為崩解劑成分的崩解性顆粒組合物，可賦予口腔內(nèi)崩解片劑所要求的優(yōu)異的片劑硬度和崩解性，且在片劑制備時(shí)帶來(lái)優(yōu)異的成形性。
[0065]進(jìn)而，通過(guò)在崩解性顆粒組合物中配合結(jié)晶纖維素，可賦予口腔內(nèi)崩解片劑所要求的優(yōu)異的片劑硬度和崩解性，且在片劑制備時(shí)帶來(lái)優(yōu)異的成形性。這樣的效果相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)來(lái)說(shuō)是預(yù)料不到的和顯著的。

【具體實(shí)施方式】
[0066]本發(fā)明涉及(1) 一種崩解性顆粒組合物的制備方法(本發(fā)明的第一方法)，所述崩解性顆粒組合物包含以下三種成分:含有酸式羧甲基纖維素的第一崩解劑成分、除酸式羧甲基纖維素以外的第二崩解劑成分、和賦形劑，其特征在于，所述方法包括:
[0067]第一濕式制粒工序，其使用該三種成分中的任意兩種成分；和
[0068]第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分。
[0069]本發(fā)明還涉及一種除上述三種成分以外還含有結(jié)晶纖維素作為第四種成分的崩解性顆粒組合物的制備方法。在該方法中，可以采取以下兩個(gè)方案。
[0070](2) 一種崩解性顆粒組合物的制備方法(本發(fā)明的第二方法)，其特征在于，所述方法包括:
[0071]第一濕式制粒工序，其使用該四種成分中的任意兩種或三種成分；
[0072] 第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和該四種成分中的第一濕式制粒工序中未使用的其余一種或兩種成分。和
[0073](3) 一種崩解性顆粒組合物的制備方法(本發(fā)明的第三方法)，其特征在于，所述方法包括:
[0074]第一濕式制粒工序，其使用除結(jié)晶纖維素以外的該三種成分中的任意兩種成分；
[0075]第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分；和
[0076]第三工序，其在第二濕式制粒工序得到的制粒物中混合結(jié)晶纖維素。
[0077]予以說(shuō)明，上述四種成分中的任一成分均可僅用于一個(gè)制粒工序。例如，在第二濕式制粒工序中，可僅使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余成分?；蛘撸部梢詫⒁环N成分用于多個(gè)制粒工序。例如，也可以將結(jié)晶纖維素等各成分用于第一濕式制粒工序和第二濕式制粒工序這兩個(gè)工序中。
[0078]作為片劑等的崩解機(jī)制，提出了“毛細(xì)作用(wicking) ”、“溶脹(swelling) ”、“變形(deformat1n)”和“互斥(r印uls1n)，，這4種。其中，所謂“毛細(xì)作用”是指水分經(jīng)由片劑中所含的崩解劑等成分浸透，結(jié)果，片劑中所含的各粒子間的粘合力減弱而進(jìn)行崩解的機(jī)制。作為促進(jìn)這樣的毛細(xì)作用的效果高的崩解劑的代表例，已知有酸式羧甲基纖維素。另外，所謂“溶脹”是指水浸透至崩解劑中，結(jié)果，崩解劑本身溶脹而進(jìn)行崩解的機(jī)制。
[0079]作為本發(fā)明的崩解性顆粒組合物中所含的第一崩解劑成分的酸式羧甲基纖維素是被稱(chēng)為羧甲纖維素的物質(zhì)，可用作藥物添加劑。與酸式羧甲基纖維素同樣地，例如，羧甲基纖維素的鈣鹽和羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)物均為水不溶性的，且可在片劑等中用作崩解劑。另一方面，羧甲基纖維素的鈉鹽為水溶性的，可用于粘合劑等目的。予以說(shuō)明，有時(shí)也將羧甲基纖維素的鹽記為羧甲纖維素。
[0080]作為本發(fā)明崩解性顆粒組合物的第二崩解劑成分，可以使用酸式羧甲基纖維素以外的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意的崩解劑。然而，為了得到如上所示的不同的崩解機(jī)制的復(fù)合效果，優(yōu)選使用促進(jìn)除毛細(xì)作用以外的機(jī)制，例如促進(jìn)溶脹的效果優(yōu)異的崩解劑作為第二崩解劑成分。作為這樣的崩解劑的優(yōu)選例，可舉出:交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基淀粉和淀粉等。予以說(shuō)明，交聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物的通稱(chēng)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)物的通稱(chēng)。
