膠囊制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供含有液態(tài)和固態(tài)藥物活性成分且藥物活性成分的溶出性優(yōu)異的膠囊制劑，所述膠囊制劑含有液態(tài)和固態(tài)的藥物活性成分且是無縫膠囊，這里，液態(tài)藥物活性成分被以液態(tài)藥物組合物的形式封入膠囊內(nèi)，而固態(tài)藥物活性成分分散在膠囊殼層中。
【專利說明】膠囊制劑
[0001]本申請是國際申請日為2008年12月29日的申請?zhí)枮?00880127958.X的中國發(fā)明專利申請“膠囊制劑”的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及含有I種以上的液態(tài)藥物活性成分以及I種以上的固態(tài)藥物活性成分
的無縫膠囊。
【背景技術】
[0003]近年來，在醫(yī)藥品領域，為了達到藥效的協(xié)同作用、減輕副作用、提高患者的便利性等，對含有多種藥物活性成分的單一藥物制劑(復方劑(合剤))進行了活躍的開發(fā)。
[0004]關于液態(tài)藥物活性成分的制劑，專利文獻I記載了將ω3_烷基酯填充在軟明膠膠囊中制成的僅含有一種藥物活性成分的制劑(單方劑(単剤))。
[0005]關于無縫膠囊，專利文獻2以及3記載了其制造方法。
[0006]專利文獻1:日本專利第2810916號公報
[0007]專利文獻2:日本特表平10-506841號公報
[0008]專利文獻3:日本專利第3159724號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]發(fā)明要解決的問題
[0010]就復方劑而言，其中含有的多種藥物活性成分需要分別表現(xiàn)出與僅含有相應的藥物活性成分的單方劑同等的生物體吸收性。而且，在復方劑中，由于多種藥物活性成分從復方劑的溶出速度能夠影響復方劑給藥后的經(jīng)時藥效曲線，因此在設計復方劑時，必須調(diào)節(jié)其組成或構成使得含有的多種藥物活性成分各自的溶出速度為最適宜的。另外，必須使各藥物活性成分在復方劑中穩(wěn)定地存在。但對于復方劑而言，由于含有的多種藥物活性成分的物性不同，并不能容易地調(diào)節(jié)各藥物活性成分的溶出性、穩(wěn)定性。而且，不限于復方劑，固體制劑也要求攜帶和服用的方便。但與單方劑相比，在多數(shù)情況下，復方劑的尺寸通常變大。尤其是由液態(tài)藥物活性成分和固態(tài)藥物活性成分配合而成的復方劑，尚未開發(fā)出能夠滿足攜帶性和服用性要求的產(chǎn)品。另外，由于復方劑的制造工藝通常很復雜，在多數(shù)情況下其制造成本也很高。
[0011]解決問題的方法[0012]為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)通過制成含有I種以上的液態(tài)藥物活性成分以及I種以上的固態(tài)藥物活性成分的無縫膠囊、尤其是具有以下特征的無縫膠囊，解決了上述問題，完成了本發(fā)明，所述特征為:
[0013](A)液態(tài)藥物活性成分以液態(tài)藥物組合物的形式被封入膠囊內(nèi)，并且固態(tài)藥物活性成分分散在膠囊殼層中的無縫膠囊(本說明書中，稱為“無縫膠囊(A) ”)；
[0014](B)液態(tài)藥物活性成分以液態(tài)藥物組合物的形式被封入膠囊內(nèi)，并且固態(tài)藥物活性成分分散在該液態(tài)藥物組合物中的無縫膠囊(本說明書中，稱為“無縫膠囊(B)”)；或
[0015](C)液態(tài)藥物活性成分以液態(tài)藥物組合物的形式被封入膠囊內(nèi)，并且固態(tài)藥物活性成分包衣在不含藥物活性成分的膠囊殼層上的無縫膠囊(本說明書中，稱為“無縫膠囊(C)”)。
[0016]也就是說，本發(fā)明涉及:
[0017][I]含有I種以上的液態(tài)以及I種以上的固態(tài)藥物活性成分的無縫膠囊；
[0018][2]上述[I]所述無縫膠囊，其為無縫膠囊(A)；
[0019][3]上述[2]所述無縫膠囊，其在分散有固態(tài)藥物活性成分的膠囊殼層外側還具有不含藥物活性成分的殼層；
[0020][4]上述[I]所述無縫膠囊，其為無縫膠囊(B)；
[0021][5]上述[I]所述無縫膠囊，其為無縫膠囊(C)；
[0022][6]上述[I]~[5]中任一項所述的無縫膠囊，其中，液態(tài)藥物活性成分為ω3_脂肪酸乙酯；
[0023][7]上述[I]~[5]中任一項所述的無縫膠囊，其中，液態(tài)藥物組合物含有90%w/w以上的ω 3-脂肪酸乙酯；
[0024][8]上述[7]所述的無縫膠囊,其中，ω 3-脂肪酸乙酯包括EPA-乙酯以及DHA-乙酯，液態(tài)藥物組合物含有這`兩種成分的量總計為80%w/w以上；
[0025][8a]上述[7]所述的無縫膠囊，其中，ω 3_脂肪酸乙酯包括EPA-乙酯以及DHA-乙酯，液態(tài)藥物組合物含有這兩種成分的量總計為70%w/w以上；
[0026][9]上述[8]所述的無縫膠囊，其中，液態(tài)藥物組合物含有EPA-乙酯40%w/w以上，且含有DHA-乙酯34%w/w以上；
[0027][10]上述[9]所述的無縫膠囊，其中，液態(tài)藥物組合物為歐州藥典名為ω-3-酸乙酯90的組合物；
[0028][11]上述[I]~[5]中任一項所述的無縫膠囊，其中，固態(tài)藥物活性成分為乙酸拉帕司他；
[0029][12]上述[I]~[5]中任一項所述的無縫膠囊，其中，固態(tài)藥物活性成分為他汀類(statin)；
[0030][13]上述[12]所述的無縫膠囊，其中，固態(tài)藥物活性成分為阿托伐他汀(atorvastatin)；