[0081]其中，優(yōu)選選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或羧甲基纖維素鈣中的一種或兩種以上的任意組合。
[0082]在本發(fā)明的崩解性顆粒組合物中，含有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知可作為賦形劑的任意化合物作為第三成分。作為其代表例，可舉出:甘露醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、D-葡糖醇(麥芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖和麥芽糖等糖或糖醇。進(jìn)而，作為優(yōu)選例，可舉出:甘露醇、赤蘚糖醇、海藻糖、山梨糖醇、和D-葡糖醇(麥芽糖醇)。作為賦形劑，也可以使用適當(dāng)選自這些化合物的2種以上的化合物。進(jìn)而，在本發(fā)明的第一濕式制粒工序和第二濕式制粒工序中分別使用賦形劑時(shí)，它們可以為相同種類(lèi)(相同的組合)或不同種類(lèi)(不同的組合)。
[0083]通過(guò)本發(fā)明方法制備的崩解性顆粒組合物還可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的結(jié)晶纖維素作為第四種成分。作為其代表例，可舉出:T匕' (FMC Corporat1n)、七才9^ (旭化成化學(xué))、匕7° T 一 (Rettenmaier公司)等市售品。
[0084]進(jìn)而，在本發(fā)明的崩解顆粒組合物中，例如，為了調(diào)整崩解力、粘合力和片劑的服用感等諸特性，也可以在不損傷由上述三種或四種成分得到的本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，適宜添加混合本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種任意成分。作為這樣的成分的例子，可舉出:流動(dòng)劑、無(wú)機(jī)賦形劑、甜味劑、香料和著色料等。
[0085]本發(fā)明崩解性顆粒組合物中的各成分的配合量根據(jù)各成分的種類(lèi)、作為崩解性顆粒組合物的使用對(duì)象的藥效成分的種類(lèi)和用途、作為最終制品的口腔內(nèi)崩解片劑的用途等，由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。通常，相對(duì)于崩解性顆粒組合物的總重量，第一崩解劑成分為10~50重量％、第二崩解劑成分為I~20重量％、第四種成分即結(jié)晶纖維素為I~40重量％，且賦形劑為30~89重量％的范圍。
[0086]本發(fā)明的崩解性顆粒組合物優(yōu)選具有如下所述的物性。
[0087](I)平均粒徑:50~200微米、例如50~150微米，
[0088](2)水分:0.5~6重量％、例如0.5~3重量％。
[0089]予以說(shuō)明，這些物性值通過(guò)以下的條件和方法測(cè)定。
[0090]平均粒徑:使用Φ 75mm的自動(dòng)振蕩篩(M_2型，筒井理化學(xué)器械株式會(huì)社)對(duì)崩解性顆粒組合物2g進(jìn)行測(cè)定。予以說(shuō)明，在本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中，“ R”是指曲率半徑。
[0091]水分:使用鹵素水分測(cè)定器(HB43型，Mettler Toledo公司)對(duì)崩解性顆粒組合物5g進(jìn)行測(cè)定。
[0092]在本發(fā)明的各方法中，第一和第二制粒工序可通過(guò)在水存在下使各成分分散并干燥而形成復(fù)合物的方法、即濕式制粒法來(lái)進(jìn)行。作為濕式制粒法的具體例，可舉出:噴霧干燥、滾動(dòng)制粒、攪拌制粒、和流化床制粒等噴霧法、冷凍干燥法、以及捏合制粒等，可通過(guò)這些本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法來(lái)制備。
[0093]由于酸式羧甲基纖維素等崩解劑為親水性，因此，通過(guò)利用濕式制粒，在水存在下進(jìn)行攪拌等施加物理性力的操作，使顆粒自干燥粉末時(shí)的凝聚狀態(tài)變?yōu)楦稚⒌臓顟B(tài)。進(jìn)行通過(guò)水噴霧的分散化和干燥的流化床制粒、噴霧干燥、滾動(dòng)制粒和攪拌制粒等由于可最容易地進(jìn)行分散，且干燥速度快，因此，優(yōu)選這些方法。
[0094]其中，流化床制粒法為一邊用暖風(fēng)吹浮粉體一邊向其噴霧水或含有粘合劑的水溶液等而進(jìn)行的制粒法，由于噴霧條件等的調(diào)節(jié)容易等，因此為最優(yōu)選的方法。
[0095]在本發(fā)明方法的第一濕式制粒工序中，使用除結(jié)晶纖維素以外的該三種成分中的哪兩種成分，可根據(jù)它們的種類(lèi)和量等，由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。例如，可以使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分的任一者和賦形劑來(lái)進(jìn)行第一濕式制粒工序。
[0096]例如，作為第一方法中的具體方案，可舉出:(1)在第一濕式制粒工序中，使用第一崩解劑成分(或第二崩解劑成分)和賦形劑這兩種成分，在第二濕式制粒工序中，使用第二崩解劑成分(或第一崩解劑成分)的方法(實(shí)施例1、3和4) ； (2)在第一濕式制粒工序中，使用第一崩解劑成分和第二崩解劑成分這兩種成分，在第二濕式制粒工序中，使用賦形劑的方法(實(shí)施例2);和(3)在第一濕式制粒工序中，使用第一崩解劑成分(或第二崩解劑成分)和賦形劑這兩種成分，在第二濕式制粒工序中，使用第二崩解劑成分(或第一崩解劑成分)和賦形劑這兩種成分的方法(實(shí)施例5~7)等。
[0097]進(jìn)而，在本發(fā)明的第二方法中，將結(jié)晶纖維素在第一濕式制粒工序或第二濕式制粒工序的至少任一工序中與其它成分混合來(lái)制備制粒物。例如可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分的任一者、賦形劑、和結(jié)晶纖維素進(jìn)行第一濕式制粒工序，再在第二濕式制粒工序中添加另一者崩解劑成分?；蛘?，可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分的任一者和賦形劑進(jìn)行第一濕式制粒工序，再在第二濕式制粒工序中添加結(jié)晶纖維素和另一者崩解劑成分。
[0098]另外，在本發(fā)明的第三方法中，在第一濕式制粒工序中，使用除結(jié)晶纖維素以外的該三種成分中的哪兩種成分可根據(jù)它們的種類(lèi)和量等，由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。例如，可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分的任一者和賦形劑來(lái)進(jìn)行第一濕式制粒工序。
[0099]予以說(shuō)明，可適宜包含于本發(fā)明崩解性顆粒組合物中的除上述四種成分以外的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種任意成分可適宜添加于第一和/或第二濕式制粒工序中?；蛘?，也可以在第三工序以后的適當(dāng)?shù)闹屏９ば蛑刑砑踊旌线@些任意成分。
[0100]進(jìn)而，在第一和第二的各濕式制粒工序中，噴霧速度和/或氣體供給溫度、排氣溫度、氣體供給量等諸條件可根據(jù)各成分的種類(lèi)和量等，由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。
[0101]在利用流化床制粒法的第一濕式制粒工序和第二濕式制粒工序的任一工序中，作為噴霧液的介質(zhì)，例如可舉出:水、乙醇、甲醇、丙酮等藥品或食品中可允許的溶劑?；蛘?，作為噴霧液，可舉出溶解有低于10%的該崩解性顆粒組合物的成分的水溶液等,特別優(yōu)選水或該水溶液。
[0102]進(jìn)而，本發(fā)明還涉及一種通過(guò)上述本發(fā)明的制備方法得到的崩解性顆粒組合物、以及含有該崩解性顆粒組合物和藥效成分的口腔內(nèi)崩解片劑。該口腔內(nèi)崩解片劑可以根據(jù)需要含有賦形劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑等藥學(xué)上可允許的其它任意成分。作為這些任意成分，例如可使用《醫(yī)藥品添加物辭典》(日本藥事日?qǐng)?bào)社)、日本藥典中記載的該成分。予以說(shuō)明，所含的藥效成分和助劑的種類(lèi)沒(méi)有特殊限制。另外，只要能發(fā)揮本發(fā)明所期望的效果，則崩解性顆粒組合物、藥效成分、及任意成分的配合比例沒(méi)有特殊限制，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。這樣的口腔內(nèi)崩解片劑可通過(guò)壓片等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法來(lái)制劑化。
[0103]如上所述，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑具有優(yōu)異的片劑硬度和崩解性。其特征在于，作為優(yōu)選的值，硬度為45~100N，優(yōu)選為50~150N，更優(yōu)選為70~150N，進(jìn)一步優(yōu)選為80~150N，且水中崩解時(shí)間為10~30秒，更優(yōu)選為10~24秒，進(jìn)一步優(yōu)選為10~20秒，且口腔內(nèi)崩解時(shí)間為10~30秒，更優(yōu)選為10~21秒。