[0031][14]上述[12]所述的無縫膠囊，其中，固態(tài)藥物活性成分為辛伐他汀(simvastatin)。
[0032]發(fā)明的效果
[0033]本發(fā)明的無縫膠囊由于具有下述特征，與以往的復方劑相比具有可降低制造成本等優(yōu)點，所述特征為:(I)液態(tài)以及固態(tài)藥物活性成分分別能夠達到與相應的單方劑同等的生物體吸收性；(2)可控制液態(tài)以及固態(tài)藥物活性成分各自的溶出性；(3)各活性成分可穩(wěn)定地存在；(4)由于可實現(xiàn)制劑的小型化，其攜帶性和服用性優(yōu)異；(5)可簡化制造工藝。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0034]圖1示出了乙酸拉帕司他在血中的濃度曲線。任一制劑的48小時時間點的血漿中濃度均為O，因此圖中未作記載。
[0035]圖2示出了辛伐他汀在血中的濃度曲線。任一制劑的48小時時間點的血漿中濃度均為0，因此圖中未作記載。
[0036](發(fā)明詳述)
[0037]以下，對本發(fā)明進行詳細說明。
[0038]在本說明書中，有時將上述“含有I種以上的液態(tài)藥物活性成分以及I種以上的固態(tài)藥物活性成分的無縫膠囊”、以及“無縫膠囊(A) ”、“無縫膠囊(B)”和“無縫膠囊(C) ”都稱為本發(fā)明的無縫膠囊。
[0039]本發(fā)明的無縫膠囊包括膠囊內(nèi)容物以及膠囊殼層。
[0040](膠囊內(nèi)容物)
[0041]封入本發(fā)明的無縫膠囊中的內(nèi)容物為液態(tài)藥物組合物。這里，液態(tài)藥物組合物可以包含液態(tài)藥物活性成分以及添加劑、或者也可以為液態(tài)藥物活性成分本身(不含添加劑)。需要說明的是，液態(tài)藥物組合物含有的液態(tài)藥物活性成分可以是2種以上藥物活性成分的組合。
[0042]作為添加劑，可以使用醫(yī)藥品領域中通常使用的添加劑。作為這樣的添加劑，可以列舉例如，非活性稀釋劑(例如，甘油三中鏈脂肪酸酯(MCT)油、橄欖油、大豆油、玉米油、水、乙醇、或其混合物)；pH調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、氨基酸鹽)；表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇)；穩(wěn)定化劑(例如，生育酚、依地酸四鈉、煙酰胺、環(huán)糊精類)；酸味劑(例如，抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸)；香料(例如，薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草醛)；助流劑(例如，輕質(zhì)無水硅酸(軽質(zhì)無水々.^酸)、含水二氧化硅、滑石粉)；等。
[0043]優(yōu)選本發(fā)明的無縫膠囊不同時含有“界面張力調(diào)節(jié)劑”以及“凝膠化促進劑”。但在上述添加劑中，如果存在具有改變表面張力作用和/或縮短凝膠化時間作用的添加劑，只要其用量未達到能明顯改變表面張力的量、且未達到能明顯縮短凝膠化時間的量，即可用于本發(fā)明的無縫膠囊。
[0044]液態(tài)藥物活性成分只要在5~60°C為液態(tài)即可，沒有特別限制，本發(fā)明的無縫膠囊有利于具有易氧化性質(zhì)的化合物、或油狀化合物的制劑化。
[0045]作為這樣的液態(tài)藥物活性成分的優(yōu)選例，可以列舉，可用于治療高脂血癥(例如，高膽固醇血癥、高LDL膽固醇血癥、低HDL膽固醇血癥、高三酸甘油酯(TG)血癥)等、預防心血管疾病等的ω 3-脂肪酸烷基酯(優(yōu)選ω 3-脂肪酸Cm烷基酯(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)酯、更優(yōu)選ω3_脂肪酸乙酯)等。這里，作為ω3_脂肪酸烷基酯的“ω3_脂肪酸”，可以列舉例如，C18_22?3_脂肪酸(例如，十八碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸)。
[0046]就ω3_脂肪酸乙酯而言，更具體地可以列舉，十八碳三烯酸乙酯、十八碳四烯酸乙酯、二十碳四烯酸乙酯、二十碳五烯酸(EPA)乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十二碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸(DHA)乙酯、以及包含2種以上這些ω3_脂肪酸乙酯的混合物(例如，歐州藥典名為 ω-3-酸乙酯 90(0MEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90))。
[0047]液態(tài)藥物活性成分為ω 3-脂肪酸烷基酯的情況下，液態(tài)藥物組合物優(yōu)選含有90%w/w以上(90~100%w/w)的ω 3-脂肪酸乙酯。
[0048]就ω 3-脂肪酸乙酯的組成而言，優(yōu)選含有EPA-乙酯和DHA-乙酯總計70%w/w以上(70~100%w/w)、優(yōu)選80%w/w以上(80~100%w/w)，更優(yōu)選含有EPA-乙酯40%w/w以上(40~66%w/w)、含有DHA-乙酯34%w/w以上(34~60%w/w)，且含有EPA-乙酯和DHA-乙酯總計為80%w/w以上(80~100%w/w)。
[0049]作為可用于本發(fā)明的液態(tài)藥物組合物的優(yōu)選具體例，如下所述:
[0050]I)含有ω 3-脂肪酸烷基酯為90%w/w以上(例如，90~100%w/w)的組合物，該ω 3-脂肪酸烷基酯以EPA-乙酯和/或DHA-乙酯為主成分；
[0051]2)上述I)的組合物，其含有EPA-乙酯以及DHA-乙酯兩種成分，且兩種成分的總計含有率為80%w/w以上(例如，80~100%w/w ;優(yōu)選80~90%w/w)(這里，該組合物還可含有除EPA-乙酯以及DHA-乙酯以外的其它的ω 3-脂肪酸烷基酯)；
[0052]3)上述2)的組合物，其含有EPA-乙酯40%w/w以上(例如，40~66%w/w ;優(yōu)選40~50%w/w)且含有DHA-乙酯34%w/w(例如，34~60%w/w ;優(yōu)選34~45%w/w)以上(這里，EPA-乙酯和DHA-乙酯的總計含有率為80%w/w以上。而且，該組合物還可含有除EPA-乙酯以及DHA-乙酯以外的其它的ω 3-脂肪酸烷基酯)；[0053]4)上述3)的組合物，其為歐州藥典名為ω-3-酸乙酯90的特定組合物。
[0054]上述I)~4)的液態(tài)藥物組合物可僅由ω 3-脂肪酸烷基酯構成，也可進一步含有添加劑。
[0055]作為這樣的添加劑，可以列舉上述添加劑，其中，優(yōu)選穩(wěn)定劑(優(yōu)選α -生育酚)。使用穩(wěn)定劑的情況下，液態(tài)藥物組合物中穩(wěn)定劑的含量為0.3~0.5%w/w。
[0056]在上述中，％w/w是相對于液態(tài)藥物組合物全部重量的含有比率。
[0057]就本發(fā)明的無縫膠囊(B)而言，上述液態(tài)藥物組合物還包含I種以上的下述固態(tài)藥物活性成分。這樣的液態(tài)藥物組合物可以通過例如將固態(tài)藥物活性成分分散在液態(tài)藥物組合物中的方法來制備。此時，固態(tài)藥物活性成分最終溶解在液態(tài)藥物組合物中也是可以的。
[0058](殼組合物)
[0059]本發(fā)明的無縫膠囊中包覆膠囊內(nèi)容物的膠囊殼層(皮膜)由殼組合物形成，該殼組合物含有明膠和增塑劑、且實質(zhì)上不含有界面張力調(diào)節(jié)劑或凝膠化促進劑。
[0060]作為“明膠”，可以列舉，制造無縫膠囊時通常使用的明膠，例如，第15次修改的日本藥典中規(guī)定的藥用明膠。這里，明膠包括琥珀化明膠等明膠修飾物。
[0061]作為用于實施本發(fā)明的優(yōu)選的明膠，可以列舉具有以下性質(zhì)的明膠:
[0062]I)明膠的凝膠強度(根據(jù)JIS所述方法測定)為200~300g、更優(yōu)選240~280g。
[0063]2)明膠的粘度(根據(jù)JIS所述方法測定)為2~6mPa.S、更優(yōu)選3~5mPa.S。
[0064]3)明膠來源于豬皮。
[0065]其中，更優(yōu)選滿足上述性質(zhì)中的I或2個以上的明膠?？蓪?種以上明膠組合使用。
[0066]作為“增塑劑”，優(yōu)選制造無縫膠囊時通常使用的增塑劑，例如，甘油(例如，濃甘
油)、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等多元醇；山梨醇等糖醇；等。這些增塑劑可將2種以上組合使用。[0067]其中，優(yōu)選甘油、山梨醇。
[0068]此外，還優(yōu)選將兩者混合使用。在這樣的情況下，優(yōu)選使甘油與山梨醇的重量比在1:5~5:1范圍內(nèi)使用、更優(yōu)選在1:3~3:1范圍內(nèi)使用。
[0069]就本發(fā)明的無縫膠囊而言，殼組合物優(yōu)選以其重量比為10:1~1:10的范圍含有明膠和增塑劑、更優(yōu)選以10:1~1:1的范圍含有。
[0070]膠囊內(nèi)容物(即、液態(tài)藥物組合物)與殼組合物中的“明膠和增塑劑的總量”的重量比通常為10:1~1:10、優(yōu)選10:1~1:3。
[0071]殼組合物與膠囊內(nèi)容物(即、液態(tài)藥物組合物)的重量比通常為10:1~1:10、優(yōu)選 3:1 ~1:10。
[0072](界面張力調(diào)節(jié)劑以及凝膠化促進劑)
[0073]就本發(fā)明的無縫膠囊而言，殼組合物中實質(zhì)上不含有以往制造無縫膠囊時慣用的“界面張力調(diào)節(jié)劑”以及“凝膠化促進劑”。
[0074]就膠囊內(nèi)容物而言，同樣實質(zhì)上既不含有“界面張力調(diào)節(jié)劑”也不含有“凝膠化促進劑”。
[0075]這里，“界面張力調(diào)節(jié)劑”是指能夠改變在膠囊內(nèi)容物與殼組合物水溶液的油水界面處產(chǎn)生的張力的物質(zhì)，可以列舉例如，磷脂質(zhì)、油脂類、表面活性劑、醇等極性有機溶劑
坐寸ο
`[0076]“凝膠化促進劑”是指對于殼組合物水溶液的冷卻凝膠化，能夠促進其凝膠化的物質(zhì)，可以列舉例如，醇等極性有機溶劑、多糖類等。
[0077]“實質(zhì)上不含有界面張力調(diào)節(jié)劑或凝膠化促進劑”是指下述任意情況，
[0078]I)無縫膠囊中完全不含有這兩種成分的情況；以及
[0079]2)即使無縫膠囊中含有這兩種成分或其中任一種成分，其含量為“未達到能夠明顯改變表面張力的量的量”或“未達到能夠明顯縮短凝膠化時間的量的量”的情況。
[0080]這里，“能夠明顯改變表面張力的量”是指:例如，在測定明膠水溶液(21.25%w/w,50°C )與內(nèi)容液(24°C )的油水界面處產(chǎn)生的張力時，與未添加“界面張力調(diào)節(jié)劑”的情況相比，變化為5mN/m以上的量、或者變化為10%以上的量。測定表面張力時，可采用例如，使用 First Ten Angstroms 公司的 FTA200 的懸滴法(pendant drop)。