[0104]予以說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)中引用的全部現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)記載的內(nèi)容作為參考引入本說(shuō)明書(shū)中。
[0105]下面，通過(guò)實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。
[0106]實(shí)施例
[0107][硬度和崩解性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)]
[0108]通過(guò)以下方法對(duì)實(shí)施例和比較例中得到的各片劑測(cè)定硬度以及水中崩解時(shí)間和口腔內(nèi)崩解時(shí)間。將硬度和崩解時(shí)間的測(cè)定結(jié)果示于表1~表6。
[0109]予以說(shuō)明，這些物性值通過(guò)以下的條件和方法進(jìn)行測(cè)定。
[0110]硬度:使用木屋式硬度計(jì)(株式會(huì)社藤原制作所)測(cè)定硬度(kgf)，依據(jù)下式求出硬度。
[0111]硬度(N)=測(cè)量硬度(kgf)X 9.8
[0112]水中崩解時(shí)間:根據(jù)日本藥典中記載的方法(其中，無(wú)輔助盤(pán))，使用崩解試驗(yàn)儀(NT-4HF，富山產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社)測(cè)定水中崩解時(shí)間。
[0113]硬度和崩解時(shí)間分別進(jìn)行6次測(cè)定，將它們的平均值作為測(cè)定結(jié)果。
[0114]口腔內(nèi)崩解時(shí)間:將一片片劑含于口腔內(nèi)，以不施加力的方式保持用舌和上顎夾持的狀態(tài)，測(cè)定直至片劑完全崩解為止的時(shí)間。讓4名成人男女各實(shí)施3次，將其平均值作為測(cè)定結(jié)果。
[0115]本發(fā)明的第一方法
[0116]實(shí)施例1
[0117]作為第一濕式制粒工序，將甘露醇(D-甘露醇，默克公司)375g、羧甲纖維素(NS-300,五德藥品株式會(huì)社)10g投入至流化床制粒機(jī)(LAB-1,株式會(huì)社Powrex)中，以24g/分鐘的速度噴霧精制水240g,由此進(jìn)行制粒,進(jìn)而,作為第二濕式制粒工序,添加交聚維酮(Polyplasdone INF-10, ISP Japan) 20g,以8g/分鐘的速度噴霧精制水300g,由此,得到制粒物(本發(fā)明的崩解性顆粒組合物)。在得到的制粒物99.5份中加入硬脂酸鎂(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)0.5份并混合，使用油壓式手壓機(jī)(株式會(huì)社大阪Jack制作所)，在壓片壓縮力6.6kN下進(jìn)行壓片，得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。予以說(shuō)明，制粒物具有以下的物性值。(I)平均粒徑:70微米、⑵水分:1.4重量％。
[0118]實(shí)施例2
[0119]作為第一濕式制粒工序，將羧甲纖維素(NS-300，五德藥品株式會(huì)社)100g、交聚維酮(Polyplasdone INF-10, ISP Japan) 20g投入至流化床制粒機(jī)(LAB-1,株式會(huì)社Powrex)中，以12g/分鐘的速度噴霧精制水240g,由此進(jìn)行制粒,進(jìn)而,作為第二濕式制粒工序，添加甘露醇(D-甘露醇，默克公司)375g，以18g/分鐘的速度噴霧精制水300g，由此得到制粒物(本發(fā)明的崩解性顆粒組合物)。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片，得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。予以說(shuō)明，制粒物具有以下的物性值。(I)平均粒徑:98微米、(2)水分:0.94重量％。
[0120]實(shí)施例3
[0121]作為第一濕式制粒工序，將甘露醇(D-甘露醇，默克公司)375g、交聚維酮(Polyplasdone INF-10, ISP Japan) 20g 投入至流化床制粒機(jī)(LAB-1,株式會(huì)社 Powrex)中，以12g/分鐘的速度噴霧精制水240g，由此進(jìn)行制粒，進(jìn)而，作為第二濕式制粒工序，添加羧甲纖維素(NS-300，五德藥品株式會(huì)社)100g，以24g/分鐘的速度噴霧精制水300g，由此得到制粒物(本發(fā)明的崩解性顆粒組合物)。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片，得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。予以說(shuō)明，制粒物具有以下的物性值。(I)平均粒徑:73微米、⑵水分:1.1重量％。