[0081]“能夠明顯縮短凝膠化時間的量”是指:例如，將升溫至5 5 °C的明膠水溶液(21.25%w/w)滴加至4°C的MCT油中時凝膠化所需要的時間，即、達到4°C明膠水溶液的彈力的50%水平時的時間，與未添加“凝膠化促進劑”時相比，縮短了 10%以上。
[0082]本發(fā)明的無縫膠囊視需要可含有除“界面張力調(diào)節(jié)劑”以及“凝膠化促進劑”以外的成分，例如，任選含有著色劑。該組合物中可含有的著色劑沒有特別限定，可根據(jù)需要使用所期望的著色劑，可以列舉例如，色素黃5號、色素紅2號、色素藍2號等食用色素；β胡蘿卜素；食用色淀色素；氧化鐵、氧化鐵黃等。
[0083]另外，還可根據(jù)需要添加單糖類(例如，阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脫氧核糖等五碳糖類；葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、巖藻糖等六碳糖類)；二糖類(例如，麥芽糖、纖維素二糖、α，α-海藻糖、乳糖、蔗糖)；纖維素類(例如，結晶纖維素(包括微結晶纖維素))；無機物(例如，無水磷酸鈣、沉積碳酸鈣、硅酸鈣)；等成分。
[0084]就上述成分而言，在存在具有改變表面張力作用和/或縮短凝膠化時間作用的成分的情況下，只要其含量未達到能夠明顯改變表面張力的量、且未達到能夠明顯縮短凝膠化時間的量，也可使用這樣作用的成分用于本發(fā)明的無縫膠囊。
[0085]在本發(fā)明的無縫膠囊(A)中，上述殼組合物還含有I種以上的固態(tài)藥物活性成分。這樣的殼組合物可通過例如下述方法制備，即，將固態(tài)藥物活性成分分散在非活性溶劑(例如，水、乙醇、或其混合物)中來制備固態(tài)藥物活性成分分散液，然后，將該固態(tài)藥物活性成分分散液與后述的殼組合物水溶液混合。
[0086]需要說明的是，就本發(fā)明的無縫膠囊(B)而言，上述殼組合物還可含有I種以上的固態(tài)藥物活性成分。
[0087]在本發(fā)明中，與液態(tài)藥物活性成分組合的固態(tài)藥物活性成分沒有特別限定，可考慮與液態(tài)藥物活性成分的并用效果(例如，達到藥效的協(xié)同作用、減輕副作用、提高患者的利便性等)來進行適當選擇。
[0088]例如，在液態(tài)藥物活性成分為上述ω 3-脂肪酸烷基酯的情況下，考慮到與高脂血癥治療劑的并用效果，可使用HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀等他汀類、或它們的鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))；角鯊烯合酶抑制劑(例如，W097/10224中所述的化合物、優(yōu)選乙酸拉帕司他(lapaquistat acetate);等。其中，優(yōu)選阿托伐他汀、辛伐他汀、以及乙酸拉帕司他。
[0089]另外，作為與ω 3-脂肪酸烷基酯組合的固態(tài)藥物活性成分，可以使用糖尿病治療齊?、糖尿病性并發(fā)癥治療劑、降壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、抗血栓劑、骨質(zhì)疏松癥治療劑、抗癡呆劑、勃起功能不全改善劑、尿失禁、尿頻治療劑、排尿困難治療劑等。
[0090]作為糖尿病治療劑，可以列舉，胰島素制劑(例如，從牛、豬的胰臟提取的動物胰島素制劑；使用大腸桿菌、酵母而通過基因工程合成的人胰島素制劑；胰島素鋅；魚精蛋白胰島素鋅；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素制劑)、胰島素耐藥性改善劑(例如，吡咯列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來酸鹽)、替賽格列他(Tesaglitazar)、羅格里扎(Ragaglitazar)、莫格列他(Muraglitazar)、依格列宗(Edaglitazone)、Metaglidasen、那格列扎(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α -糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍劑(例如，二甲雙胍、丁雙胍或其鹽(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進劑[例如，磺酰脲劑(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺已脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，阿格列汀(Alogliptin)、維達列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β 3 激動劑(例如，AJ-9677)、GPR40 激動劑、GLP-1 受體激動劑[例如，GLP_1、GLP_1MR劑、NN_2211、AC_2993 (exendin-4)、BM-51077、Aib(8，35)hGLP-l(7，37)NH2、CJC-1131]、胰淀素(amyl in)激動劑(例如，普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、糖異生抑制劑(例如，正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、高血糖素拮抗劑)、SGLUT (sodium-glucosecotransporter)抑制劑(例如，T-1095)、11 β -羥基類固醇脫氫酶阻斷劑(例如，BVT-3498)、脂聯(lián)素(adiponectin)或其激動劑、IKK阻斷劑(例如，AS-2868)、來普汀耐藥性改善藥、促生長素抑制素受體激動劑、葡萄糖激酶激活劑(例如，Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等。
[0091]作為糖尿病性并發(fā)癥治療劑，可以列舉，醛糖還原酶抑制劑(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司他、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201))、神經(jīng)營養(yǎng)因子及其增加藥(例如，NGF、NT-3、BDNF、W001/14372中所述的神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生、分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2_甲
基苯氧基)丙基]惡唑))、PKC抑制劑(例如，甲磺酸雙吲哚基順丁烯二酰亞胺
(ruboxistaurin mesylate)) >AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬吉定、N-苯甲酰甲基溴化噻
唑.爾(N-phenacyl thiazolium bromide) (ALT766)、EX0-226、Pyridorin、批多胺)、活性
氧清除劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如，Tiapuride、美西律)、促生長素抑制素受體激動劑(例如，BM23190)、細胞凋亡信號調(diào)節(jié)酶-1 (ASK-1)阻斷劑。
[0092]作為降壓劑，可以列舉，加壓素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、加壓素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、他索沙坦、1_[ [2’ -(2，5-二氫-5-氧
代-4H-1, 2，4-。惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)、
鈣通道阻滯劑(例如，馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)、鉀通道開放劑(例如，左克羅卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)、可樂定等。
[0093]作為抗肥胖劑，`可以列舉例如，中樞性抗肥胖藥(例如，右芬氟拉明、苯氟拉明、苯丁胺、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、氯芐雷司；MCH受體拮抗藥(例如，SB-568849 ；SNAP-7941 ；W001/82925 以及 W001/87834 中所述的化合物);神經(jīng)肽Y拮抗藥(例如，CP-422935);大麻素受體拮抗藥(例如，SR-141716、SR-147778);生長激素釋放肽(ghrelin)拮抗藥；11 β _羥基類固醇脫氫酶阻斷劑(例如，BVT-3498))、胰脂肪酶阻斷劑(例如，奧利司他、西替利司他(cetilistat) (ATL-962))、β 3激動劑(例如，AJ-9677)、肽性食欲抑制藥(例如，來普汀、CNTF (睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子))、膽囊收縮素激動劑(例如，林替曲特、FPL-15849)、拒食劑(例如，Ρ-57)等。
[0094]作為利尿劑，可以列舉例如，黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉可可堿、水楊酸鈣可可堿)、噻嗪類制劑(例如，乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛留酮制劑(例如，螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶)、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺胺類制劑(例如，氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
[0095]作為化學治療劑，可以列舉例如，烷基化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異磷酰胺)、代謝拮抗劑(例如，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及其衍生物(例如，氟鐵龍、新氟鐵龍(Neo-Furtulon)))、抗癌性抗生物質(zhì)(例如，絲裂霉素、阿霉素)、植物來源的抗癌劑(例如，長春新堿、長春地辛、紫杉醇)、順鉬、卡鉬、依托泊苷等。