[0122][比較例I]
[0123]將甘露醇(D-甘露醇，默克公司)375g、羧甲纖維素(NS-300，五德藥品株式會(huì)社)100g、交聚維酮(Polyplasdone INF-10, ISP Japan) 20g 投入至流化床制粒機(jī)(LAB-1,株式會(huì)社Powrex)中，以12g/分鐘的速度噴霧精制水240g,由此通過(guò)一個(gè)制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片，得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。
[0124][比較例2]
[0125]以24g/分鐘的速度噴霧精制水240g，除此以外，在與比較例I同樣的條件下得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片，得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。
[0126]實(shí)施例4
[0127]采用D-甘露醇370g和赤蘚糖醇5g代替實(shí)施例1的D-甘露醇375g，除此以外，在與實(shí)施例1同樣的條件下得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片。得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。予以說(shuō)明，制粒物具有以下的物性值。(I)粒徑:90微米、⑵水分:1.3重量％。
[0128][比較例A]
[0129]采用D-甘露醇370g和赤蘚糖醇5g代替比較例I的D-甘露醇375g，除此以外，在與比較例I同樣的條件下，通過(guò)一個(gè)制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片。得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。
[0130]實(shí)施例5
[0131]將實(shí)施例1的第一濕式制粒工序中的D-甘露醇的量設(shè)為356g，進(jìn)而，在第二濕式制粒工序中使用海藻糖19g和交聚維酮20g，除此以外，在與實(shí)施例1同樣的條件下得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片。得到直徑8.0臟、1?6.5、重量2501^的片劑。予以說(shuō)明，制粒物具有以下的物性值。(I)粒徑:141微米、(2)水分:2.1重量％。
[0132][比較例B]
[0133]采用D-甘露醇356g和海藻糖19g代替比較例I的D-甘露醇375g，除此以外，在與比較例I同樣的條件下，通過(guò)一個(gè)制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片。得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。
[0134]實(shí)施例6
[0135]將實(shí)施例1的第一濕式制粒工序中的D-甘露醇的量設(shè)為300g，進(jìn)而，在第二濕式制粒工序中使用麥芽糖醇75g和交聚維酮20g，除此以外，在與實(shí)施例1同樣的條件下得到制粒物。得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。予以說(shuō)明，制粒物具有以下的物性值。
(I)粒徑:143微米、⑵水分:1.6%。
[0136][比較例C]
[0137]采用D-甘露醇300g和麥芽糖醇75g代替比較例I的D-甘露醇375g，除此以外，在與比較例I同樣的條件下，通過(guò)一個(gè)制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片。得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。
[0138]實(shí)施例7
[0139]將實(shí)施例1的第一濕式制粒工序中的D-甘露醇的量設(shè)為356g，進(jìn)而，在第二濕式制粒工序中使用山梨糖醇19g和交聚維酮20g，除此以外，在與實(shí)施例1同樣的條件下得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片。得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。予以說(shuō)明，制粒物具有以下的物性值。(I)粒徑:188微米、(2)水分:1.9%。