[0096]作為免疫治療劑，可以列舉例如，微生物或細菌成分(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶鏈菌)、具有免疫增強活性的多糖類(例如，蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖)、通過基因工程的方法得到的細胞因子(例如，干擾素、白細胞介素(IL)(例如，IL-1、IL-2、IL-12))、集落刺激因子(例如，粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素)等。[0097]作為抗血栓劑，可以列舉例如，肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、達肝素鈉(dalteparin sodium))、華法林(例如，華法林鉀)、抗凝血酶藥(例如，阿加曲班(aragatroban))、血栓溶解藥(例如，尿激酶(urokinase)、替來激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制藥(例如，鹽酸氯節(jié)噻唳(ticlopidinehydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝拉普羅鈉(beraprostsodium)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride))等。
[0098]作為骨質(zhì)疏松癥治療劑，可以列舉例如，阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭降?丐素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、利塞勝酸二鈉(risedronate disodium)、氨輕二憐酸二鈉(pamidronate disodium)、阿倫勝酸鈉水合物(alendronate sodium hydrate)、伊卡勝酸二鈉(incadronate disodium)等。 [0099]作為抗癡呆劑，可以列舉例如，他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)等。
[0100]作為勃起功能不全改善劑,可以列舉例如，阿撲嗎啡(apomorphine)、枸櫞酸西地那非(sildenafil citrate)等。
[0101]作為尿失禁、尿頻治療劑，可以列舉例如，黃酮哌酯鹽酸鹽(flavoxatehydrochloride)、鹽酸輕丁寧(oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙哌維林(propiverinehydrochloride)等。
[0102]作為排尿困難治療劑，可以列舉例如，乙酰膽堿酯酶阻斷劑(例如，地斯的明(distigmine))等。
[0103]在本發(fā)明的無縫膠囊中，可使用I種以上的固態(tài)藥物活性成分。
[0104]可將殼組合物的各成分混合溶解在例如水性介質(zhì)(例如，水、乙醇、以及其混合物)中，用來制造無縫膠囊(將所得溶液稱為“殼組合物水溶液”)。
[0105]優(yōu)選將“殼組合物水溶液”中除水以外的成分的濃度(成分濃度)調(diào)整為15~35%w/w。此時，如果使用低粘度的明膠，則可以提高成分濃度，結果可縮短無縫膠囊制造后的干燥時間。這里，低粘度是指粘度為2~4mPa.S。粘度根據(jù)例如JIS所述方法進行測定。
[0106](載體液)
[0107]制造本發(fā)明的無縫膠囊時，可使用本領域常用的“載體液”。
[0108]作為本領域常用的“載體液”，可以列舉例如，中鏈脂肪酸甘油酯三(MCT)油、橄欖油、大豆油、玉米油等油性基體材料。
[0109](無縫膠囊的制備)
[0110]本發(fā)明的無縫膠囊是通過下述液中滴制法制備的，即以上述“殼組合物水溶液”以及“膠囊內(nèi)容物”為材料，使用制造無縫膠囊時常用的膠囊制造裝置(例如，“SPHEREX” ；Freund公司制)，通過使用用于兩成分的多重噴嘴的液中滴制法來制備。
[0111]更具體地，使“膠囊內(nèi)容物”從多重噴嘴的內(nèi)側噴嘴、“殼組合物水溶液”從外側噴嘴以一定的速度流入載體液中，以一定的間隔切斷2層液流，在通過表面張力形成液滴后，冷卻外側的殼層使之凝膠化，制成無縫膠囊。所得無縫膠囊冷卻一定時間后，通過干燥，制成制品。
[0112]但本發(fā)明的無縫膠囊的制造并不限于這些制造法，也可通過本領域公知的其它方法來制造。
[0113]本發(fā)明的無縫膠囊的形狀可以為球形、淚滴形等，但形狀對本發(fā)明不構成限定。
[0114]本發(fā)明的無縫膠囊的大小可通過公知的方法來適當調(diào)節(jié)，優(yōu)選直徑在I~IOmm的范圍內(nèi)、更優(yōu)選直徑在2~6mm的范圍內(nèi)。
[0115]制造本發(fā)明的無縫膠囊時，優(yōu)選適當控制在制造時、膠囊形成點(多重噴嘴附近)處溫度條件的調(diào)節(jié)。
[0116]尤其是在膠囊內(nèi)容物中含有與適當?shù)谋砻鎻埩ο啾仍?5°C左右溫度下的表面張力過低的主成分、或過高的主成分的情況下(尤其是膠囊內(nèi)容物中的表面張力過低、或過高的主成分的含量很多的情況下)，適當?shù)剡M行溫度控制，在制造高品質(zhì)的無縫膠囊方面是特別優(yōu)選的。
[0117]在本發(fā)明中，適當?shù)谋砻鎻埩κ侵?例如，與明膠水溶液(21.25%w/w,50°C )的界面處的表面張力為15~50mN/m,低于該值的表面張力分類為“過低”、高于該值的表面張力分類為“過高”。表面張力可通過例如上述方法來測定。需要說明的是，該數(shù)值為一個指標，其可根據(jù)本發(fā)明適用的膠囊內(nèi)容物的種類而在合理的范圍內(nèi)變化。本領域技術人員能夠考慮到根據(jù)具體的本發(fā)明適用的情況來適當控制溫度的必要性。[0118]本發(fā)明的無縫膠囊還可在分散有固態(tài)藥物活性成分的膠囊殼層的外側進一步設置不含藥物活性成分的殼層。作為這樣的殼層，可采用后述包衣。
[0119](包衣)
[0120]在一個實施方式中，從易于服用、增強制劑強度、調(diào)節(jié)藥物活性成分從制劑的溶出特性等方面考慮，本發(fā)明的無縫膠囊可進一步進行包衣。這里，形成在膠囊殼層外側的包衣層可含有藥物活性成分、也可不含有藥物活性成分。
[0121]在本發(fā)明的無縫膠囊(C)中，固態(tài)藥物活性成分包含在包衣層中而不是在殼層中。也就是說，在無縫膠囊(C)中，在不含固態(tài)藥物活性成分的膠囊殼層的外側具有含有I種以上的固態(tài)藥物活性成分的包衣層。
[0122]無縫膠囊(C)可通過以下步驟來制造:
[0123]I)按照與上述相同的順序，制備殼層中不含固態(tài)藥物活性成分的無縫膠囊(含有液態(tài)藥物活性成分的膠囊)；
[0124]2)將固態(tài)藥物活性成分與包衣基質(zhì)、以及視需要的包衣添加劑分散、混合在非活性溶劑(例如，水、乙醇、或其混合物)中，得到分散有固態(tài)藥物活性成分的包衣液(這里，固態(tài)藥物活性成分溶解在包衣液中也是可以的)；
[0125]3)對于上述I)中得到的膠囊，利用旋轉(zhuǎn)流化床制粒機(例如，MP-10 ;Powrex公司)噴霧上述2)中得到的包衣液，使之干燥。
[0126]就本發(fā)明的無縫膠囊(A)以及(B)而言，優(yōu)選包衣層不含藥物活性成分。
[0127]在無縫膠囊(A)以及(B)上形成不含藥物活性成分的包衣層的情況下，可通過從上述無縫膠囊(C)的制法中去除了固態(tài)藥物活性成分的方法來進行。
[0128]作為包衣基質(zhì)的優(yōu)選例，可以列舉，糖衣基質(zhì)、水溶性膜包衣基質(zhì)、腸溶性膜包衣基質(zhì)、緩釋性膜包衣基質(zhì)等。[0129]作為糖衣基質(zhì)，可以使用蔗糖(包括白糖、砂糖)、甘露醇、赤蘚醇等糖類以及糖醇類，還可組合使用選自滑石粉、結晶纖維素(包括微結晶纖維素)、沉積碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠(包括阿拉伯膠粉末)、羥基丙基甲基纖維素、氧化鈦、支鏈淀粉(7 > 9 > )、巴西棕櫚蠟等中的I種或2種以上的組合。
[0130]作為水溶性膜包衣基質(zhì)，可以列舉例如，羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素(例如，hypromellose 2910)、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素等纖維素類高分子；聚乙烯醇縮乙醒二乙氨基乙酸酯(polyvinyl acetal diethylaminoacetate)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E〔Eudragit E(商品名)〕、聚乙烯基批咯燒酮等合成高分子；支鏈淀粉、藻酸鈉等多糖類等。
[0131]作為腸溶性膜包衣基質(zhì)，可以列舉例如，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等纖維素類高分子；甲基丙烯酸共聚物L〔Eudragit L(商品名)〕、甲基丙烯酸共聚物LD〔EudragitL-30D55(商品名)〕、甲基丙烯酸共聚物S〔Eudragit S(商品名)〕等丙烯酸類高分子；蟲膠等天然物質(zhì)等。
[0132]作為緩釋性膜包衣基質(zhì)，可以列舉例如，乙基纖維素等纖維素類高分子；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS〔Eudragit RS(商品名)〕、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混懸液〔Eudragit NE(商品名)〕等丙烯酸類高分子等。
[0133]作為包衣添加劑的優(yōu)選例，可以列舉，氧化鈦等遮光劑；氧化鐵、氧化鐵黃等著色劑；聚乙二醇(例如，macrogol 6000)、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨醇酯類等增塑劑；檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等有機酸；等。
[0134]上述添加劑可 將2種以上以適當比例混合使用。
[0135]制造本發(fā)明的無縫膠囊時，分散、攪拌、包衣等操作可根據(jù)制劑【技術領域】中慣用的方法來進行。
[0136]分散例如可使用分散裝置等來進行。
[0137]攪拌例如可使用螺旋槳攪拌機、攪拌轉(zhuǎn)子等攪拌裝置來進行。
[0138]包衣例如可使用流化制粒裝置、膜包衣裝置等來進行。
[0139]在殼組合物含有固態(tài)藥物活性成分的情況下，為了避免因膠囊內(nèi)的液態(tài)藥物活性成分與膠囊殼層內(nèi)的固態(tài)藥物活性成分的接觸而導致的相互作用，可在膠囊內(nèi)容物與膠囊殼層間設置非活性中間層。
[0140]該中間層可通過下述方法形成，即以上述不含藥物活性成分的殼組合物、包衣基體材料和/或包衣添加劑為材料，膠囊成形時采用多重噴嘴，與含有藥物活性成分的殼層同時進行成型。
[0141]為了調(diào)節(jié)藥物活性成分從制劑的溶出特性，可改變膠囊殼層相對于制劑整體的成分比率。
[0142]為了調(diào)節(jié)藥物活性成分從制劑的溶出特性，可改變設置在膠囊殼層外側的不含藥物活性成分的包衣層(殼層)相對于制劑整體的成分比率。
[0143]本發(fā)明的無縫膠囊可用于填充其它的膠囊(例如，硬膠囊)。
[0144]本發(fā)明的無縫膠囊以及填充有該無縫膠囊的膠囊具有識別性的刻印或者印刷有文字。[0145]本發(fā)明的膠囊制劑對于哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、兔子、貓、豬、牛、馬、猴子、人)可安全地給藥。