[0140][比較例D]
[0141] 采用D-甘露醇356g和山梨糖醇19g代替比較例I的D-甘露醇375g，除此以外，在與比較例I同樣的條件下，通過(guò)一個(gè)制粒工序得到制粒物。使用得到的制粒物，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行壓片。得到直徑8.0mm、R6.5、重量250mg的片劑。
[0142][表1]
[0143]

【權(quán)利要求】
1.崩解性顆粒組合物的制備方法，所述崩解性顆粒組合物包含以下三種成分:含有酸式羧甲基纖維素的第一崩解劑成分、除酸式羧甲基纖維素以外的第二崩解劑成分、和賦形劑，其特征在于，所述方法包括: 第一濕式制粒工序，其使用該三種成分中的任意兩種成分；和 第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分。
2.權(quán)利要求1所述的崩解性顆粒組合物的制備方法，所述崩解性顆粒組合物還含有結(jié)晶纖維素作為第四種成分，其特征在于，所述方法包括: 第一濕式制粒工序，其使用該四種成分中的任意兩種或三種成分； 第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和該四種成分中的第一濕式制粒工序中未使用的其余一種或兩種成分。
3.權(quán)利要求1所述的崩解性顆粒組合物的制備方法，所述崩解性顆粒組合物還含有結(jié)晶纖維素作為第四種成分，其特征在于，所述方法包括: 第一濕式制粒工序，其使用除結(jié)晶纖維素以外的該三種成分中的任意兩種成分； 第二濕式制粒工序，其至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分；和 第三工序，其在第二濕式制粒工序得到的制粒物中混合結(jié)晶纖維素。
4.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的制備方法,其特征在于，四種成分中的任一成分僅用于一個(gè)制粒工序。
5.權(quán)利要求4所述的崩解性顆粒組合物的制備方法，其包括: 第一濕式制粒工序，其使用該三種成分中的任意兩種成分；和 第二濕式制粒工序，其僅使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序中未使用的其余一種成分。
6.權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的的制備方法，其中，第二崩解劑成分為交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣中的I種成分以上。
7.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，賦形劑為糖或糖醇。
8.權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，第一和第二濕式制粒工序通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分的任一者和賦形劑來(lái)進(jìn)行第一濕式制粒工序。
10.權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，噴霧液為水或溶解有低于10%的崩解性顆粒組合物的成分的水溶液。
11.崩解性顆粒組合物，其由權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述的制備方法得到。
12.口腔內(nèi)崩解片劑，其含有權(quán)利要求11所述的崩解性顆粒組合物和藥效成分。
13.權(quán)利要求12所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其硬度為45~100N、且水中崩解時(shí)間為10~30秒。
14.權(quán)利要求13所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其硬度為50~100N、水中崩解時(shí)間為10~30秒、且口腔內(nèi)崩解時(shí)間為10~30秒。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK104080443SQ201380004422
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2013年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月29日
【發(fā)明者】平邑隆弘, 以倉(cāng)圣, 石川左枝, 崗林智仁, 橋川尚弘, 森田哲郎, 池田君子, 若山晴香 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大賽璐, 霓麒麟化學(xué)工業(yè)股份有限公司