[0146]本發(fā)明的無縫膠囊的給藥量只要是該無縫膠囊中含有的各藥物活性成分的有效量即可。需要說明的是，本發(fā)明無縫膠囊對于上述哺乳動物每天的給藥次數(shù)取決于所含藥物活性成分的性質(zhì)，具有代表性的是每天給藥1~3次。
[0147]作為具體例，ω-3-酸乙酯90的有效量為例如，成人(體重60kg) 1人100~6000mg/ 日。
[0148]乙酸拉帕司他的有效量為例如，成人(體重60kg) 1人1~IOOmg/日。
[0149]他汀類的有效量為例如，成人(體重60kg) 1人1~IOOmg/日。
[0150]1次服用的無縫膠囊的個數(shù)可根據(jù)1個膠囊中藥物活性成分的含量來適當設定。
[0151]1次服用多個無縫膠囊的情況下，可將1次所需的個數(shù)的無縫膠囊分成1或多個包裝、膠囊(例如，硬膠囊)來進行填充。
[0152]作為本發(fā)明的無縫膠囊的特別優(yōu)選的具體例，可以列舉，
[0153]每1個膠囊含有25mg的ω_3_酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的無縫膠
囊（B）；
[0154]每1個膠囊含有25mg的ω -3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的無縫膠囊⑶；
[0155]每1個膠囊含有25mg的ω_3_酸乙酯90以及2mg阿托伐他汀的無縫膠囊⑶；
[0156]每1個膠囊含有25mg的ω_3_酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的無縫膠
囊(A)；
[0157]每1個膠囊含有25mg的ω_3_酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的無縫膠囊⑷；
[0158]每1個膠囊含有25mg的ω_3_酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的無縫膠囊(C)；
[0159]每1個膠囊含有25mg的ω -3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的無縫膠囊(C)。
[0160]從長期保存時各藥物活性成分的均勻性、穩(wěn)定性方面考慮，優(yōu)選無縫膠囊(A)以及(C)。
[0161]從簡化制造工藝方面考慮，優(yōu)選無縫膠囊(B)。
實施例
[0162]通過以下實施例、對照例以及評價例對本發(fā)明進行更詳細地說明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。
[0163]需要說明的是，在以下實施例以及對照例中，作為制劑添加劑，采用第15次修改的日本藥典、非日本藥典醫(yī)藥品標準(日本薬局方外醫(yī)薬品規(guī)格)或醫(yī)藥品添加劑標準2003中收載的添加劑。
[0164]在以下實施例中，組成比為重量比。
[0165]實施例1
[0166]按照下述表1的組成比，制造了本發(fā)明的無縫膠囊(B)。
[0167]將明膠(凝膠強度250g)2548.3g、濃甘油300.7g、山梨醇液214.8g(固體成分:150.36g)、以及色素黃5號0.63g加入并溶解在加熱至52°C的精制水6935.56g中，進行減壓脫氣，得到殼組合物水溶液。[0168]向6000g的ω-3-酸乙酯90中加入300g粉末狀的乙酸拉帕司他，用分散裝置(P0LYTR0N、KINEMATICA AG制)使固態(tài)藥物活性成分分散，得到了膠囊內(nèi)容物。
[0169]使用無縫膠囊制造裝置(SPHEREX、Freund公司制)，由殼組合物水溶液以及膠囊內(nèi)容物制備無縫膠囊。載體液使用MCT油，以每秒25個的速度使之膠囊化。
[0170]將所得膠囊于冰箱中冷卻后，用干燥機進行干燥直至水分活性為0.2以下。隨后，擦去膠囊表面的載體液，得到每I個膠囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的本發(fā)明的無縫膠囊(B)。
[0171][表1]
[0172]
【權利要求】
1.無縫膠囊，其含有液態(tài)藥物活性成分以及I種以上的固態(tài)藥物活性成分，其中，液態(tài)藥物活性成分以液態(tài)藥物組合物的形式被封入膠囊內(nèi)，并且固態(tài)藥物活性成分分散在包衣層中，所述包衣層包衣在不含藥物活性成分的膠囊殼層上， 所述液態(tài)藥物活性成分包含ω3-脂肪酸乙酯，該ω3-脂肪酸乙酯包括EPA-乙酯以及DHA-乙酯，液態(tài)藥物組合物含有EPA-乙酯的量為40%w/w以上，且含有DHA-乙酯的量為34%w/w 以上， 所述膠囊殼層由殼組合物形成，該殼組合物含有明膠和增塑劑、且實質(zhì)上不含有界面張力調(diào)節(jié)劑或凝膠化促進劑，所述增塑劑為甘油和山梨醇， 所述固態(tài)藥物活性成分為他汀類， 所述包衣層包含糖衣基質(zhì)。
2.根據(jù)權利要求1所述的無縫膠囊，其中，液態(tài)藥物組合物為歐州藥典名為ω-3-酸乙酯90的組合物。
3.根據(jù)權利要求1所述的無縫膠囊，其中，固態(tài)藥物活性成分為阿托伐他汀。
4.根據(jù)權利要求1所述的無縫膠囊，其中，固態(tài)藥物活性成分為辛伐他汀。
【文檔編號】A61K31/232GK103705487SQ201310750786
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2008年12月29日 優(yōu)先權日:2008年1月10日
【發(fā)明者】內(nèi)山善博, 吉成友宏 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社